仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑課件

1、仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑提綱提綱(tgng) 口服固體制劑口服固體制劑(zhj)體內(nèi)過程特點(diǎn)體內(nèi)過程特點(diǎn) 口服固體制劑的研發(fā)口服固體制劑的研發(fā) 仿制口服固體制劑審評(píng)策略仿制口服固體制劑審評(píng)策略 溶出度溶出度/釋放度研究與評(píng)價(jià)釋放度研究與評(píng)價(jià) BE試驗(yàn)與評(píng)價(jià)試驗(yàn)與評(píng)價(jià)第一頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑口服固體口服固體(gt)制劑的體內(nèi)過程制劑的體內(nèi)過程崩解(bn ji)溶出/釋放(shfng)吸收體循環(huán)崩解時(shí)限 釋放度 溶出度生物等效性 生物利用度第二頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑仿制仿制(fngzh)口服制劑的研發(fā)口服制劑的研發(fā)處方(chfng)前工

2、作處方(chfng)工藝溶出度/釋放度BE研究確定處方工藝、建立質(zhì)控體系、獲得進(jìn)一步穩(wěn)定性數(shù)據(jù)注冊(cè)上市制劑基本特性初步穩(wěn)定性等效不等效第三頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑仿制口服固體(gt)制劑審評(píng)策略 立題審評(píng)立題審評(píng)仿制仿制(fngzh)藥為何需要進(jìn)行立題審評(píng)？藥為何需要進(jìn)行立題審評(píng)？ 上市藥品退出機(jī)制不健全安全有效性問題： 一些早期上市品種，地標(biāo)升國標(biāo)品種，多組分生化藥品種，安全/有效性存在疑問劑型合理性問題： 新法規(guī)對(duì)劑型合理性提出了嚴(yán)格要求，原批準(zhǔn)上市的一些改劑型品種存在劑型合理性問題規(guī)格合理性問題： 國家局91號(hào)文第四頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑

3、仿制口服固體制劑(zhj)審評(píng)策略 CMC審評(píng)審評(píng)處方工藝評(píng)價(jià)處方工藝評(píng)價(jià) 原輔料來源及質(zhì)量控制原輔料來源及質(zhì)量控制 原料藥質(zhì)量，晶型，粒度 輔料的來源及質(zhì)控 原輔料相容性考察察 制劑處方制劑處方 輔料選用及用量的合理性 處方開發(fā)過程，處方確定(qudng)依據(jù)第五頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑仿制(fngzh)口服固體制劑審評(píng)策略制備工藝制備工藝 工藝將開發(fā)過程工藝將開發(fā)過程 關(guān)鍵工藝及參數(shù)關(guān)鍵工藝及參數(shù) 小試、中試、擬商業(yè)化生產(chǎn)工藝小試、中試、擬商業(yè)化生產(chǎn)工藝 工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證(ynzhng) 生產(chǎn)規(guī)模，生產(chǎn)設(shè)備信息生產(chǎn)規(guī)模，生產(chǎn)設(shè)備信息 重點(diǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)：制劑基本性能、溶出

4、度/釋放度，穩(wěn)定性，規(guī)?；a(chǎn)的可行性，質(zhì)量一致性第六頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑仿制(fngzh)口服固體制劑審評(píng)策略 CMC審評(píng)審評(píng)處方工藝評(píng)價(jià)處方工藝評(píng)價(jià)BE批樣品的制備批樣品的制備 BE批樣品制備規(guī)模批樣品制備規(guī)模 規(guī)?；a(chǎn)的樣品：一般(ybn)不少于大生產(chǎn)規(guī)模的1/10或100，000片/粒 BE批樣品處方工藝與你商業(yè)化生產(chǎn)處方工藝的一致批樣品處方工藝與你商業(yè)化生產(chǎn)處方工藝的一致性性第七頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑仿制(fngzh)口服固體制劑審評(píng)策略 CMC審評(píng)審評(píng)質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量研究與標(biāo)準(zhǔn) 質(zhì)量研究項(xiàng)目的全面性質(zhì)量研究項(xiàng)目的全面性 研究

5、項(xiàng)目的方法學(xué)驗(yàn)證研究項(xiàng)目的方法學(xué)驗(yàn)證 （溶出度（溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量）釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量） 溶出度溶出度/釋放度、有關(guān)物質(zhì)對(duì)比研究釋放度、有關(guān)物質(zhì)對(duì)比研究 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的可行性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目和限度的可行性 省所復(fù)檢驗(yàn)省所復(fù)檢驗(yàn)(jinyn)報(bào)告報(bào)告第八頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑仿制口服固體制劑(zhj)審評(píng)策略CMC審評(píng)審評(píng)穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究 考察指標(biāo)的設(shè)置考察指標(biāo)的設(shè)置 試驗(yàn)樣品制備試驗(yàn)樣品制備(zhbi)規(guī)模規(guī)模 影響因素試驗(yàn)影響因素試驗(yàn) 加速試驗(yàn)加速試驗(yàn) 長期試驗(yàn)長期試驗(yàn) 包裝材料的選擇包裝材料的選擇 有效期確定有效期確定第九頁，共二十四頁。仿制

