小容量注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程

1、制藥有限公司小容量注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程文件編號：1頒發(fā)單位：GMP辦公室工藝規(guī)程批準(zhǔn)程序1 .劑型、規(guī)格22 .生產(chǎn)工藝流程23 .操作過程及工藝條件34 .質(zhì)量控制要點65 .設(shè)備一覽表、主要設(shè)備生產(chǎn)能力66 .工藝過程中的SOP77 .中間產(chǎn)品的控制88 .驗證工作要點89 .工藝驗證的具體要求910 .工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生911 .勞動組織及崗位定員9一,制劑類型：最終滅菌小容量注射液，10ml規(guī)格，安頡瓶包裝。對整個生產(chǎn)區(qū)清場注：加粗部分為主要控制點三、操作過程及工藝條件1生產(chǎn)前的檢查與確認(rèn)1.1 是否還留有前批生產(chǎn)的產(chǎn)品或物料，是否已清潔并取得“清場合格證”。1.2 檢查確認(rèn)生產(chǎn)現(xiàn)場的機(jī)

2、器設(shè)備和器具是否已清潔并準(zhǔn)備完畢掛上“合格”標(biāo)示。1.3 所使用原輔料是否準(zhǔn)備齊全。是否有質(zhì)量檢驗報告單，合格品才能使用。1.4 檢查工藝用水是否新鮮制備，貯存不得超過24小時。1.5 檢查確認(rèn)與生產(chǎn)品種相適應(yīng)的批生產(chǎn)指令、配套文件及有關(guān)記錄是否已準(zhǔn)備齊全。1.6 檢查確認(rèn)生產(chǎn)場所的溫度是否在規(guī)定范圍內(nèi)（18-26,相對濕度在30%-65%）o2洗瓶、干燥滅菌2.1 理瓶：根據(jù)“批生產(chǎn)指令”準(zhǔn)備所需的清潔盤、領(lǐng)取必須的安瓶。在理瓶室將安瓶的合格品擺滿瓶盤。2.2 粗洗：把安瓶瓶盤放在不銹鋼傳送鏈條上，開動洗瓶機(jī)用高壓循環(huán)純化水洗安瓶瓶內(nèi)外壁。將安瓶瓶盤對稱放置，固定在甩水機(jī)上，啟動甩水機(jī)，甩水

3、處理8分鐘，至安瓶甩干。重復(fù)上述操作。2.3 精洗：用水溫5060C,經(jīng)孔徑0.45um濾膜濾過的澄明度合格的注射用水清洗安瓶瓶內(nèi)外壁，重復(fù)粗洗步驟。定時檢查安瓶的清潔度：目檢1000ml注射用水無可見異物，抽50支，毛、塊W2%。2.4 干燥與滅菌：安瓶盤均勻放入烘干箱內(nèi)，150烘干1小時，或350c烘干5分鐘，消除熱原。2.5 滅菌后的安能立即使用或清潔存放，貯存不得超過48小時。洗瓶崗位按清場SOP進(jìn)行清場，并填寫生產(chǎn)記錄。3稱量、配料原輔料除去外包裝、經(jīng)凈化處理后，經(jīng)緩沖區(qū)進(jìn)入稱量室。對稱量室內(nèi)的案稱、天平、量筒等計量器具進(jìn)行校零。稱量人核對原輔料、中間產(chǎn)品的品名、規(guī)格、批號、合格證等

4、確認(rèn)無誤后記錄、簽名。稱量必須復(fù)核，復(fù)核人對品名、數(shù)量確認(rèn)無誤后記錄、簽名。配好的批量原輔料裝入潔凈密閉容器中，附上標(biāo)志，注明品名、規(guī)格、批號、數(shù)量、稱量人、日期。4配制、過濾4.1 濃配：濃配在300升濃配罐中進(jìn)行，根據(jù)不同產(chǎn)品選擇適宜的注射水溫度；對不穩(wěn)定藥物，配液時采取穩(wěn)定劑先溶、藥物后加、控制溫度、調(diào)節(jié)PH值、避光和通入惰性氣體等措施；對含量小的注射液，應(yīng)將藥物先于少量溶媒中完全溶解再稀釋，以防損失或濃度不均勻；對不易濾清的藥液可加0.1%-0.3%的一級針用“767型”活性炭處理，起吸附和助濾作用。配制好的藥液經(jīng)4um(F2300G-30)鈦過濾器粗濾。4.2 稀配：粗濾藥液經(jīng)輸液管

