煙酸類藥物在調(diào)脂治療中應(yīng)用的專家共識

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上大量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)顯示他汀類藥物有效降低膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，顯著降低了不同膽固醇水平和心血管病危險人群的冠心病發(fā)病率、死亡率。然而，他汀類藥物相關(guān)指標(biāo)試驗顯示，降低LDL-C僅使非致死性心肌梗死和冠心病死亡減少30，使用他汀類藥物的患者仍存在再次發(fā)生冠脈事件的危險。近年來的流行病學(xué)證據(jù)顯示TG、HDL-C、Lp（a）是心血管疾病的重要危險因素，其中HDL-C的降低日益受到重視。臨床及流行病學(xué)研究顯示，HDL-C水平與冠心病的危險呈負(fù)相關(guān)，HDL-C水平每增加1mg/dl（0.026mmol/L），心血管事件降低2-3%。隨著年齡的增長，H

2、DL-C對心血管危險的預(yù)測力增加，并可能超過LDL-C。 因此，升高HDL-C具有重要的臨床價值。改善生活方式，如控制飲食、減輕體重和增加體力活動有助于升高HDL-C。在現(xiàn)有的調(diào)脂藥物中，煙酸和貝特類藥物均可增加HDL-C，其中煙酸療效更為顯著。雖然部分他汀類藥物有輕度增加HDL-C的作用，但大劑量他汀治療并不能使HDL-C進(jìn)一步增加，甚至有降低HDL-C的作用。因此，對HDL-C降低的患者，他汀類藥物不具優(yōu)勢。20世紀(jì)50年代中期煙酸作為調(diào)脂藥物使用，由于煙酸的副作用較大，患者難以耐受，其臨床應(yīng)用受到限制。近年來，隨著煙酸類藥物劑型的改進(jìn)和煙酸衍生物的出現(xiàn)，煙酸類藥物因具有增加HDL-C 和

3、降低甘油三酯的作用重新受到關(guān)注。根據(jù)現(xiàn)有的國內(nèi)外臨床試驗證據(jù)以及專家的臨床經(jīng)驗，對煙酸類藥物的調(diào)脂作用及地位進(jìn)行評估并達(dá)成專家共識，旨在指導(dǎo)臨床醫(yī)生正確使用煙酸類藥物，充分發(fā)揮煙酸類藥物在調(diào)脂治療中的優(yōu)勢。一、煙酸類藥物的調(diào)脂作用 煙酸類藥物具有廣譜的調(diào)脂作用，可作為單一或聯(lián)合治療用藥，用于高甘油三酯血癥和混合性高脂血癥患者，在HDL-C降低或合并TG增高時尤為適用。煙酸最早作為B族維生素用作營養(yǎng)添加劑。大劑量的煙酸則具有明顯調(diào)脂作用。目前認(rèn)為煙酸的調(diào)脂作用具有以下特點(diǎn)：全面調(diào)脂總膽固醇降低（TC）1530，LDL-C降低525，甘油三酯降低（TG）2050，Lp(a)降低2030，降低載脂蛋

4、白B（apoB）和載脂蛋白E(apoE)，HDL-C升高（1535）和載脂蛋白（apoAI）升高。在現(xiàn)有的調(diào)脂藥物中，煙酸升高HDL-C的作用最強(qiáng)。目前唯一具有降低Lp(a)的調(diào)脂藥物。改變HDL亞組分 提高HDL-C2/HDL-C3的比值，增加apoAI/apoAII, 增加HDL體積, 減少HDL密度。煙酸的調(diào)脂作用主要通過減少脂質(zhì)的生成和促進(jìn)其分解實現(xiàn)：抑制脂肪組織內(nèi)的甘油酯酶活性，抑制脂肪組織的動員，從而減少肝臟VLDL的合成；增強(qiáng)脂蛋白脂酶（LPL）的活性，促進(jìn)血漿TG的水解；減少apoB的合成，促進(jìn)VLDL的分解代謝，而降低VLDL-C和TG的水平。減少膽固醇合成與甘氨酸結(jié)合成煙尿