6、藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑仿制口服固體(gt)制劑審評(píng)策略 BE審評(píng)審評(píng) BE試驗(yàn)試驗(yàn)(shyn)樣品的提供與管理樣品的提供與管理 試驗(yàn)制劑及參比制劑試驗(yàn)制劑及參比制劑 試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì) 受試者受試者 參比制劑；給藥劑量；給藥方式參比制劑；給藥劑量；給藥方式 交叉交叉/平行設(shè)計(jì)平行設(shè)計(jì) 生物樣本及取樣點(diǎn)生物樣本及取樣點(diǎn) 第十頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑仿制口服固體制劑(zhj)審評(píng)策略生物樣本分析生物樣本分析 方法方法(fngf)建立及驗(yàn)證：建立及驗(yàn)證： 特異性、檢測(cè)線（靈敏度）、定量限、線性、精密度（日內(nèi)差、日間差）、準(zhǔn)確度（回收率）、樣品穩(wěn)定性、基質(zhì)效應(yīng)、稀釋驗(yàn)證、方

7、法耐用性等 樣品檢測(cè)：樣品檢測(cè)： 隨行標(biāo)曲、隨行質(zhì)控、復(fù)測(cè)、圖譜積分方式 數(shù)據(jù)處理及結(jié)果評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)處理及結(jié)果評(píng)價(jià) 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析方法數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析方法 試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果 等效性判定標(biāo)準(zhǔn)（等效性判定標(biāo)準(zhǔn)（Cmax的判定標(biāo)準(zhǔn)？）的判定標(biāo)準(zhǔn)？） 第十一頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑仿制口服固體(gt)制劑審評(píng)策略 對(duì)對(duì)CMC資料、資料、BE的全面審評(píng)的全面審評(píng) 全面評(píng)價(jià)仿制(fngzh)口服固體制劑的質(zhì)量可控性（CMC資料）、安全有效性（BE資料） 建議按CTD格式全面整理、規(guī)范提交申報(bào)資料第十二頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑溶出度/釋放度研究(ynji)與

8、評(píng)價(jià) 溶出度溶出度/釋放度研究的意義釋放度研究的意義 處方工藝篩選的重要指標(biāo) 另一重要指標(biāo)是有關(guān)物質(zhì)（穩(wěn)定性） 關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)范圍的確定 批間一致性考察 不同規(guī)模(gum)下產(chǎn)品質(zhì)量特性比較 上市產(chǎn)品質(zhì)量控制的重要指標(biāo)第十三頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑溶出度/釋放度研究(ynji)與評(píng)價(jià) 仿制仿制(fngzh)口服固體制劑溶出度口服固體制劑溶出度/釋放度研究釋放度研究 對(duì)原研藥所用方法結(jié)合自身處方工藝進(jìn)行研究，判斷方法適用性 考察仿制藥與原研產(chǎn)品溶出曲線一致性 溶出度/釋放度對(duì)比研究 多種介質(zhì)中對(duì)比研究的意義，一定要多種介質(zhì)中溶出多種介質(zhì)中對(duì)比研究的意義，一定要多種

9、介質(zhì)中溶出/釋放釋放曲線都一致嗎？曲線都一致嗎？第十四頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑溶出度/釋放(shfng)度研究與評(píng)價(jià) 多種介質(zhì)中溶出度多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究釋放度對(duì)比研究例例1.某藥物片劑某藥物片劑 主藥在水中極微溶解(rngji) 原研藥溶出度測(cè)定方法：槳法，50rpm，ph6.8緩沖液， hplc檢測(cè)，30min溶出不低于80%第十五頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑溶出度/釋放(shfng)度研究與評(píng)價(jià) 多種介質(zhì)中溶出度多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究釋放度對(duì)比研究企業(yè)企業(yè)A仿制：仿制： 參照原研藥標(biāo)準(zhǔn)中方法考察溶出度，自制品與原研 產(chǎn)品溶

