冠狀動脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療專家共識

1、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療專家共識（第四版更新）自去年冠狀動脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療專家共識推出以來，中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學專業(yè)委員會通過網(wǎng)站和長城會廣泛征求臨床醫(yī)師的意見，得到了臨床廣大醫(yī)師的熱烈響應.從2005年9月至今，參與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療專家共識的醫(yī)師已經(jīng)達到10000多人，提出意見或者修改建議2000多條。中國醫(yī)師協(xié)會循證醫(yī)學專業(yè)委員會根據(jù)大家提出的修改意見和建議，同時結合最新公布的臨床研究結果，對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病抗栓治療專家共識進行了再次的修改。為真實反映修改內容，文中增加的文字用紅色黑體標注，刪除的內容也進行刪除標注，請各位醫(yī)師注意。我們將陸續(xù)推出系

2、列指南，歡迎各位醫(yī)師廣泛參與.前言：血栓栓塞是動脈粥樣硬化進展及并發(fā)癥的重要因素，無論是抗血小板治療還是抗凝治療，都已成為冠狀動脈疾病治療的基石。抗栓治療的重點是非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征（NSTEACS）患者、經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）圍手術期輔助治療和ST段抬高心肌梗死（STEMI）輔助溶栓、冠狀動脈旁路移植術（CABG）后的治療等，恰當應用抗栓治療可改善患者的早期和遠期臨床預后及預防介入治療的并發(fā)癥。迄今為止，針對冠心病抗栓治療的新型藥物不斷出現(xiàn)并進行了大量循征醫(yī)學研究，但仍存在一些沒有明確的問題，有待于更多的研究和統(tǒng)一認識。此外，更重要的是如何促使中國的臨床醫(yī)生將已經(jīng)明確的治療

3、策略積極轉化為日常的臨床實踐。因此,制定一個適合中國國情的治療策略很有必要。中國醫(yī)師學會循證醫(yī)學專業(yè)委員會力圖根據(jù)已有臨床試驗證據(jù)并充分匯總國內專家意見，為臨床提供一個簡明的抗栓治療指南，指導冠心病的血栓防治?？寡“逯委熌壳?，具有循證醫(yī)學證據(jù)的抗血小板藥物包括三類：阿司匹林、二磷酸腺甘（ADP）受體拮抗劑、靜脈血小板膜糖蛋白GPIIb/IIIa拮抗劑。1 .阿司匹林阿司匹林不可逆性抑制血小板環(huán)氧化酶，從而阻止血栓烷A2的形成，阿司匹林對其他激動劑所引起的血小板聚集沒有影響，因此是一種較弱的血小板抑制劑。主要不良反應是出血，特別是胃腸道（GI）出血，但在使用小劑量（75-150mg/天）時較少

4、見，沒有證據(jù)支持常規(guī)應用抑酸藥物如質子泵抑制劑進行預防。所有懷疑或確診急性冠狀動脈綜合征的患者都應當給予阿司匹林，除非有明確禁忌證或存在其他抗栓治療的禁忌證，如主動脈夾層。阿司匹林的禁忌證包括：不能耐受和過敏（表現(xiàn)為哮喘），活動性出血、嚴重未控制的高血壓、活動性消化性潰瘍、活動性出血、血友病或可疑顱內出血。阿司匹林在早期和晚期就診的冠心病患者中療效是一致的，一旦就診，治療應盡早開始。不同情況下的劑量略有差異：NSTEACS患者，即刻75300mg口服，隨后均長期治療，每天75150mg;STEMI:懷疑為STEMI的胸痛患者，應該給予阿司匹林150-300mg嚼服，非腸溶制劑較腸溶制劑經(jīng)口腔粘

5、膜吸收更快，除非有禁忌證或已經(jīng)服用；STEMI患者無論是否接受纖溶治療，初診時阿司匹林150300mg嚼服，隨后長期使用，每天75150mg;穩(wěn)定型、慢性冠狀動脈疾病的患者每天75-150mg;NSTEACS或STEMI后，CABG術前不應停藥。且CABG術后應盡快（24小時內）開始阿司匹林（75-300mg）;因阿司匹林的生物利用度及抗血小板作用可能延遲，PCI術前至少2小時給予阿司匹林75mg300mg。若應用小劑量阿司匹林（75mg100mg）至少應于術前24小時服藥。阿司匹林一級預防的獲益取決于患者的冠心病危險。對于冠狀動脈事件風險大于1.5%/年的患者，阿司匹林用于一級預防是安全和值

