高靶向載體給藥系統(tǒng)的的分類及其設(shè)計原理

1、高靶向載體給藥系統(tǒng)的的分類及其設(shè)計原理葛蔓，全東琴（軍事醫(yī)學科學院 ,毒物藥物研究所 ,北京 ,100850）摘要：目的 ：綜述近年來靶向給藥系統(tǒng)的分類及設(shè)計原理。 方法 ：查閱了近幾年文獻，從不 同方面闡述靶向制劑的發(fā)展。 結(jié)論 ：靶向制劑主要是一種載體制劑， 這種載體多采用超微粒 物由于體內(nèi)物理和生理作用能將這些微粒分散體系選擇地聚集于肝、脾、淋巴等部位。 TDDS分類目前也有幾種不同角度： 按載體的形態(tài)和類型； 按給藥途徑的不同； 按靶向部位的不同； 按靶向源動力不同； 按靶向性機理不同等。 隨著靶向給藥系統(tǒng)研究的深入， 新的靶向給藥途 徑、新的載藥方法將會不斷出現(xiàn)，遇到的問題會逐步解決

2、關(guān)鍵詞 ：靶向給藥，分類，特性，設(shè)計原理常規(guī)劑型的藥物經(jīng)靜脈、 口服或局部注射后， 藥物分布于全身， 真正到達治療靶區(qū)的藥 物量僅為給藥量的小部分， 而大部分藥物在非靶區(qū)的分布不僅無治療作用， 還會帶來毒副作 用因此，藥物新劑型的開發(fā)已成為現(xiàn)代藥劑學發(fā)展的一個方向， 其中靶向給藥系統(tǒng) （Targeted drug delivery system， TDDS） 的研究已經(jīng)成為藥劑學研究熱點。 TDDS 指一類能使藥物濃集 定位于病變組織、 器官、 細胞或細胞內(nèi)的新型給藥系統(tǒng) 藥物通過局部或全身血液循環(huán)而濃 集定位于靶組織、 靶器官、 靶細胞的給藥系統(tǒng)。 靶向制劑最初指狹義的抗癌制劑， 隨著研究

3、的逐步深入， 研究領(lǐng)域不斷拓寬， 從給藥的途徑、 靶向的專一性及特效性方面均有突破性的 進展， 靶向制劑發(fā)展成指一切具有靶向性的制劑。 靶向制劑具有療效高、 藥物用量少 毒副 作用小等優(yōu)點理想的 TDDS 應(yīng)在靶器官或作用部位釋藥，同時全身攝取很少，這樣，既 可提高療效，又可降低藥物的毒副作用 TDDS 要求藥物能到達靶器官、靶細胞，甚至細胞 內(nèi)的結(jié)構(gòu)，并要求有一定濃度的藥物停留相當長的時間，以便發(fā)揮藥效成功的 TDDS 應(yīng) 具備 3 個要素：定位蓄積、控制釋藥、無毒可生物降解靶向制劑與普通制劑和緩控釋制劑相比，具有以下特點：靶向性：藥物集中于靶區(qū)； 減少用藥劑量； 提高療效； 減少藥物的毒副

4、作用。 靶向給藥系統(tǒng)按靶向機理可分為生 物物理靶向制劑、 生物化學靶向制劑、 生物免疫靶向制劑及雙重、多重靶向制劑； 按制劑類 型可分類微球、 復合型乳劑及脂質(zhì)體等； 按靶區(qū)可分為肝靶向制劑、 肺靶向制劑、 淋巴靶向 制劑、 骨髓靶向制劑、 結(jié)腸靶向制劑等， 按給藥途徑可分為口服靶向制劑、 注射給藥靶向制 劑、經(jīng)皮給藥靶向制劑及植入靶向制劑。1、分類 新的工藝、設(shè)備、優(yōu)秀的載體物質(zhì)、輔料的誕生及應(yīng)用，使靶向制劑得以迅速發(fā)展，傳 統(tǒng)的歸類方式已無法清晰地分別這些新東西。 TDDS 分類目前也有幾種不同角度： （ 1）按載 體的形態(tài)和類型可分為微球劑、毫微球劑、脂質(zhì)體、包合物、單克隆抗體偶聯(lián)物等；

5、（2）按給藥途徑的不同可分為口腔給藥系統(tǒng)、 直腸給藥系統(tǒng)、 結(jié)腸給藥系統(tǒng)、 鼻腔給藥系統(tǒng)、 皮膚 給藥系統(tǒng)及眼用給藥系統(tǒng)等； （3）按靶向部位的不同可分為肝靶向制劑、肺靶向制劑等；（4）按靶向源動力可以分為主動靶向制劑（ TDDS 主動尋找靶區(qū)） 、被動靶向制劑（ TDDS 被動 地被選擇攝取到靶區(qū)） 、前體靶向藥物。被動靶向制劑是目前研究較多也是最主要的一類靶 向制劑 。其中 最引人 注目 的是脂 質(zhì)體（ liposome ）、毫 微膠囊 （ nanocapules ）、 毫微粒（nanoparticles）、和微球制劑（miro-spheres ）。（ 5）按靶向性機理可以分為生物物理靶向

