第二章藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運

1、第二章 藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運（一）藥物腸吸收的研究方法和特點（1）在體回腸灌流法：本法能避免胃內(nèi)容物和消化道固有生理活動對結(jié)果的影響。（2）腸外翻囊法：該方法可根據(jù)需要研究不同腸段的藥物吸收或分泌特性及其影響因素。（3） Caco-2（ Cancer colon）細(xì)胞模型：優(yōu)點：可作為研究藥物吸收的快速篩選工具；在細(xì)胞水平上研究藥物在小 腸黏膜中的吸收、轉(zhuǎn)運和代謝；可以同時研究藥物對黏膜的毒性；由于Caco-2細(xì)胞來源于人，不存在種屬的差異 性；重現(xiàn)性好。 缺點：酶和轉(zhuǎn)運蛋白的表達(dá)不完整，此外，來源、培養(yǎng)代數(shù)、培養(yǎng)時間對結(jié)果都有影響。（4）整體動物實驗法：灌胃，口服后與靜注相比。（二）常用的藥物血漿蛋

2、白結(jié)合試驗方法與注意事項血漿蛋白結(jié)合率冋一 100%D PD（1）平衡透析法 equilibrium dialysis原理：平衡透析法是利用與血漿蛋白結(jié)合的藥物不透過半透膜，藥物可以透過，將血漿蛋白置于一隔室內(nèi)，平衡時兩 室游離藥物濃度相等，可計算相應(yīng)的血漿蛋白結(jié)合率。平衡透析法注意事項 藥物與膜發(fā)生結(jié)合。藥物與膜結(jié)合程度取決于藥物的性質(zhì)，當(dāng)結(jié)合程度高時，會給出不正確的結(jié)果，在這種情況下， 應(yīng)更換其他類型半透膜或改用其他方法。在實驗過程中，應(yīng)設(shè)立一對照組。 空白干擾。有時從膜中溶解一些成分會干擾藥物的測定，尤其是用熒光法。因此在實驗前應(yīng)對膜進行處理，盡可能 降低空白干擾。 Donnan效應(yīng)。由

3、于膜兩側(cè)的電荷特性不同，往往出現(xiàn)Donnan效應(yīng)?？刹捎酶邼舛鹊木彌_液或加中性鹽溶液，最大限度地降低這種效應(yīng)。 當(dāng)藥物在水中不穩(wěn)定或易被血漿中酶代謝時，不易用此法。 應(yīng)防止蛋白質(zhì)的破壞。（6）膜完整性實驗優(yōu)點：成本低，簡單易行缺點：費時，對不穩(wěn)定的藥物不合適，易被血漿中酶代謝的藥不合適（2）超過濾法 ultrafiltration注意事項：（1）根據(jù)藥物分子量大小采用適當(dāng)孔徑的濾膜（2）注意濾膜的吸附問題（3）過濾速度要適當(dāng)快且過濾量不宜多，以免打破藥物和血漿蛋白的原有平衡原理：與平衡透析法不同的是在血漿蛋白室一側(cè)加壓力或離心力，將游離藥物快速通過濾膜進入另一隔室。而結(jié)合型 藥物仍留在半透膜上

4、的隔室內(nèi)。優(yōu)點:快速，只要有足夠的濾液分析即可停止實驗，可用于那些不穩(wěn)定的藥物血漿蛋白結(jié)合率測定。如采用微量超濾 裝置，生物樣品量大大減少，故該方法可用于在體的血漿蛋白結(jié)合率測定。與平衡透析法一樣，要注意藥物與濾膜的結(jié)合問題以及濾膜的孔徑問題。缺點：不同型號的濾過膜，超濾時間，不同壓力（三）血腦屏障的試驗方法在體法：快速頸內(nèi)動脈注射技術(shù)、靜脈注射給藥后腦部取樣技術(shù)、在位腦灌流技術(shù)、在位腦血管灌流/除去毛細(xì)血管技術(shù)、在體腦微透析技術(shù)離體法：離體腦微血管片技術(shù)（腦的來源有人腦、豬腦、牛腦和大鼠腦。最常用的是新生牛腦。制備方法有離心法和 過濾法。）原代腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（BCEC ）培養(yǎng)技術(shù)：通常用新