5、道打入1000升稀配罐中稀配，由取樣口取樣進(jìn)行中間體含量、PH檢查。根據(jù)檢驗報告單，對藥液進(jìn)行調(diào)配，合格后算出理論支數(shù)，簽發(fā)裝量通知單。4.3 3精濾：過濾系統(tǒng)由三級膜過濾器組成，三級濾膜分別是1um、0.45um、0.22umo初濾100ml進(jìn)行澄明度檢查，不合格時返回配液罐重新過濾。濾膜使用時先用注射用水漂洗或壓濾至無異物脫落，并在使用前后做起泡點試驗。精濾過程中，如發(fā)現(xiàn)過濾壓力突然下降或過濾速度突然加快，應(yīng)重新測試濾膜的完好性。4.4 配液崗位自配制至滅菌24小時內(nèi)完成。每批配液完成做好清場并填寫生產(chǎn)記錄。5灌封：5.1 過濾藥液經(jīng)輸液管道輸送至灌封系統(tǒng)，取烘干滅菌的安液，用鎰子剔出碎口

6、及不合格的安瓶，將合格安瓶放入進(jìn)瓶斗、取少許擺放在齒板上。5.2 啟動電源開關(guān)，調(diào)整針頭與裝量，開啟燃?xì)夂脱鯕?，調(diào)整火焰至拉絲出合格產(chǎn)品。充入悟性氣體的品種在操作過程中注意氣體壓力變化，保證充填足夠的惰性氣體。5.3 灌封工作一般在4小時內(nèi)完成。灌封過程中及時將灌裝后的安瓶裝滿潔凈不銹鋼盤，逐盤放入標(biāo)簽并標(biāo)明：品名、批號、規(guī)格、灌封機(jī)號及順序、操作者。灌封完畢填寫半成品交接單及請驗單，檢查藥液的澄明度、裝量、色澤、封口質(zhì)量。按清場的SOP及時清場。6滅菌檢漏：6.1 滅菌：l-5ml安甑一般采用流通蒸汽10030分鐘；10-20ml安甑常用1OOC45分鐘。不同品種、規(guī)格產(chǎn)品的滅菌條件不同，驗

7、證后的滅菌程序如溫度、時間、柜內(nèi)放置數(shù)量和排列層次，不得隨意更改。6.2 檢漏：滅菌到時間后，關(guān)閉進(jìn)氣閥，打開排氣閥，壓力表指針下降至“0”為止，可打開抽真空閥，真空度抽到700mmHg時，打開檢漏液閥門，液面達(dá)到滅菌室最上層時.，停止抽真空，停留35分鐘，再打開檢漏液貯罐抽真空閥，將檢漏液抽回，關(guān)閉滅菌柜上的檢漏液閥門，打開噴淋水閥門噴淋直到降至50C左右，即可打開柜門，用搬運(yùn)車將已滅菌好的物品取出，剔除被染色的漏氣安瓶。7燈檢：7.1 燈檢過程中遇到藥液內(nèi)有黑點或帶色異物等難以分辯時，將手移至貼有白紙板一側(cè)重復(fù)以上操作步驟，觀察將有黑點、帶色異物的安瓶剔出，放入“不良品”盛裝容器內(nèi)。7.2

8、 將檢查合格的安瓶整齊排放于方盤內(nèi)，排滿一盤后放入責(zé)任號，碼放于指定地點，并在貨位明顯處做狀態(tài)標(biāo)示。7.3 每批產(chǎn)品燈檢結(jié)束后，燈檢操作人員應(yīng)關(guān)閉照明燈并填寫記錄。燈檢不合格產(chǎn)品及時分類記錄，標(biāo)明產(chǎn)品名稱、規(guī)格、批號、代號，置于盛器內(nèi)交專人處理。合格產(chǎn)品填寫半成品交接單及請驗單，檢測規(guī)定項目。按清場的SOP及時清場。8貼簽包裝：8.1 準(zhǔn)備工作：按“批包裝指令”填寫領(lǐng)料單，向倉庫領(lǐng)取所需包裝材料。檢查校對半成品的名稱、規(guī)格、批號及數(shù)量是否與領(lǐng)用的包裝材料、標(biāo)簽、說明書一致。準(zhǔn)備盛裝印字包裝物的容器及工具等。按“批包裝指令”向中間站領(lǐng)取待包裝的藥品，并擺放于臥式貼簽機(jī)旁。8.2 貼簽、裝盒：按臥