6、得的；有中等冠狀動脈事件風險的患者，（以年齡和心臟危險因素為標準，10年心臟事件風險10%）,建議使用阿司匹林75-150mg/天，優(yōu)于維生素k拮抗劑（VKA）或不接受抗栓治療。服用阿司匹林后出血或有出血危險因素的患者，推薦使用小劑量阿司匹林（100mg/d）o不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考慮長期使用氯口比格雷75mg/d替代。藥物相互作用：不應同時使用布洛芬，布洛芬可能阻斷阿司匹林的抗血小板作用。非類固醇抗炎藥物不能替代阿司匹林的抗栓作用，不能停用阿司匹林，需要合用非類固醇抗炎藥物者，應選擇環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑。正確認識“阿司匹林無效”或“阿司匹林抵抗”：估計有5.2%-

7、40%服用阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差異，即所謂“阿司匹林抵抗?？寡“逅幬锏牡挚箍赡軓V泛存在，不能因此而放棄抗血小板治療。目前，還不推薦常規(guī)應用實驗室方法測定血小板功能以評價阿司匹林的抗血小板作用。2 .ADP受體拮抗劑曝吩并口比咤抑制ADP誘導的血小板聚集和活化，其通過與P2Y型特殊疏基受體結合，抑制ADP受體的激活。兩種曝吩并口比咤衍生物一一氯口比格雷和曝氯匹定目前正作為抗血小板藥物用于冠心病的治療和預防。氯口比格雷與曝氯匹定抑制血小板效果相當，但由于曝氯匹定毒性反應一一中性粒細胞、血小板減少風險更大，現(xiàn)較少使用。阿司匹林和暖吩并毗咤類衍生物的作用機制相互補充，聯(lián)合應用主要用于NS

8、TEACS和PCI。氯口比格雷還是阿司匹林過敏者的替代用藥。用藥方法：氯口比格雷75mg,每日一次，需要快速起效時，負荷劑量300-600mg。曝氯匹定：250mg,每日二次，需要快速起效時，負荷劑量500mg。治療期間應監(jiān)測血小板計數(shù)和白細胞計數(shù)。正在服用氯口比格雷患者，如準備進行CABG,可能的情況下，至少停用5天，最好7天，除非血運重建緊急程度大于出血危險。擬行擇期冠狀動脈旁路移植手術的患者，建議擇期手術前停用氯口比格雷5-7天。一級預防CHARISMA研究針對氯口比格雷對心血管疾病的一級預防進行了探討，研究入選了至少具有一項危險因素且年齡大于45歲患者15603例，低劑量阿司匹林75-

9、160mg聯(lián)合或未聯(lián)合氯口比格雷。結果，在沒有明確心血管疾病而僅具有多重危險因素的患者，在阿司匹林基礎上加用氯口比格雷并不能明顯降低主要療效終點MI、卒中和心血管死亡。而具有明確心血管疾病的患者，如確診冠心病和腦血管疾病，有癥狀外周血管疾病的患者聯(lián)合應用雙重抗血小板藥物能降低主要終點。CHARISMA研究提示長期雙重抗血小板治療不適于一級預防，而是對明確冠心病、腦血管疾病和外周動脈疾病的患者能夠降低心肌梗死/卒中/心血管死亡的危險12.5%,無嚴重出血危險增加。僅具有多重危險因素的患者，雙重抗血小板治療沒有益處。NSTEACS急性期和長期治療CURE研究明確了多靶點抗血小板治療獲益增加，特別是

10、高危NSTEACS患者。在接受阿司匹林治療的基礎上使用氯口比格雷治療的患者，24小時的心血管原因死亡、心肌梗死、腦卒中及嚴重缺血發(fā)生的相對風險下降了34%。氯口比格雷組致命性出血、需要手術治療的出血及出血性腦卒中的機率沒有增加。不準備進彳T早期（5天內）介入治療或冠狀動脈旁路移植術的患者，在阿司匹林基礎上，盡可能早使用氯口比格雷（首劑300mg負荷劑量，隨后75mg每日一次），并維持912個月。氯口比格雷導致的出血增加與手術相關，因此短期內（W24小時）進行冠狀動脈造影的NSTEACS患者，在冠狀動脈病變明確之后盡早開始氯口比格雷治療。PCI阿司匹林和一種曝吩并口比咤類衍生物合用已成為預防冠脈

11、支架植入術后并發(fā)癥的標準治療。氯口比格雷仍優(yōu)于曝氯匹定。PCI術前：曝吩并口比咤類藥物的抗血小板抑制作用滯后，但給予負荷量后抗血小板作用迅速出現(xiàn)，應于PCI術前6小時以上預先給予氯口比格雷負荷量300mg。PCI術前給更高劑量的氯口比格雷（450600mg）較常規(guī)負荷量300mg可以使其抗血小板作用更為迅速，從而使行緊急介入治療術的患者獲得更多的益處，6小時內行PCI患者可加大負荷劑量致600mg。PCI-CLARITY研究，證實即使急性STEMI患者溶栓后在PCI前應用氯口比格雷（負荷300mg）可使死亡、心肌梗死復發(fā)或腦卒中減少38%。此外，如果由于病變的特殊性（不適合PCI）或PCI相關

