體腔熱灌注化療

1、僅供個人參考腹腔熱灌注化療一、概述卵巢癌及胃腸道月中瘤腹盆腔內(nèi)播散是最常見的復(fù)發(fā)形式，月中瘤一旦出現(xiàn)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移預(yù)后 極差。近年來，腹腔內(nèi)熱化療集其區(qū)域化療、熱療和大容量液體對腹腔的機械灌洗作用于一 體，成為治療卵巢癌和消化道惡性月中瘤腹盆腔轉(zhuǎn)移行之有效的手段。它能在腹腔液內(nèi)，門靜脈和肝臟提供較恒定持久的高藥濃度；腹腔內(nèi)給藥，藥物直接通過肝臟進行解毒，進入全身循環(huán) 毒性減弱，身體其他臟器藥物濃度較低，全身毒副作用輕。、理論依據(jù)1、術(shù)后腹腔復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移機理(1)浸透漿膜的癌細胞直接脫落入腹盆腔；(2)手術(shù)區(qū)域被切斷的血管和淋巴管內(nèi)癌細胞隨血液和淋巴液流入腹盆腔；(3)脫落腸腔內(nèi)的癌細胞隨腸液經(jīng)腸斷端流

2、入腹腔；月中瘤細胞經(jīng)門靜脈到達并沉積在肝實質(zhì)內(nèi)。這些游離的月中瘤細胞在因手術(shù)造成機體免疫功能暫時性下降和腹腔缺損情況下極 易成為月中瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的“種子”。研究表明癌細胞在腹膜內(nèi)的有效種植率要比在血管或淋巴管 內(nèi)高出100萬倍。因為完整無缺的血管內(nèi)皮細胞在防止月中瘤細胞的粘附和種植方面起了重要 作用。2、腹腔內(nèi)化療藥代動力學(xué)的合理性：(1)腹腔內(nèi)化療具有高選擇性區(qū)域化療的特點，可使腹腔游離癌細胞和術(shù)后殘存的微小 癌灶直接浸泡在高濃度的抗癌藥液中，增加抗癌藥對月中瘤細胞的殺傷能力；(2)抗癌藥經(jīng)門靜脈系吸收入肝，也使轉(zhuǎn)移至肝臟的癌細胞受到高濃度抗癌藥攻擊；(3)大多數(shù)抗癌藥經(jīng)門靜脈系吸收入肝，通過

3、首次過肝效應(yīng)被代謝掉，僅極少量藥物進 入體循環(huán)，從而能減少體循環(huán)毒性，產(chǎn)生最大限度藥物劑量耐受性，改善療效指數(shù)。3、腹腔內(nèi)溫?zé)峄煹目拱C理(1)溫?zé)釋Π┘毎淖饔茫喊┘毎饕詿o氧酵解為獲能方式，加熱條件下細胞內(nèi)乳酸 堆積，pH值低，增加了癌細胞對熱的敏感性，同時癌細胞含水量明顯高于一般軟組織， 達89% 蓄熱潛能大，因此溫?zé)峥蛇x擇性破壞癌細胞，有關(guān)研究表明，正常組織在高溫條件下能耐受 47C, Je續(xù)1h,而惡性月中瘤細胞僅能耐受43c持續(xù)1h,另外，月中瘤組織內(nèi)血管缺乏平滑肌， 不能隨溫度升高而擴張，增加溫度后可造成月中瘤內(nèi)血液減少，月中瘤組織處于低氧狀態(tài)，進一 步增強了殺死月中瘤細胞的