5、酸，降低肝臟對輔酶A的利用，從而抑制膽固醇的合成；抑制肝臟合成VLDL，由其轉(zhuǎn)化為亦減少，從而降低TC和LDL-C。選擇性抑制肝臟對HDL-C中apoA-I的攝取和降解，降低apoA-I的分解速度，從而升高HDL-C水平并改變其亞型分布等。煙酸與其它調(diào)脂藥物療效比較如表1所示，煙酸升高HDL-C作用最強(qiáng)，是降低Lp(a)的最有效藥物；煙酸和貝特類藥物均具有降低TG作用；他汀和樹脂降低LDL-C的作用較為顯著。表1. 各三類藥物對脂質(zhì)的影響_藥物L(fēng)DL-CTGHDL-CLp（a）煙酸類525%2050%1535%2030%他汀類1855%730%515%貝特類520%2050%1020%樹脂類1

6、530%可變35%_二、煙酸類藥物的安全性 三種不同劑型的煙酸類藥物耐受性和安全性存在差別，推薦選用中效型煙酸。下列情況不適于使用煙酸：活動性潰瘍或近期有動脈出血； 對煙酸或產(chǎn)品中任何其他成分過敏者； 嚴(yán)重的或原因未明肝功能損害； 嚴(yán)重痛風(fēng)或酗酒患者，懷孕或哺乳期婦女。根據(jù)藥代動力學(xué)的差別，目前臨床應(yīng)用的煙酸制劑可分為三類：速釋型（Immediate Release，IR）即短效型，持續(xù)釋放型（Sustained Release，SR）即長效型，延長緩釋型（Extented Release，ER）即中效型。此外，煙酸衍生物也在臨床廣泛使用。煙酸的不良反應(yīng)與其代謝途徑有關(guān)。煙酸主要由肝臟進(jìn)行代謝

7、，通過兩種途徑生成代謝產(chǎn)物：共軛途徑和酰胺化途徑。酰胺化途徑容量小，親和力高，通過該途徑可合成煙酰胺，此后再經(jīng)衍生和代謝生成多種嘧啶。而共軛途徑容量大，親和力低，在酰胺化途徑飽和后，煙酸與甘氨酸產(chǎn)生共軛，形成煙尿酸，經(jīng)尿排泄。普通型煙酸為結(jié)晶狀，易溶解，易吸收的短效制劑，口服后30-60min達(dá)血藥濃度高峰，大部分藥物通過共軛途徑進(jìn)行代謝生成煙尿酸（有擴(kuò)血管作用），潮紅的發(fā)生多見，肝臟毒性小。普通煙酸不良反應(yīng)較多，主要有皮膚反應(yīng)，皮膚潮紅是最常見的副反應(yīng)。另外，其他系統(tǒng)的不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀（達(dá)20），肝功能異常（煙酸3g/d時，肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高約5。），尿酸升高（510），血糖升高（達(dá)10）

8、等。相當(dāng)部分的患者難以耐受普通型煙酸，這是限制其臨床廣泛使用的重要原因。長效型煙酸為長效制劑，溶解釋放時間多在12h以上。早在上世紀(jì)60年代即已出現(xiàn)，藥物大多經(jīng)酰胺化途徑代謝，雖然皮膚潮紅不良反應(yīng)較普通型減少，但是胃腸道反應(yīng)和肝毒性發(fā)生率高，也未能普遍應(yīng)用于臨床。肝功能損害表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高, 堿性磷酸酶升高, 膽紅素增加。中效緩釋型煙酸其溶解釋放時間為8-12h之間。于這種劑型的ER煙酸兩條代謝途徑較為平衡，潮紅和肝毒性的發(fā)生均少見。中效緩釋型與普通型和長效型具有相同的降脂效果，而耐受性和安全性優(yōu)于其他兩種劑型。ER型煙酸具有良好的安全性、耐受性和依從性，且與他汀類無配伍禁忌。在現(xiàn)有煙酸制劑中

9、，F(xiàn)DA批準(zhǔn)ER型煙酸是唯一有效、安全的調(diào)脂藥物。三、煙酸類與其他降脂藥物的聯(lián)合應(yīng)用 調(diào)脂藥物的聯(lián)合使用能夠增強(qiáng)全面調(diào)脂療效及提高安全性。煙酸類與他汀類等藥物聯(lián)合使用，獲得協(xié)同和增強(qiáng)的調(diào)脂效果，有助于全面改善血脂譜，并可避免大劑量他汀類藥物不良反應(yīng)之憂，特別適用于高膽固醇血癥合并低HDL-C水平或高甘油三酯血癥的患者。在2006年“臨床治療學(xué)雜志”（Clinical Therapeutics） “他汀類藥物相關(guān)不良事件的薈萃分析”中，匯總了18項臨床研究，包括7萬多例服用他汀類藥物的患者，結(jié)果顯示，與安慰劑相比，他汀類藥物降低心血管事件（心肌梗死，血管重建，中風(fēng)及心血管病死亡）的風(fēng)險達(dá)26（P