12、并發(fā)癥而需要考慮急診CABG術的患者，在考慮預先給予氯口比格雷治療獲益的同時，還需要權衡其增加出血的風險。PCI術后：CREDO、PCI-CURE和CLASSIC研究支持急性冠狀動脈綜合征患者在PCI術后或選擇性血管成形術后，長期聯(lián)合應用阿司匹林和氯口比格雷可降低缺血性事件的發(fā)生率。對擬行PCI術的患者，應盡早在阿司匹林基礎上應用氯口比格雷（75mg/d）至少9-12個月。對于出血風險不大的患者，應使用至12個月。如術前未用藥，應給與負荷劑量（300-600mg）如應用曝氯匹定，植入裸金屬支架術后患者應用曝氯匹定2周。如應用氯口比格雷，根據(jù)植入支架的種類采取不同療程：裸金屬支架術后至少1個月；

13、雷帕霉素涂層支架術后應用3月，紫杉醇涂層支架術后無出血風險可用6-12個月。出于對費用和潛在出血并發(fā)癥的顧慮，孤立冠狀動脈病變或動脈粥樣硬化危險較低的患者PCI后氯口比格雷治療時間可相應縮短：裸金屬支架術后至少2周；雷帕霉素涂層支架術后2-3月，紫杉醇涂層支架術后6個月。STEMI以往在STEMI治療中，氯口比格雷只用于阿司匹林嚴重過敏或明確阿司匹林抵抗時的替代用藥，以及已經(jīng)進行診斷性冠脈造影并準備行PCI或支架植入術后（見PCI）。最新發(fā)表的CLARITY-TIMI28研究和COMMIT/CCS-2研究均支持急性心肌梗死在未接受直接PCI患者在阿司匹林基礎上應用氯口比格雷可以獲益。對年齡小于

14、75歲，發(fā)病12小時內的ST段抬高急性心肌梗死患者，氯口比格雷輔助溶栓能使梗死相關動脈閉塞、死亡和心肌梗死復發(fā)減少36%,30天時進一步改善預后，包括死亡、心肌梗死和需進行血運重建的缺血復發(fā)的復合終點下降20%,而嚴重出血和顱內出血并發(fā)癥沒有增加。COMMIT/CCS-2研究則發(fā)現(xiàn)STEMI早期患者無論是否進行纖溶治療，氯口比格雷每治療1000例患者可預防10例主要心血管事件（包括死亡）。兩項研究均顯示，在標準治療（無論是否采用纖溶治療）基礎上，氯口比格雷均未明顯增加嚴重出血或顱內出血的風險。由于現(xiàn)有治療下仍有10%的STEMI患者于出院后一個月內死亡，18%的男性和35%的女性在6年內將再發(fā)

15、心肌梗死，因此對急性心肌梗死患者采用早期和長期的積極抗血小板治療，正受到極大關注，必將成為新的治療趨勢。在STEMI患者中無論是否采用纖溶治療，早期應用氯口比格雷（負荷300mg,75mg/d）可能使75歲以下患者獲益。3.GPIIb/IIIa受體拮抗劑在高剪切力狀態(tài)下，血小板通過纖維蛋白原與GPnb/nia受體相結合，使相鄰的血小板橋聯(lián)在一起，是血小板聚集的“共同最后通路”。北美已批準使用三種靜脈GPHb/nia受體拮抗劑單克隆抗體阿昔單抗（abciximab）;肽類抑制劑埃替非巴肽（eptifibatide）以及非肽類抑制劑替羅非班（tiro他an）。,可使急性冠狀動脈綜合征患者的臨床事件

16、下降35-50%。應用GPIIb/IIIa抑制劑所要考慮的主要問題之一是藥物種類。現(xiàn)有的臨床試驗證據(jù)支持阿昔單抗和埃替非巴肽適用于PCI患者抗栓治療，而埃替非巴肽和替羅非班則被批準應用于NSTEACS患者。NSTEACS急性期治療在常規(guī)抗血小板和抗凝?B療的基礎上應用GPIIb/IIIa拮抗劑的獲益不確定，而出血并發(fā)癥可能增加。已報道了GPIIb/IIIa拮抗劑在肌鈣蛋白水平升高的高危患者中良好的療效，部分是因其在介入治療中的價值。中、高?；颊叩脑缙?，在阿司匹林及肝素基礎上加用埃替非巴肽或替羅非班。不準備作PCI者，不建議使用阿昔單抗。STEMI最初，許多溶栓聯(lián)合應用GPIIb/IIIa受體拮