4、效果；(2)熱療與抗癌藥的協(xié)同作用：體外試驗及動物實驗證明，環(huán)磷酰胺、絲裂霉素、順柏、5-FU 等在加溫條件下(>41 ) 抗癌作用明顯增強，抗癌作用增強的原因是溫?zé)岽龠M了化療藥和癌細胞的結(jié)合，并能改變癌細胞的能透性，有利于一些化療藥滲入腫瘤細胞內(nèi)發(fā)揮作用；大容量腹腔持續(xù)溫?zé)峁嘧⒒熯€可通過機械沖刷作用清除腹腔內(nèi)殘留的癌細胞。三、灌注容量及藥物的選擇容量選擇：含有高濃度的抗癌藥液在腹腔均勻分布，使整個腹膜腔和腹腔臟器表面與之相接解是腹腔內(nèi)化療的根本基礎(chǔ)。根據(jù)腹腔液流體動力學(xué)研究表明，只有注入大容量液體達到腹腔膨脹時才能確保腹腔臟器和整個腹膜表面與抗癌藥液體相接觸。在腹腔灌注液中注入放射性

5、示蹤劑研究腹腔流體力學(xué)發(fā)現(xiàn)，至少需灌注2000ml 液體才能克服腹腔內(nèi)液體的自由流動阻力，確保液體在腹腔內(nèi)均勻分布。藥物選擇：腹腔內(nèi)化療液主要由抗癌藥和溶劑組成。溶劑常為生理鹽水或林格氏液或1.5%Inpersol溶液?？拱┧巹t依據(jù)以下幾點選擇：藥物必須能通過自身或其代謝產(chǎn)物殺死 月中瘤細胞；藥物必須有低的腹腔通透性；藥物必須很快從血漿中清除；藥物必須有較 強的穿透腫瘤組織的能力。根據(jù)上述原則，大腸癌腹腔內(nèi)化療最常用的抗癌藥物是順鉑(CDDP、絲裂霉素(MMC、5-氟刷密噬(5-FU)等。目前有人根據(jù)腹腔清除大分子物質(zhì)比小分子慢的特點，大腹腔內(nèi)化療中應(yīng)用一些生物制劑如干擾素、白介素-2、單克隆

6、抗體等，以增強抗癌的治療效果。四、適應(yīng)證及禁忌證1、適應(yīng)證(1) 腹盆腔惡性腫瘤手術(shù)發(fā)現(xiàn)沖洗液癌細胞為陽性者。(2) 腹盆腔惡性腫瘤手術(shù)發(fā)現(xiàn)腫瘤沙粒樣廣泛器官，腸系膜大網(wǎng)膜表面轉(zhuǎn)移，未形成或只形成 <0.5cm 以內(nèi)的腫瘤時。(3) 消化管道惡性腫瘤術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵破全層，種植或淋巴轉(zhuǎn)移的幾率較高時或手術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤侵破全層并形成與周圍粘連無法切除時，可行腹腔灌注熱化療后創(chuàng)造再手術(shù)的可能性。(4) 腹盆腔惡性腫瘤手術(shù)后發(fā)生種植轉(zhuǎn)移，腫瘤>2cm 時，可先行將肉眼可見的腫瘤切除術(shù)后行腹腔灌注熱化療術(shù)。腹盆腔惡性腫瘤手術(shù)后預(yù)防肝轉(zhuǎn)移及淋巴轉(zhuǎn)移。腹盆腔惡性腫瘤 手術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移的治療

7、。(5) 癌性腹膜炎造成的腹水。2、禁忌證(1) 各種原因引起的腹腔嚴重粘連會導(dǎo)致穿刺入腸管的危險性增加。(2) 腹腔粘連使成無法突破的分隔，使注入水量<1000ml。(3) 預(yù)計病人對化療耐受性不夠(4) 心血管系統(tǒng)疾病及高血壓在大量腹腔注水時可能引起心臟負擔(dān)過重和血壓升高應(yīng)禁 用或慎用。(5) 腹腔估計有炎癥病變時應(yīng)禁用。五、腹腔灌注常用化療方案1. 常用藥物常用單一藥物包括順鉑、卡鉑、絲裂霉素、5-氟尿嘧啶或5-氟尿嘧啶核苷、羥基喜樹堿等。常用的聯(lián)合方案有順鋁+5Fu/Fudr、順鋁十足葉乙茂、卡鋁+MMC!。免疫修飾因子也可 進行腹腔應(yīng)用如白細胞介素-2 (IL-2),月中瘤壞死