10、<0.01），同時也增加了不良事件的風(fēng)險達(dá)39。若對高?；颊卟捎脧?qiáng)化降脂策略，使LDL-C水平降至80mg/dl或以下，在增加他汀劑量的同時不良反應(yīng)也隨之增多。煙酸類藥可以協(xié)同他汀類藥物進(jìn)一步降低LDL-C，而且在降低TG、升高HDL-C方面又強(qiáng)于他汀類藥物。常規(guī)劑量的他汀類聯(lián)合煙酸類治療既能達(dá)到調(diào)脂目標(biāo)，又可避免嚴(yán)重不良反應(yīng)。目前，緩釋型煙酸（1000mg）和洛伐他?。?0mg）的復(fù)方降脂藥，已獲FDA批準(zhǔn)上市。近期臨床試驗的結(jié)果顯示，煙酸復(fù)合制劑在全面改善血脂譜方面優(yōu)于常用他汀類藥物，且聯(lián)合用藥肝損害、肌病等發(fā)生率與單用他汀類藥物相似，其安全性、耐受性較好。因此，混合性高脂血癥或高膽

11、固醇血癥合并HDL-C 降低的患者，在使用他汀類藥物降低LDL-C的基礎(chǔ)上，可聯(lián)合使用煙酸類藥物治療以達(dá)到更好的調(diào)脂效果。他汀類藥物與煙酸類藥物合用發(fā)生肌病的危險低于他汀類聯(lián)用貝特類藥物。四、煙酸類藥物與糖尿病調(diào)脂治療 糖尿病患者的調(diào)脂治療的首要目標(biāo)仍是降低LDL-C，煙酸不作為一線用藥。普通煙酸不用于糖代謝異常的調(diào)脂治療。ER型煙酸劑和煙酸衍生物在糖尿病人和糖耐量異常中應(yīng)用并不使血糖難以控制。ER型煙酸可作為糖尿病患者不能耐受他汀或貝特時，或使用他汀或貝特等無法充分降脂達(dá)標(biāo)時的一個新選擇。2型糖尿病血脂異常呈現(xiàn)致動脈粥樣硬化血脂譜（TG升高，HDL-C降低，小而密LDL升高）。煙酸具有廣泛的

12、調(diào)脂作用，可全面矯正糖尿病患者血脂異常。由于煙酸可升高血糖，不利于糖尿病病人血糖控制，加重胰島素抵抗，不主張?zhí)悄土慨惓：吞悄虿』颊呤褂闷胀ㄐ蜔熕?。近年來，一些小?guī)模的研究評價煙酸緩釋片對2型糖尿病血脂異?；颊叩寞熜?、安全性與藥物耐受性。結(jié)果表明，16周6月內(nèi)小劑量（1000mg/d1500mg/d）ER型煙酸在改善糖尿病血脂異常的同時，并沒有使血糖惡化。在動脈性疾病的復(fù)合干預(yù)治療試驗研究（ADMIT）中，治療組糖尿病患者的HbA1C水平無明顯改變。 煙酸衍生物阿西莫司（Acipimox）經(jīng)過二十余年的臨床應(yīng)用表明，降脂療效確切，可改善2型糖尿病患者血脂紊亂，對胰島素抵抗和糖耐量的影響較?。ǖ?/p>

13、存在不同報道）。作為二線用藥，治療高甘油三酯血癥、混合性高脂血癥或部分高膽固醇血癥有其優(yōu)越性，并且安全性好。五、煙酸類藥物與冠心病防治 冠心病降脂治療首選他汀類藥物，以降低LDL-C為首要目標(biāo)。長期應(yīng)用煙酸的臨床研究也表明能顯著減少CHD心血管事件和死亡率的意義。煙酸與他汀聯(lián)合治療的獲益超過單用他汀的效果。煙酸與冠心病一級預(yù)防和二級預(yù)防的證據(jù)仍待積累。按照ATPIII補(bǔ)充報告建議，對于合并低HDL-C和高甘油三酯血癥的冠心病高?；颊?，在降低LDL-C的基礎(chǔ)上，應(yīng)考慮加用煙酸或貝特類藥物。在現(xiàn)有的調(diào)脂治療藥物中，他汀類藥物對于冠心病一級和二級預(yù)防具有最為充分的獲益證據(jù)。煙酸類調(diào)脂治療在冠心病防治