17、抗劑的臨床試驗都采用全劑量，結果再灌注率提高，但出血風險也增加。隨后進行了部分劑量纖溶藥物和GPIIb/IIIa受體拮抗劑聯(lián)合應用的試驗。聯(lián)合治療中發(fā)現(xiàn)開通率增加，進一步減少死亡率并優(yōu)于傳統(tǒng)纖溶治療。聯(lián)合用藥組比標準治療組再梗死絕對減少1.2%,對30天的死亡率幾乎沒有影響。聯(lián)合用藥組嚴重出血明顯高于纖溶治療組（13.3%比4.1%）。因此年齡大于75歲的患者，不宜采用溶栓聯(lián)合應用GPIIb/IIIa受體拮抗劑。PCIGPnb/ma拮抗劑主要降低PCI的急性缺血事件，如存在殘余夾層、血栓或干預效果欠佳時，常常在PCI術中或術后即刻使用阿昔單抗來進行補救，但是這種作法并沒有經(jīng)過前瞻性研究驗證。在

18、PCI尤其是直接PCI者或頑固性心絞痛、其他高危患者，使用GPIIb/IIIa拮抗劑（阿昔單抗或埃替非巴肽）。若伴有肌鈣蛋白水平升高接受PCI的NSTEMI/UA患者，在介入干預前24h內開始使用阿昔單抗。GPIIb/IIIa受體拮抗劑在STEMI患者中的使用是有爭議的。接受PCI的STEMI患者，阿昔單抗優(yōu)于埃替非巴肽，替羅非班或埃替非巴肽的研究資料有限。ISAR-REACT和ISAR-SWEET研究曾顯示糖田白IIb/IIIa拮抗劑阿昔單抗又于低危的PCI思者不必要。ISAR-REACT2研究探討了在600mg氯毗格雷基礎上應用阿昔單杭對講行PCI的高危ACS寰者的作用：2022例入選前4

19、8小時有心絞痛發(fā)作并且伴肌鈣蛋白升高或ST段壓低超過0.1mv或一過性ST段抬高超過0.1mv（20分鐘）或新出現(xiàn)束支傳導阻滯，原位血管或靜脈橋具有明顯的病變可進行PCI,至少術前2小時應用大劑量氯毗格雷。與安慰劑組比較，阿昔單抗組主要終點事件30天內的死亡、MI、缺血導致目標血管緊急血運重建下降（8.9%比11.9%）。住院期間的嚴重出血（均為1.4%）和輕微出血事件均沒有顯著差異。亞組分析中肌鈣蛋白陰性患者兩組間總死亡率沒有顯著性差異，而肌鈣蛋白陽性者明顯獲益。4.其他抗血小板治療沒有證據(jù)支持急性冠狀動脈綜合征患者急性期應用雙密達莫來替代阿司匹林或ADP受體拮抗劑，或與二者聯(lián)合治療。選擇性

20、磷酸二脂酶出抑制劑西洛他陛（Cilostazol）、雙密達莫等在預防PCI術后的急性并發(fā)癥和再狹窄方面沒有作用或作用極小。如患者合并外周動脈閉塞性疾病，伴有間歇性跛行可應用西洛他陛?？鼓委? .普通肝素（UFH）普通肝素臨床應用中最重要的問題是劑量和監(jiān)測。臨床試驗均采用aPTT的經(jīng)典范圍5070秒，而不考慮不同研究機構采用的凝血酶原活化劑反應的不同，這種統(tǒng)一化的aPTT治療范圍并不合理。合理的aPTT范圍應該按照所用特異性凝血酶原活化劑的不同而具體制定。普通肝素的初始劑量可按體重調節(jié)，60-70U/kg（最大劑量5000U）,隨后12-15U/kg持續(xù)靜脈輸注（最大劑量1000U/kg）。普

21、通肝素劑量調整方案，可參見下表。肝素劑量調整的方案aPII重復推注量U停止靜脈滴注時間改變滴注速率（ml/h）（U/24h）下次測aPTT時間12060-4(3840)6h注：首劑5,000U靜脈推注，隨后32,000U/24h持續(xù)車注（40U/mL）。第一次測定aPTT在靜脈推注后的6小時，根據(jù)上述表格調整劑量，再根據(jù)最右側一欄的時間再次測定aPTT。aPTT范圍60-85s相當于肝素抗Xa活性在0.35-0.7U/mLoNSTEACSs急性期治療UFH抗凝治療的理想水平尚未充分確定?，F(xiàn)有證據(jù)支持根據(jù)體重調整肝素劑量方案，靜脈沖擊量60-70U/kg（最大量5000U）,然后以12-15U/