8、因子(TNF, IL-2/LAK細胞聯(lián)合腹腔內(nèi)注 入。2. 循環(huán)灌注時化療應(yīng)根據(jù)月中瘤病理類型選擇化療藥。液體總量：閉合循環(huán)式灌注為50008000m1;非循環(huán)式如將灌入的液體再引出時灌注量為800010000m1;如不再引出則液體量可根據(jù)病人情況調(diào)整在20004000m1之間。流速為200m1/min左右，入口溫度 4445° C,出口溫度40 42。C,腹腔內(nèi)溫度保持4243° C,灌注時間40180min。化療劑量的選擇：參照靜脈化療 的劑量制定。因為腹腔用藥全身毒副作用明顯低于靜脈用藥，可用靜脈劑量范圍內(nèi)的劑量。鉑類藥物仍需注意其腎臟毒性。六、操作步驟單次穿刺法：用

9、生理鹽水10001500ml在恒溫箱內(nèi)加熱至4042C,在臍與骼前上崎連線的外1/3 處常規(guī)消毒皮膚后，用2%的利多卡因局部浸潤麻醉，用留置針穿刺后固定，接輸液器將化療藥物加入生理鹽水滴入，并在灌注液中加入利多卡因等，滴注完畢后拔針，局部按壓。七、腹腔內(nèi)化療實施方法術(shù)前化療：誘導(dǎo)性腹腔內(nèi)化療(IIPC)方法是：療程第1天，MMC12mg/nB脈滴注，第 25天5-FU20mg/(kg. d)腹腔內(nèi)化療，5天為1療程。另一種方案是 5-FU20mg/(kg . d),連 續(xù)5天行IIPC,第三天加用MMC10mg/nB脈滴注，5天為1療程，以上方案每月實行1個療 程，35個療程后休息2個月，然后

10、行手術(shù)或細胞減積術(shù)(cytore-ductivesurgery )。術(shù)中化療：根據(jù)病變部位的不同，大腸癌的術(shù)中化療采用兩種方式：腹腔熱灌注化療( CHPP) ： 結(jié)直腸腫瘤切除或細胞減積術(shù)后，在盆腔和左右上腹腔分別放置一粗硅膠導(dǎo)管作輸出管，從腹壁戳口引出，另于臍平面經(jīng)腹直肌旁放置一Tenckhoff 管作輸入管，管的遠端放置在腫瘤易發(fā)部位，近端經(jīng)皮下隧道從左或右下腹引出固定。為了保持腹腔內(nèi)化療溫度恒定，還需在此管及盆腔輸出管近處各放置一溫度探針以監(jiān)測化療液溫度切隊腸道腫瘤后，暫關(guān)閉腹腔，將輸入管與輸出管連接到加熱化療裝置上，以 500ml/min的速度將含MMC10 g/ml或 MMC20mg

11、/m2 CCDP200mg/m2注化療液連續(xù)泵入腹腔。輸入管溫度控制在 48c左右，輸出 管溫度控制在4042c左右，保持腹腔內(nèi)化療液溫度在 4143c持續(xù)灌注12h。灌注完畢 后再打開腹腔行腸吻合術(shù)。為加大腹腔臟器和腹膜與化療液相接觸的面，使化療液在腹腔內(nèi)均勻分布，有學(xué)者在切口上加擴容器進行擴容灌注；盆腔熱灌注化療（ PHC：是切除直腸腫瘤后，高速手術(shù)臺，使胃盆處于最低位。向上推開腹腔臟器并用紗布包裹隔離，經(jīng)會陰部切口置粗橡皮管1 根，上口平大骨盆口，作為輸出管，輸入管從腹部切口引入，置于盆腔最低位，封閉會陰部創(chuàng)口，將輸入管、輸出管接加熱化療裝置。將5-FUg、CDDP50100mg MMC