5、生牛腦或 10日齡的大鼠腦，獲得血管內(nèi)皮細(xì)胞后，根據(jù)需要進 行細(xì)胞攝取試驗和轉(zhuǎn)運試驗（正向轉(zhuǎn)運和逆向轉(zhuǎn)運）。（四）何為多藥耐藥蛋白，有哪些類型和種類？多藥耐藥（MDR ）現(xiàn)象最早在腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。對藥物敏感的腫瘤細(xì)胞長期用一種抗腫瘤藥物處理后，該細(xì)胞對藥物 敏感性降低，產(chǎn)生耐藥性，同時對其他結(jié)構(gòu)類型的抗腫瘤藥物敏感性也降低。細(xì)胞和藥物接觸后，可以通過多種方式 產(chǎn)生耐藥性，如降低攝取、增加去毒功能、改變靶蛋白或增加外排。其原因之一是高度表達(dá)一類糖蛋白，促進藥物外 排降低細(xì)胞內(nèi)藥物蓄積。這類蛋白就叫多藥耐藥蛋白。P-糖蛋白（P-GP）、5種多藥耐藥相關(guān)蛋白家族（ MRP1、MRP2、MRP3、MR

6、P4、MRP5 ）、乳腺癌耐藥蛋白（BCRP） 人有兩種 PDG家族：MDR1,MDR3;動物有三種： mdra,mdrb,mdr2第四章經(jīng)典的房室模型理論一房室模型的劃分依據(jù)和動力學(xué)特征房室模型中的房室劃分主要是依據(jù)藥物在體內(nèi)各組織或器官的轉(zhuǎn)運速率而確定的，只要藥物在其間的轉(zhuǎn)運速率相同或 相似，就可歸納成為一個抽象概念，并不代表解剖學(xué)上的任何一個組織或器官，因此房室模型的劃分具有抽象性和主 觀隨意性。在應(yīng)用房室模型研究藥物的動力學(xué)特征時，最常采用的方法是把機體表述為由一些房室組成的系統(tǒng)，并假定藥物在各 房室間的轉(zhuǎn)運速率以及藥物從房室中消除的速度均符合一級反應(yīng)動力學(xué)。其動力學(xué)過程屬于線性動力學(xué)

7、，只適合于描 述屬于線性動力學(xué)特征藥物的體內(nèi)過程。二房室模型的不足經(jīng)典的方式模型是依據(jù)藥物在其中的轉(zhuǎn)運速度的差異而劃分的，所謂的房室并不代表任何的生理和解剖上的組織器官，因此房室模型具有 相對性，抽象性，主觀隨意性，只適用于描述在體內(nèi)屬于線性的動力學(xué)特征的藥物。因此在使用房室模型時應(yīng)注意其前提假設(shè)。三藥動學(xué)參數(shù)的生理及臨床意義藥動學(xué)參數(shù)的生理意義：藥動學(xué)參數(shù)是反映藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律性的一些常數(shù)，如吸收、轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)、表觀分布容積、消除半衰 期等，通過這些參數(shù)來反映藥物在體內(nèi)經(jīng)時過程的動力學(xué)特點及動態(tài)變化規(guī)律性。藥動學(xué)參數(shù)的臨床意義：1. 藥動學(xué)參數(shù)是臨床制定合理化給藥方案的主要依據(jù)之