22、kg/小時（最大量1000U）靜點，逐漸調節(jié)以達到aPTT值目標值范圍在50-75s。治療結束時采用“斷乳”的方法逐漸停用，可能有助于減少反跳性血栓形成及缺血/血栓事件的發(fā)生。STEMI抗凝藥物作為溶栓的輔助治療和栓塞高?；颊叩念A防。鏈激酶溶栓的高?；颊?，可以考慮靜脈普通肝素5,000U沖擊量，隨后以1,000U/h（80kg）或800U/h（80kg）,aPTT目標值為50-75秒，或者皮下注射普通肝素12,500U,q12h,維持48小時。使用非選擇性纖溶劑且具有體循環(huán)或靜脈血栓栓塞風險的高危患者（大面積或前壁心肌梗死、泵衰竭、栓塞史、心房顫動、已發(fā)現(xiàn)左室血栓、心源性休克），給予靜脈普通肝

23、素。tPA、阿特譜酶、替奈普酶或瑞替普酶溶栓的患者，按體重調整給予肝素（60U/kg沖擊量，最大量4,000U）隨后12U/kg/h（最大量1,000U/h）維持48小時，調整劑量保持aPTT在50-75秒。沒有進行再灌注治療的STEMI,沒有抗凝禁忌，靜脈或皮下UFH或皮下LMWH至少48小時。臨床中延長臥床時間和/或限制活動時，應該持續(xù)抗凝，直至患者可以活動。預防深靜脈血栓形成，皮下LMWH或UFH（7500-12000U）,至患者下床能活動。PCIUFH是PCI術中最常用的抗凝劑，由于需要達到的抗凝水平超過aPTT測量范圍，在導管室測定ACT來確定PCI術中肝素的劑量。未聯(lián)用GPIIb/

24、IIIa抑制劑時，建議肝素劑量為60100IU/kg,靶ACT250350s（HemoTec法）或300-350s（Hemachron法）；聯(lián)合使用GPIIb/IIIa抑制劑時，靶ACT為200S。隨機研究表明，延長肝素用藥時間并不能減少缺血并發(fā)癥，尚可增加鞘血管部位的出血，無合并癥的成功PCI（包括單純PTCA和支架植入）術后不常規(guī)應用靜脈肝素。2 .低分子肝素（LMWH）LMWH是由UFH裂解和純化得到的LMWH（2000-10000d）組成的混合物。LMWH與UFH相比具有更多的藥物代謝動力學和藥效學優(yōu)勢。目前，絕大多數(shù)UFH的適應證可用LMWH取代。LMWH制劑對凝血酶的抑制程度較UF

25、H為小，引起aPTT延長程度較輕。大部分臨床試驗均不要求根據(jù)抗Xa監(jiān)測來調整藥物劑量。LMWH主要通過腎臟清除，嚴重腎功能不全可使藥物清除下降，此時有必要監(jiān)測抗Xa因子活性，此時用靜脈UFH優(yōu)于LMWH。NSTEACS急性期治療多項研究（FRISC、FRIC、TIMI11B、FRAXIS、FRISCII、ESSENCE）證實了LMWH的療效和安全性。FRISC研究結果顯示，與安慰劑比較，達肝素顯著減少治療后6天的死亡率和再梗死率，并且顯著減少對靜脈普通肝素和血暈重建的需要。在治療后40天時，差別依然存在。與UHF比較，LMWH療效相似或更優(yōu)，其中TIMI11B和ESSENCE研究中依諾肝素略優(yōu)

26、于普通肝素，F(xiàn)RIC和FRAXIS研究顯示，達肝素和那屈肝素與普通肝素的療效與安全性類似。但不同研究在人群、用藥方案、肝素治療方案和預后終點有所不同?？傮w上，LWMH至少與UFH等效，但在無需監(jiān)測和操作方便等方面具有優(yōu)勢。因此，LWMH已取代UFH作為NSTEACS急性期治療的一線用藥。如果患者由于某些原因，推遲進行血運重建（PCI和CABG）,可考慮延長LMWH的用藥時間（大于7天），作為血運重建的“橋梁”。應用LMWH治療的ACS患者，Xa因子抑制的理想水平尚未確定?，F(xiàn)有的非隨機臨床研究表明，抗Xa活性0.5U/mL時，缺血/血栓及出血事件的發(fā)生率較低。發(fā)生嚴重出血患者的抗Xa活性大約在1