12、10 20mg加入2000ml生理鹽水中作為灌洗液，加溫5560C ,以每分鐘300500ml的速度連續(xù) 泵入盆腔，使盆腔內(nèi)液體溫度維持在 4548C,持續(xù)加溫灌洗1h。拔除沖洗管，再進行結(jié)腸 造口或結(jié)腸肛管吻合術(shù)。術(shù)后治療：為了增加療效，減輕毒性，減少或延緩耐藥性出現(xiàn)，常選用聯(lián)合化療方案，具體包括：術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療（EIPC）。可通過灌洗阻止癌細胞被德合過程中產(chǎn)生的大量 纖維組織包裹，防止腹腔粘連形成。同時也避免了長期帶管在導(dǎo)管周圍形成的纖維包裹。大大減少了感染危險。另外，化療液在腹腔內(nèi)充分彌散，可進一步殺滅腹腔內(nèi)殘存的微小癌灶。具體方法是；將術(shù)中放置的Tenckhoff 管保管或放置一P

13、ort-A-Cath 管注導(dǎo)管。后者是一完全埋藏的導(dǎo)管系統(tǒng)，由一個完全埋藏在體內(nèi)的能自動封閉的隔囊連同一根Tenckhoff 導(dǎo)管組成。關(guān)腹后即用1.5%葡萄糖1000ml腹腔灌洗液灌注腹腔，每小時1次，連續(xù)4h,以后每4h 重復(fù)灌洗，進行6 次后開始腹腔內(nèi)化療，術(shù)后第1 天MMC10mg/m溶于1.5%的Inpersoll1000ml中，經(jīng)灌注導(dǎo)管盡快灌入腹腔， 保留23h后開放導(dǎo) 管，持續(xù)低負壓吸3h引流腹腔。術(shù)后25天5-FU15mg/kg溶于1000ml生理鹽水灌入腹腔， 每天1次。術(shù)后第6天充分引流腹腔后去除灌注導(dǎo)管；延遲性腹腔內(nèi)化療（ DIP。作用是 在治療腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的同時防止全身

14、性癌轉(zhuǎn)移。方法：大細胞減積術(shù)和術(shù)后早期腹腔內(nèi)化療患者康復(fù)后施行。在局麻下置灌注導(dǎo)管于腹腔，5-FU20mg/（kg. d）,連續(xù)5天IPC為1療程，在第3天加MMC10mg/m2脈化療，每月1次，連續(xù)用3個療程。大腸癌腹腔內(nèi)化療方案選擇（1）對可獲根治性切除的進展期結(jié)腸癌，可選術(shù)中CHPFP1 口 EIPC;（2）無漿膜浸潤或無腹膜和肝轉(zhuǎn)移的直腸癌，選用 PHC若已有漿膜浸潤或腹膜和肝轉(zhuǎn)移者，可選用CHPP+EIP；C（3）大腸癌并發(fā)腹膜廣泛轉(zhuǎn)移，可按 Esquivel方法選擇。小體積腺癌，先行IIPC ,再 行細胞減積術(shù)，術(shù)后給予EIPC,若仍有腹腔殘余癌灶，可行 DIPC大體積粘液腺癌，先

15、行細 胞減積術(shù)，再行EIPC和DIPC大體積結(jié)直腸腺癌為緩解病情可給予全身化療若有腸梗阻可 手術(shù)治療。細胞減積術(shù)一種盡可能穩(wěn)底切除包括原發(fā)灶在內(nèi)的所有腹腔內(nèi)廣泛種植轉(zhuǎn)移病灶 的方法，主要包括：大網(wǎng)膜脾切除、左隔腹膜切除、右膈腹膜切除、盆腹膜及乙狀結(jié)腸切除、膽囊小網(wǎng)膜切除、胃竇切除6 個部分，但術(shù)中切除的范圍可根據(jù)病灶轉(zhuǎn)移的情況予以適當(dāng)選擇 八、護理術(shù)前： （ 1）做好病人心理護理，在操作前向病人詳細介紹腹灌的特點、目的、方法、注意事項等，使病人了解腹腔化療有可能發(fā)生的毒副反應(yīng)及防治措施，消除病人恐懼、緊張情緒，使病人充滿生存的希望而積極配合治療。保持病室清潔舒適，空氣清新。（ 2）指導(dǎo)病人進高