9、式貼簽機(jī)操作規(guī)程調(diào)試，使批號、有效期打在指定位置，將安瓶放于貼簽機(jī)上開始貼簽，操作人員及時將印字貼簽不合格的安能剔出。將貼上標(biāo)簽的安甑交包裝崗位人員進(jìn)行包裝,（注意將安甑標(biāo)簽印字面向上擺放于PVC吸塑托盤內(nèi)）。裝盒。8.3 裝箱：支箱后，將規(guī)定數(shù)量的藥品整齊碼放于箱中，裝滿一箱后，放入說明書、合格證，封箱。8.4 整批產(chǎn)品包裝結(jié)束后，通知QA檢查員取樣，然后按入庫規(guī)程辦理入庫。8.5 清場清潔及質(zhì)量復(fù)核：8.5.1將剩余的包裝材料，清點數(shù)量，退回倉庫。將有缺陷及已打印批號、有效期的包裝材料，清點數(shù)量，登記臺帳集中箱毀。8.5.2將殘損廢藥清點支數(shù)，記錄并銷毀。8.5.3安瓶印字應(yīng)按安瓶印字機(jī)清

10、潔規(guī)程進(jìn)行清潔。打碼機(jī)應(yīng)按熱打碼機(jī)清潔規(guī)程進(jìn)行清潔。工作間按藥品包裝室清潔規(guī)程進(jìn)行清潔。8.5.4清場清潔完畢，填寫清場清潔記錄，并請QA檢查員檢查，確認(rèn)合格后，在批生產(chǎn)記錄上簽字，并發(fā)放“清場合格證”。8.5.5質(zhì)量復(fù)核：批號、有效期的印字應(yīng)正確，字跡清晰、端正、油器均勻。每盒裝藥數(shù)量準(zhǔn)確，每箱裝盒數(shù)量準(zhǔn)確，有人復(fù)核檢查。統(tǒng)計包裝材料的使用量、破損量及退庫量，與領(lǐng)用的包裝材料做物料平衡檢查。四、最終滅菌小容量注射劑質(zhì)量控制要點二序質(zhì)量控制占八、質(zhì)量控制項目頻次制水純化水電導(dǎo)率1次/2h中國獸藥典全項1次/2h注射用水電導(dǎo)率、PH值、氯化物、錢鹽、澄明度1次/2h中國獸藥典全項1次/2h理瓶原

11、包裝安瓶檢驗報告單、清潔度/時定班洗瓶箱式烘箱溫度定時/班洗凈后安瓶清潔度/時定班配藥藥液批號劃分與編制、主藥含量、PH值、澄明度、色澤、過濾器材的檢查（如起泡點等）每批灌封烘干的安瓶清潔度/時隨班藥液色澤隨時/班澄明度隨時/班封口長度、外觀隨時/班灌封后半成品藥液裝量、澄明度隨時/班滅菌滅菌柜標(biāo)記、裝量、溫度、時間、記錄、真空度每鍋滅菌前后半成品外觀清潔度、標(biāo)記、存放區(qū)每批燈檢燈檢口口抽查澄明度定時/班每盤標(biāo)記、燈檢者代號、存放區(qū)/量隨班包裝在包裝品每盤標(biāo)記、燈檢者代號每盤印字批號、內(nèi)容、字跡隨時/班裝盒數(shù)量、說明書、標(biāo)簽隨時/班標(biāo)簽內(nèi)容、數(shù)量、使用記錄每批裝箱數(shù)量、裝箱單、印刷內(nèi)容、裝箱者