27、.82.0IU/mL。STEMISTEMI患者的大規(guī)模隨機臨床試驗對LMWH作為溶栓的輔助治療進行探索性研究。總的來說，盡管小型和中型試驗中LMWH顯示出優(yōu)勢，但常規(guī)應用LMWH替代UFH還需進一步研究。早期有一些較小規(guī)模的研究顯示，LMWH可以代替UFH用于溶栓的輔助抗凝治療。年齡w75歲，腎功能良好（在男性，肌酎w2.5mg/dL和女性肌酎w2.0mg/dL）,應用替奈普酶和依諾肝素（30mg靜脈推注，隨后以1mg/kg皮下注射，q12h,用到7天或出院），是目前研究證據(jù)最多的一種給藥方法。75羅以上患者或75歲以下合并明顯腎功能障礙的患者，不應以LMWH代替UFH輔助溶栓。ExTRACT

28、-TIMI25研究為LMWH與多種溶栓藥物的聯(lián)合應用和75歲以上患者提供了確實的證據(jù)。ExTRACT-TIMI25隨機入詵超過2萬例STEMI住院思者接受依諾肝素（靜脈推注30mg.隨后1.0mg/kg每12小時一皮下注射，年齡75歲以上者，不予靜脈推注，僅皮下注射0.75mg/kg每12小時一次）或普通肝素靜脈推注60u/kg（最大4000u）隨后12U/kg/H靜脈（最大1000u/h）,聯(lián)合應用150-325mg阿司匹林。80%患者接受纖維蛋白特異性溶栓治療，20%鏈激酶溶栓。平均治療時間UFH組為2天，而依諾肝素組為7天。主要終點30天的死亡和MI,依諾月f素組低于UFH組（9.9%比

29、12.0%,相對危險RR0.83,p0.001）。次要終點（死亡、MI或心肌缺血導致緊急血運重建）也明顯降低。TIMI嚴重出血和輕微出血的發(fā)生率在依諾肝素組較高.但顱內出血沒有差異。包括死亡、MI和致殘性卒中的凈獲益，依諾肝素組較優(yōu)。對未行再灌注治療的患者，無抗凝禁忌，給與LMWH至少48小時。STEMI伴發(fā)DVT或肺栓塞時，給予足量LMWH至少5天，直至華法林充分抗凝（INR2.0-3.0）。STEMI后發(fā)生充血性心力衰竭，住院延長，不能行走或有其他DVT高危，未抗凝者，應用LMWH預防性抗凝。PCI許多NSTEACS患者接受PCI,LMWH逐漸取代了UFH,但PCI術中監(jiān)測LMWH的抗凝水

30、平困難，因此目前多為經(jīng)驗劑量LMWH的方案。STEEPLE研究是第一個PCI術中應用LMWH（依諾肝素）與UFH比較的大規(guī)模臨床試驗，入選了3528例非急診介入治療患者，被隨機分為三組：依諾肝素（0.5mg/kg）組、依諾肝素（0.75mg/kg）組和UFH組，結果依諾肝素組嚴重出血減少57%。STEEPLE研究推進了PCI術中LMWH取代UFH的進程。在PCI中依諾肝素與替羅非班或埃替非巴肽聯(lián)合應用是安全的，有報告在PCI術中達肝素與阿昔單抗聯(lián)合應用獲有益結果。PCI術后繼續(xù)應用LMWH并沒有顯著減少早期缺血事件，成功無并發(fā)癥的PCI術后無需常規(guī)應用。3 .維生素K拮抗劑早年研究顯示中危和低

31、危冠心病患者應用調整劑量和固定劑量的華法林并不優(yōu)于阿司匹林，而出血并發(fā)癥增加。但某些臨床情況下，仍然會涉及華法林單獨或與阿司匹林聯(lián)合用藥的問題，包括下列情況：對于高危MI患者包括大面積前壁MI、嚴重心力衰竭、超聲心動圖發(fā)現(xiàn)心臟血栓和血栓栓塞病史），推薦MI后3個月聯(lián)合應用中等劑量華法林（INR2.03.0）和小劑量阿司匹林（w100mg/天）。無阿司匹林過敏，有抗凝治療的指征，如持續(xù)性心房顫動、左心室功能不全和廣泛室壁運動障礙等，采取兩種治療策略：阿司匹林（75-150mg）加華法林（INR2.0-3.0）或較高強度華法林（INR2.5-3.5）抗凝。如植入支架術后可聯(lián)合阿司匹林（75-150