16、蛋白、高維生素易消化的飲食。如奶類、豆制品、魚蝦、禽蛋類、米粥等。（ 3）用屏風(fēng)遮擋病人，指導(dǎo)其注意保暖、預(yù)防感冒，協(xié)助病人排尿，以預(yù)防誤刺入膀胱。（ 4）選好穿刺部位，仔細測量，以免傷及腹壁動脈，穿刺點應(yīng)避開之前穿刺的部位。（ 5）注意生理鹽水的溫度，溫度過高容易局部燙傷，過低則起不到熱療的作用，所以應(yīng)保持溫度在4042Co術(shù)中： （ 1）嚴格無菌操作，防止腹腔感染。期間須加強巡視患者, 密切觀察腹腔留置的硅膠導(dǎo)管有無脫落, 傷口有無滲液。輸注兩種化療藥之間用生理鹽水沖管, 以防藥物之間相互作用形成結(jié)晶, 產(chǎn)生沉淀 , 引起導(dǎo)管堵塞?；熐昂笥蒙睇}水沖管, 化療過程中注意觀察患者血壓、脈搏

17、、呼吸及臉色的變化, 腹部穿刺點有無紅腫、硬結(jié)及出血。（ 2）灌注液中可加入利多卡因以減輕疼痛，透明質(zhì)酸酶 3000U防止腸粘連，地塞米松5mg減輕化療藥對腹腔的刺激作 用。在腹腔灌注化療藥同時，常規(guī)給予止吐，補充電解質(zhì)、蛋白質(zhì)，灌注完后靜脈推注速尿40mg以促進化療藥排泄。（3）輸液不暢時，可稍變換體位或輕柔按壓腹部。術(shù)后： 觀察穿刺部位有無滲血滲液，以防發(fā)生局部感染。2、體位的護理，指導(dǎo)患者多變換體位，以利于藥液與腹膜腔充分接觸。腹腔灌注藥物后，為使藥物在整個腹腔內(nèi)均勻分布，便于吸收提高療效，注藥后協(xié)助病人變換體位，順序為平臥位，左、右側(cè)臥位，俯臥位，半坐位，每個體位15min。更換體位時

18、，觀察病人的反應(yīng)能否耐受，不能耐受時每一種體位可適當(dāng)縮短時間，增加次數(shù)。九、常見毒性反應(yīng)及并發(fā)癥腹腔內(nèi)化療的毒懷反應(yīng)主要由腹腔灌注液中化療藥的濃度過高造成。一般常見的毒性反應(yīng)有骨髓抑制、急性腎功能衰竭、化學(xué)性腹膜炎及白細胞數(shù)減少等。但這些毒性反應(yīng)多數(shù)可通過減少藥物劑量加以避免。治療中最常見的并發(fā)癥是吻合口瘺和腸穿孔；其次為膽瘺、胰腺炎、腹壁出血、傷口裂開等。Sugarbaker 認為有過腸梗阻、腹腔內(nèi)化療史、腹部或盆部放療及廣泛的細胞減積術(shù)的患者都是術(shù)后腹腔內(nèi)化療產(chǎn)生吻合口瘺和腸穿孔的高危患者。但Chung等對腹腔轉(zhuǎn)移的消化道月中瘤（以大腸癌為主）患者使用CHPP臺療后，僅發(fā)現(xiàn)有短時的肝功能、白細胞、血漿蛋白改變，并無明顯的直接并發(fā)癥。第一軍醫(yī)大學(xué)南方醫(yī)院卿三華等在大鼠體內(nèi)研究了早期 5-FUIPC對結(jié)腸吻合口和切口愈來愈的影響，結(jié)果表明，吻合口 的張力強度僅有所下降，但不影響吻合口愈合，對腹壁切口愈合無影響。DeWaard等也認為腹腔內(nèi)化療并不影響傷口及吻合口的愈合?？傊?，腹腔內(nèi)化療所致的并發(fā)癥問題還有待臨床 進一步研究。腹腔熱灌注化療藥物后，個別病人可有腹脹、腹痛、腹瀉、白細胞降