12、代號每箱五、設(shè)備一覽表及主要設(shè)備生產(chǎn)能力設(shè)備名稱規(guī)格、型號生產(chǎn)能力安瓶甩水機(jī)AL-12000支/小時安瓶洗瓶機(jī)AAQ-20000支/小時遠(yuǎn)紅外熱風(fēng)循環(huán)烘箱GMX8000支/小時拉絲灌封機(jī)ALG3500支/小時安瓶印字機(jī)AYZ-15000支/小時蒸汽滅菌器JW13DC20000支/小時六、SOP名稱及編號:七、中間品的控制：1稀配結(jié)束取樣，進(jìn)行含量、PH值測定2精濾開始初濾200ml進(jìn)行澄明度檢查3拉絲灌封后檢查裝量八、驗證工作要點：目控制標(biāo)準(zhǔn)方法潔凈區(qū)空調(diào)凈化系統(tǒng)壓差（相鄰房間）25Pa（0.5mm水柱）傾斜式微壓計壓差（與室外大氣）N10Pa（lmm水柱）U型管、微壓表溫度18-26溫度計相

13、對濕度（RH）30%-65%濕度計懸浮粒子（10000級）20.5um粒子W350000個/4511m粒子W2000個/按GB/T16292-1996方法活微生物（10000級）換氣次數(shù)225次小時風(fēng)速計注射用水系統(tǒng)：按中華人民共和國獸藥典規(guī)定項目與標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行驗證藥液過濾濾器完整性孔徑0.45umN0.24Mpa孔徑0.22um20.34Mpa起泡點試驗系統(tǒng)澄明度部頒澄明度檢查細(xì)則及判斷標(biāo)準(zhǔn)燈檢法細(xì)菌內(nèi)毒素0.25EU/ml按中華人民共和國獸藥典方法微生物指標(biāo)lOOCFU/100ml按中華人民共和國獸藥典方法容器管道清潔驗證殘留清洗劑Ph5-7Ph計（與注射用水對照）細(xì)菌內(nèi)毒素0.25EU/ml

14、按中華人民共和國獸藥典方法微生物指標(biāo)微生物W10CFU/100ml按中華人民共和國獸藥典方法內(nèi)包裝清洗效果驗證澄明度無可見異物燈檢法堿酸度Ph5-7Ph計（與注射用水對照細(xì)菌內(nèi)毒素0.25EU/ml按中華人民共和國獸藥典方法微生物指標(biāo)10CFU/100ml按中華人民共和國獸藥典方法灌封系統(tǒng)驗證封灌機(jī)藥液灌裝量裝量差異檢查合格灌裝速度藥液無濺壁現(xiàn)象封口完好無漏氣、頂圓整光滑、無、歪、尖、泡、癟、焦頭格性氣體純度含量99.9%以上空間充格性氣體符合工藝要求蒸汽滅菌驗證熱分布、熱穿透試驗最冷點與平均溫度差6用嗜熱脂肪桿菌芽胞無菌培養(yǎng)檢查九、工藝驗證的具體要求:1工藝驗證以注射水為媒介，采用10ml安

15、瓶包裝，三個批次的，從洗瓶、配液一灌封一滅菌檢漏一印字包裝全過程驗證。并首先進(jìn)行潔凈區(qū)空調(diào)凈化驗證2洗瓶：洗瓶XX支，水壓力為Pa,甩干時間分鐘，檢查澄明度、酸堿度和細(xì)菌內(nèi)毒素。3配液：濃配罐加入300L25c注射用水和0.3%的一級針用活性炭，加熱攪拌煮沸5分鐘，放冷至50,鈦濾棒濾過脫炭，粗濾時壓力為Pao精濾時對0.45和0.22um濾膜做起泡點試驗，精濾壓力為Pa。4灌封：檢查安瓶的封口質(zhì)量、灌封速度和灌裝量。5滅菌檢漏：檢查熱分布、熱穿透和無菌保證值。十、工藝衛(wèi)生和環(huán)境衛(wèi)生：I物流程序：原輔料一半成L成品（單向順流，無往復(fù)運(yùn)動）。2物凈程序：物L(fēng)前處理f消毒一控制區(qū)。3空氣凈化：控制區(qū)整體空調(diào)凈化，恒溫、恒濕。換氣次數(shù)230次/h,空氣過濾為XX濾材（3-4個月?lián)Q洗一次）。4人凈程序：L更鞋（一更）一更衣（一更）緩沖洗手更鞋（二更）更衣（二）一緩沖洗手一更鞋（三更）一哽衣（三更L控制區(qū)。5工作服標(biāo)準(zhǔn)：區(qū)域鞋處理方法一般區(qū)白色清潔10萬級區(qū)蘭色清洗、烘干、消毒萬