32、mg）加氯口比格雷（75mg）加華法林（INR2.0-3.0）。阿司匹林過敏：年齡75,出血危險小且可監(jiān)測INR,華法林維持INR2.5-3.5,可用于替代氯口比格雷治療。阿司匹林過敏且有抗凝指征：如未植入支架，較高強度華法林（INR2.5-3.5）;如植入支架，服用氯口比格雷75mg加中等強度華法林（INR2.0-3.0）。STEMI患者發(fā)生缺血性卒中并有持續(xù)性心房顫動應終生華法林抗凝（INR2.0-3.0）。STEMI患者伴心源性栓塞危險（心房顫動、附壁血栓或節(jié)段性運動障礙），華法林（INR2.0-3.0）。療程取決于臨床具體情況，附壁血栓或節(jié)段性運動障礙至少3個月。早期重疊LMWH或肝素

33、，至華法林達到充分抗凝。STEMI后二級預防：可以按標準方法并常規(guī)嚴密監(jiān)測INR的醫(yī)療機構，MI后高危和低?；颊?，年齡75歲，長期（4年）應用高強度VKAs（目標INR3.5;3.04.0）不聯(lián)合阿司匹林，或中等強度的口服華發(fā)林中等強度抗凝（目標INR2.5,2.0-3.0）聯(lián)用阿司匹林。4.直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑（DTIs）在某些方面克服了肝素類藥物局限性，包括：無需抗凝血酶，對血栓結合的凝血酶仍有效，抑制凝血酶介導的血小板活化，與PF-4無相互作用，血漿半衰期短25分鐘，無需抗凝監(jiān)測，主要為水蛭素及其衍生物。水蛭素（Hirudins）是一種強效的二價直接凝血酶抑制劑，其半衰期為6

34、0分鐘，主要通過腎臟清除。臨床實踐中所采用的水蛭素劑量可使aPTT和ACT等凝血指標延長，且與血漿藥物濃度具有很好的相關性。阿加曲班（Argatroban）是精氨酸衍生的小分子肽，只與凝血酶活性部位結合，在肝臟代謝并產生多種活性中間代謝產物。盡管阿加曲班的半衰期不受腎功能的影響，其清除受肝功能的影響較明顯。比伐盧定（Bivalirudin）是由20個氨基酸組成的多肽，可與凝血酶的活性部位及陰離子結合部位相互作用。這類藥物在冠心病抗凝治療的適應證較窄證據(jù)正在積累。NSTEACS患者，不推薦使用DTIs作為最初常規(guī)的抗凝治療，用于肝素誘導血小板減少癥（HIT）的患者。對進行介入治療的中高危NSTE

35、ACS患者，ACUITY研究隨機比較下列三組：在阿斯匹林和氯口比格雷基礎上，UFH或依諾肝素加nb/THa受體拮抗劑；直接褥血酶抑制劑比伐點定加nb/THa受體拮抗劑；單獨應用比伐點定。各組間缺血事件的聯(lián)合終點沒有統(tǒng)計學差異，但單獨應用比伐盧定組，嚴重出血終點事件明顯降低，比伐盧定組的臨床凈獲益明顯優(yōu)于另外兩組。該研究為臨床中高危NSTEACS患者早期進行介入治療的抗凝治療提供新的思路，比伐盧定可以替代普通肝素或依諾肝素，但是當與糖蛋白nb/ma受體拮抗劑合用時，單獨應用比伐盧定的臨床凈獲益更多。STEMI溶栓輔助治療中DTIs沒有顯著的臨床益處，當存在或懷疑HIT時，DTIs應該作為肝素的替

36、代用藥，如鏈激酶溶栓時，聯(lián)合比伐盧定替代肝素。對出血高?；颊呷绺啐g、腎功能不全者以及聯(lián)合應用GPIIb/IIIa抑制劑者，比伐盧定較UFH更優(yōu)。5.新型抗凝藥物對凝血機制的深入研究及重組DNA技術的發(fā)展，加速了新抗凝藥物的研究步伐，研發(fā)了一系列以凝血過程中特定凝血因子或抗凝機制為靶標的新抗凝劑。如組織因子途徑抑制物（TFPI）、活化蛋白C、NAPc等。其中臨床研究最廣泛的是Xa因子抑制劑和口服直接凝血酶抑制劑。Xa因子抑制劑一FondaparinuxFondaparinux（分子量為1728d）是一種合成戊糖，戊糖序列是與抗凝血酶結合及滅活凝血因子的關鍵結構，可以促進抗凝血酶介導的因子Xa抑制

37、。該藥物的抗Xa因子活性隨血漿藥物濃度的增高而增加，用藥后3小時內達高峰。腎臟是唯一清除途徑，其血漿半衰期為17-21小時。目前多項研究支持Fondaparinux用于雕部骨折、雕關節(jié)置換及膝關節(jié)置換術后和內科住院患者深靜脈血栓的預防和治療。迄今關于ACS的最大規(guī)模臨床試驗OASIS-5研究，入選了2萬例不穩(wěn)定性心絞痛和NSTEMI患者，比較Fondaparinux(2.5mg,qd)和依諾肝素(1mg/kg,bid)皮下注射，9天后，死亡、MI和難治性心絞痛在兩組之間沒有差異，但Fondaparinux組嚴重出血減少50%。研究支持Fondaparinux在NSTEACS的抗凝治療中優(yōu)于低分