8、一；1）根據(jù)藥動學(xué)參數(shù)的特性，設(shè)計和制定安全有效的給藥方案，包括劑量、給藥間隔、最佳給藥途徑等。2）針對不同的生理病理狀態(tài)，制定個體化給藥方案，提高用藥的安全有效性。2. 有助于闡明藥物作用的規(guī)律性，了解藥物在體內(nèi)的作用和毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)。有些參數(shù)還是評價藥物制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)，在藥劑學(xué)和新藥的開發(fā)研究中常常用于制劑的體內(nèi)質(zhì)量評價四.各種給藥方式的動力學(xué)特征一房室模型的動力學(xué)特征：1. 藥物進入體內(nèi)迅速在各組織間達(dá)平衡2. 各組之間轉(zhuǎn)運的速度相同，但達(dá)平衡后各組織部位藥量不一定相等。3. 消除和轉(zhuǎn)運屬于一級過程。4. 靜脈給藥后C-t曲線呈典型的單指數(shù)函數(shù)特征，即血藥濃度的半對數(shù)與時間呈直線

9、關(guān)系。一、單劑量給藥動力學(xué)1、靜注給藥動力學(xué)dxdtkx拉式變換sx x0kxx0拉式逆變換xs kx x0ektx Vcktlnc lnc0 kt據(jù)此可以得出該直線的斜率和截距，得出k和5。t1/20693 , V 互,CL kV, AUCkCoCoXok kV動力學(xué)特征:1）血藥濃度以恒定的速率隨時間遞減。2）消除半衰期與初濃度 C0無關(guān)。3）AUC與給藥劑量X0成正比。2、靜脈滴注給藥動力學(xué)靜脈滴注又叫靜脈輸注，是藥物以恒速靜脈滴注給藥的一種方式，血濃c隨時間的增加而增加，直到達(dá)到穩(wěn)態(tài)css。k0k0 kx sxk x xdtss(s k)任一時間點的C值可用Css的某一分?jǐn)?shù)來表示，即k

10、tc k0/kV(1 e )f ssCssk/kV兩邊取對數(shù)得n 1.4431n(1動力學(xué)特征：k0kt (1 e ) k達(dá)坪分?jǐn)?shù)fss。k0kt、V(1 e )1)血濃隨時間遞增，當(dāng)t ,e2)穩(wěn)態(tài)水平的高低取決于滴注速率,) 達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時3.32切2時，c 0.9Css，當(dāng) tt經(jīng)過6.64t1/2即可達(dá)到平水平的確定后，滴注速率即可確定：k0ktess 10.693nfss)3.32lg(1fss)kt0,血濃達(dá)到穩(wěn)態(tài)，cssCss和k0成正比。取決于藥物的消k0Vk衰期，而與ko無關(guān)，6.64t1/2時，c 0.99Css，即經(jīng)3.32t1/2即可達(dá)到平水平的90%，4)期望穩(wěn)態(tài)水平9

11、9%。CssVk3、靜注加靜滴給藥的動力學(xué)臨床上對于半衰期較長的藥物采用靜脈滴注給藥時，欲達(dá)到期望的穩(wěn)態(tài)水平需要較長的時間，為迅速達(dá)到該水平,并維持在該水平上，可采用滴注開始時給予靜注loading dose，要使血濃瞬時達(dá)到期望的css水平，其負(fù)荷劑量Xss CsV，維持該水平所要的滴注速率k。Csk，則靜注+靜滴給藥后體內(nèi)藥量變化的函數(shù)表達(dá)為:xXsse(1 e )，又 CssV，所以 Xsskkk0k4、血管外給藥動力學(xué)血管外給藥一般指靜脈以外的給藥途徑，給藥后，藥物不直接進入血循，需經(jīng)過一個吸收過程。藥物以一級過程從吸 收部位吸收，血濃 C隨時間的增加而遞增，直到Cmax，而后藥物按一級過程從體內(nèi)消除。體內(nèi)藥量的變化方程魚kaXadt程熱dt吸收部位藥量的變化方將下式代入上式整理得 XkaFXokxkaXa(s k)(s ka)sx 0 ka xasxa Fx0kaFx。V(ka k)kxka Xaka Xakt(e