14、中是他汀治療的有益補(bǔ)充。幾十年來，相繼報道了數(shù)項有關(guān)臨床終點(diǎn)療效評價的煙酸臨床試驗，這些研究大多顯示煙酸類可減少嚴(yán)重冠脈事件的發(fā)生及總病死率。但試驗為數(shù)尚少，規(guī)模仍待擴(kuò)大。尚需積累更多的循證醫(yī)學(xué)研究資料。冠心病藥物治療方案研究 (CDP)入選近4000例心肌梗死后男性患者，煙酸組1119例，安慰劑組2789例，治療6年，非致死性心肌梗死的發(fā)病率顯著降低27%。在隨后進(jìn)行的9年隨訪研究（總共15年）仍顯示煙酸可使心肌梗死病史患者的病死風(fēng)險降低11%。家族性動脈粥樣硬化治療研究(FATS)中，146例高脂血癥患者分為常規(guī)治療組、洛伐他汀+考來替泊組和煙酸+考來替泊組，經(jīng)過2年半治療后，常規(guī)治療組有

15、46%患者冠脈病變進(jìn)展，11%患者消退，而煙酸+考來替泊組分別為25%和39%。聯(lián)合組臨床事件發(fā)生率4.2%明顯低于常規(guī)組（19.2%,P<0.001）。HDL動脈粥樣硬化治療研究（HATS）表明，與安慰劑比較，辛伐他?。ㄆ骄昧?3mg/d）和煙酸（平均用量2.4g）聯(lián)合組顯著降低一級復(fù)合心血管終點(diǎn)事件（60，P=0.02）。定量冠脈造影治療組顯示動脈粥樣硬化斑塊消退0.4( P<0.001),安慰劑組冠脈狹窄進(jìn)展3.9。在代謝綜合征亞組，辛伐他汀聯(lián)合煙酸組降低心血管事件40，冠脈病變進(jìn)展減少90。動脈粥樣硬化降脂 (CLAS)研究及其隨訪研究表明煙酸可減緩病情進(jìn)展和減少冠脈缺血

16、事件。ARBITER2為隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗。結(jié)果表明對于確診CHD合并低HDL-C患者,在長期應(yīng)用他汀類藥物的基礎(chǔ)上,加用緩釋煙酸治療可以延緩頸動脈粥樣硬化的進(jìn)展。雖然該研究為替代終點(diǎn)，但可以間接推測該研究對心血管疾病防治的潛在意義，為全面調(diào)脂提供了新的依據(jù)。六、展 望 降低LDL-C是調(diào)脂治療的首要目標(biāo)，但不是調(diào)脂的惟一目標(biāo)。從單純降脂走向全面調(diào)脂治療是一新的趨勢，為煙酸在臨床應(yīng)用中重新受到重視提供了契機(jī)。ATPIII重新界定低HDL-C和高TG血癥的截點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，也顯示了對這兩類血脂異常的重視。調(diào)脂的理論和實踐正處在一個不斷發(fā)展和完善的階段。煙酸類藥物的調(diào)脂治療建議是基于現(xiàn)有的資料提出

17、的階段性認(rèn)識，隨著研究的不斷深入，尤其是以臨床終點(diǎn)為療效評估依據(jù)試驗的開展，現(xiàn)有的認(rèn)識也將不斷得到修正、充實和完善。 附 煙酸類藥物的使用方法和注意事項：建議從低劑量開始逐漸增為理想劑量，第1到4周推薦劑量為每晚0.5g，58周增加為每晚1g, 8周后根據(jù)療效及耐受性調(diào)整用藥。最大量2g/日。維持劑量推薦1g2g/日，睡前服藥，服藥前半小時可預(yù)防性服用阿司匹林325mg等可降低潮紅發(fā)生的頻率與程度?；蚍耙诉M(jìn)食少量低脂飲食(如香蕉、低脂奶和餅干等)。避免與酒精、辛辣食物和熱飲料同服。ER型煙酸片不能掰開或嚼服，漏服藥物時不要追加服用。參考文獻(xiàn)1. Brown BG, Zhao X-Q, Cha

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