38、子肝素，尤其是出血并發(fā)癥，并且與死亡率相關。評價STEMI患者Fondaparinux的安仝性及有效性的大規(guī)模隨機臨床試驗正在進行中。評價STEMI患者Fondaparinux的安全性及有效性的大規(guī)模隨機臨床試驗OASIS-6,比較戊糖與普通肝素或安慰劑，12092例ST段抬高心肌梗死患者癥狀發(fā)作24小時內，隨機接受戊糖2.5mg/d共8天或出院。對照進行分層，即沒有肝素指征的患者接受戊糖或安慰劑，有肝素指征的患者接受戊糖或UFH。直接PCI占31%,溶栓占45%(多數(shù)采用鏈激酶)，24%患者未進行再灌注治療。30天死亡和心肌梗死主要終點，戊糖組明顯低于安慰劑組(9.7%比11.2%,p=0.

39、008)。主要終點下降主要來源于戊糖與安慰劑的比較，而戊糖與UFH沒有顯著性差異。進彳TPCI的患者主要終點事件也沒有差異，直接PCI中導管內血栓和冠脈并發(fā)癥戊糖組較高。治療組出血并發(fā)癥沒有差異，顱內出血的發(fā)生率兩組均為0.2%。研究證實只有那些沒有UFH指征的患者應用戊糖可獲益，也僅限于沒有進行PCI的患者?？诜苯幽敢种苿┮籜imelagatranXimelagatran是與凝血酶活性位點直接結合并產生抑制作用的前體藥物，經(jīng)小腸吸收后迅速被轉化為Melagatran,經(jīng)腎臟清除。血漿半衰期為34小時，口服給藥，每日2次。迄今為止，未發(fā)現(xiàn)可能影響其吸收的食物或藥物。Ximelagatra

40、n抗凝反應的可預測性良好，不需要凝血監(jiān)測。但腎功能不全患者和老年人需要調整劑量。Ximelagatran在高危矯形外科患者血栓的預防、靜脈血栓栓塞的治療、非瓣膜性心房顫動患者血栓栓塞事件的預防等方面獲得了大量的證據(jù)。ESTEEM試驗結果顯示，在近期發(fā)生心急梗死(ST抬高或無ST抬高)的患者，比單用阿司匹林，聯(lián)合Ximelagatran和阿司匹林可顯著減少死亡、非致命心肌梗死和嚴重的缺血復發(fā)。Ximelagatran引起一過性肝酶的增高方面的安全性也在進一步監(jiān)測中?？偨Y阿司匹林作為最古老的抗血小板藥物仍然是冠心病的首選藥物，其適應證取決于獲益與風險比。不應該因關于“阿司匹林抵抗”和“阿司匹林無效

41、”等研究的報道，而懷疑阿司匹林的抗栓療效和用藥的遲疑。與阿司匹林單藥治療相比，聯(lián)合氯口比格雷治療NSTEACS獲益更多。COMMIT和CLARITY研究結果是對多項動脈粥樣硬化血栓形成性疾病的臨床研究的補充，不穩(wěn)定性心絞痛和NSTEMI、PCI、STEMI患者均可能從聯(lián)合抗血小板治療中獲益。聯(lián)合應用GPIIb/IIIa抑制劑主要獲益的是高危PCI患者?？鼓幬锶砸訳FH和LMWH為主，LMWH因療效確實，用藥方便，無需監(jiān)測等優(yōu)勢，取代了UFH,對急性冠狀動脈綜合征患者在抗血小板治療基礎上廣泛應用。在導管室LMWH替彳弋UFH已有了臨床試驗的初步證據(jù)。發(fā)生肝素誘導的血小板減少時，可用直接凝血酶抑

42、制劑替代。某些情況下，傳統(tǒng)的口服抗凝藥物華法林仍需要與抗血小板藥物合用或替代抗血小板藥物。目前，國內還沒有戊糖和口服直接凝血酶抑制劑上市，從這些藥物研發(fā)的趨勢上來看，抗栓治療藥物的主要趨勢是在安全有效的前提下用藥易化。推薦閱讀相關指南1 .HarringtonRA,BeckerRC,EzekowitzM,MeadeTW,O/ConnorCM,VorchheimerDA,GuyattGH.Antithrombotictherapyforcoronaryarterydisease:theSeventhACCPConferenceonAntithromboticandThrombolyticTher

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