10、出行為相似(xin s)BE試驗(yàn)：生物利用度低于原研藥，不等效企業(yè)企業(yè)B仿制：仿制： 進(jìn)行了多種介質(zhì)中的溶出度比較。 Ph6.8、水、ph4.5緩沖液中溶出曲線均一致 ph1.0鹽酸溶液中溶出曲線不一致，溶出度低于原研藥！第十六頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑溶出度/釋放(shfng)度研究與評(píng)價(jià) 多種介質(zhì)中溶出度多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究釋放度對(duì)比研究(ynji)進(jìn)一步調(diào)研分析：進(jìn)一步調(diào)研分析： 主藥為弱酸性藥物，在ph1.0鹽酸中溶解度低。 原研產(chǎn)品對(duì)主藥進(jìn)行了微粉化處理。 修改工藝，對(duì)主藥進(jìn)行微粉化處理后，樣品在四種介質(zhì)中溶出曲線均與原研藥一致。 BE試驗(yàn)結(jié)果：生物

11、等效第十七頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑溶出度/釋放(shfng)度研究與評(píng)價(jià) 多種介質(zhì)中溶出度多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究釋放度對(duì)比研究(ynji)例例2.某藥物片劑某藥物片劑主藥在水中易溶原研藥溶出度測(cè)定方法：槳法，50rpm，ph1.0鹽酸溶液，hplc檢測(cè)，30min溶出不低于75%原研樣品實(shí)測(cè)結(jié)果：15min溶出88%，20min基本全部溶出對(duì)比研究：水、ph1.0、ph4.5中，原研藥及仿制品均快速溶出（15min溶出85%以上），但仿制藥更快，5min即可溶出90%。第十八頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑溶出度/釋放(shfng)度研究與評(píng)價(jià)

12、 多種介質(zhì)中溶出度多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比釋放度對(duì)比(dub)研究研究 ph6.8緩沖液中仿制品比原研產(chǎn)品溶出速度更快！ 仿制品15min溶出85%左右，20min全部溶出原研品15min溶出75%左右，20min溶出90%左右，30min全部溶出進(jìn)一步調(diào)研： 該藥物原研廠上市了片劑及溶液劑，文獻(xiàn)顯示二者生物等效 由于主藥易溶于水，溶出不是吸收的限速過程，溶出度的上述差別應(yīng)不會(huì)對(duì)吸收造成顯著影響B(tài)E試驗(yàn)結(jié)果：生物等效第十九頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑溶出度/釋放(shfng)度研究與評(píng)價(jià) 多種介質(zhì)中溶出度多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究釋放度對(duì)比研究例例3.某藥物緩釋片

13、某藥物緩釋片原研藥釋放度測(cè)定方法：籃法，100rpm，ph6.8緩沖液，hplc法測(cè)定，控制2,6,12小時(shí)釋放度對(duì)比研究：四種介質(zhì)中原研藥1h釋放均低于5%，申報(bào)品種1h釋放達(dá)15%申報(bào)品種通過調(diào)整處方中緩釋輔料的用量，可以(ky)得到不同的釋藥速度第二十頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑溶出度/釋放(shfng)度研究與評(píng)價(jià) 多種介質(zhì)中溶出度多種介質(zhì)中溶出度/釋放度對(duì)比研究釋放度對(duì)比研究分析： 原研藥采用了溶蝕性骨架片技術(shù)，申報(bào)品種考慮輔料等因素，采用親水凝膠骨架片技術(shù)。二者控制釋放機(jī)理不同。 緩釋制劑采用不同類型處方(chfng)工藝時(shí)，釋放度比較僅提供參考消息。 釋放度測(cè)

14、定方法啊、限度要求等要結(jié)合體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果最終確定第二十一頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑溶出度/釋放(shfng)度研究與評(píng)價(jià) 仿制口服(kuf)固體制劑溶出度/釋放度研究多種介質(zhì)中對(duì)比研究 多種介質(zhì)中溶出一致，進(jìn)行BE試驗(yàn)等效的可能性 快速溶出的常釋制劑（15min溶出85%以上）， 15min之前的溶出差異對(duì)BE試驗(yàn)結(jié)果影響較小 常釋制劑：對(duì)難溶性藥物應(yīng)給予更多關(guān)注 緩釋制劑：采用相同釋藥機(jī)制，釋放曲線應(yīng)盡可能一致 不同釋藥機(jī)制，原研藥的釋放曲線為重要參 考信息 第二十二頁，共二十四頁。仿制藥審評(píng)策略及案例口服固體制劑溶出度/釋放(shfng)度研究與評(píng)價(jià) 溶出度/釋放度研究與處方(chfng)工藝 處方工藝決定溶出度/釋放度 溶出度/釋放度是處方工藝的重要評(píng)價(jià)工具 處方工藝與溶出度/釋放度方法的分辨力 應(yīng)重視溶出度/釋放度研究與處方工藝的互動(dòng)第二十三頁，共二十四頁。仿