6、制 劑、生物化學靶向制劑、生物免疫靶向制劑和雙重、多重靶向制劑等幾類。1.1 按載體形態(tài)和類型分類1.1.1 脂質(zhì)體 （1iposome）脂質(zhì)體作為藥物載體， 具有靶向性是其最大特點。 它有天然靶向性、 隔室靶向性、 物理 靶向性和配體專一靶向性 5 大類型。近年來，國外有人研制出更新類型的脂質(zhì)體 - 空間穩(wěn)定 脂質(zhì)體。 它是表面含有棕櫚酰葡萄糖苷酸或聚乙二醇的類脂衍生物。 其特點是在血液循環(huán)中 存在時間更長，故又被稱為長循環(huán)脂質(zhì)體。這些 S-liposome 由于含有親水基團而能有效地 阻止血液中許多不同組分特別是調(diào)理素與其結(jié)合，從而降低與單核吞噬細胞系統(tǒng)的親和力， 可在循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定存在并

7、使半衰期延長， 增加腫瘤組織對它的攝取。 還由于癌增長部位及 感染、炎癥部位病變引起毛細血管的通透性增加，含有藥物的 S-liposome 能增加藥物在這 些部位的聚集量； 又由于脂質(zhì)體藥物的緩釋直接作用于病變部位， 增強了治療效果。 此種增 加藥物的治療指數(shù)的機制稱為“被動靶向” 。 S-liposome 的被動靶向作用已在許多動物模型 上進行了研究。 如小鼠結(jié)腸癌、 乳腺癌、 淋巴癌以及人類癌癥模型等， 并驗證了其體內(nèi)靶向 作用。如有人用實驗表明，阿霉素的 S-liposome 比游離阿霉素靜注后在腫瘤組織中的藥物 濃度增加了 4-16 倍。又如，由于人體免疫缺乏病毒引起的卡巴氏瘤，其癌變

8、部位的血管通 透性顯著增加， S-liposome 可將高于正常皮膚 5-11 倍的阿霉素輸送到 KS 部位， 其總體有效 率高于 80%，而且降低阿霉素的心毒性等毒副作用。另外，近年來日益受到各國藥劑學家 矚目的是陽性脂質(zhì)體， 它是由一種中性磷脂和一種或多種陽性成分組成的。 其中， 中性磷脂 起到穩(wěn)定雙層膜和降低陽性成分毒性的作用， 同時提供陽性脂質(zhì)的細胞滲透功能， 如膽固醇、 磷脂酰膽堿、 磷脂酰乙醇胺以及二油酰磷脂酰乙醇胺等。 而陽性成分則是具有不同化學結(jié)構(gòu) 的兩性分子，多為雙鏈季胺鹽表面活性劑，為整個脂質(zhì)體提供正電荷。正是由于這種性質(zhì)， 它可作為荷負電物質(zhì)的傳遞載體， 特別適用于蛋白質(zhì)

9、、 多肽、 寡核苷酸類物質(zhì)、 脫氧核糖核 酸、核糖核酸等。如可以用其介導基因轉(zhuǎn)染，使陽性脂質(zhì)體與 DNA 形成復合物，介導與細 胞的作用，并將 DNA 釋放到細胞中，實現(xiàn)基因轉(zhuǎn)染，所以在基因治療方面有獨特應(yīng)用。脂質(zhì)體 （1iposome） 制劑是把藥物包裹在雙分子脂質(zhì)膜中，此種磷脂膜與生物膜類似，成 為藥物的載體。它與細胞膜的親和力強，使癌細胞攝取增多，提高療效，增加耐受性。使抗 癌藥物具有一定的靶向性。 因雙分子磷脂膜具有親脂基團及親水基團， 可分別包裹脂溶性藥 物及水溶性藥物。 脂質(zhì)體還可作抗寄生蟲藥載體， 酶的載體， 激素載體， 以及抗生素載體等。 包括溫度一敏感脂質(zhì)體：選用磷脂類的液晶

10、轉(zhuǎn)變溫度 （Liquid crystalline phase transition temperature, Tc）高于正常體溫幾度（如42C）。在血循環(huán)正常體溫條件下，脂質(zhì)體穩(wěn)定無釋藥。在腫瘤部位以物理方法 （體內(nèi)深部局部升溫可采用微波，射電波及超聲波的能量）提高溫度，使局部溫度接近 Tc，脂質(zhì)體中藥物在短期內(nèi)大量釋出。以及pH敏感的脂質(zhì)體：病變組織中（腫瘤、轉(zhuǎn)移灶、炎癥、感染）、pH較正常組織低、以pKa在45的磷脂質(zhì)組成脂質(zhì)體膜。 脂質(zhì)體由胞飲進入細胞內(nèi),首先溶酶體酶釋放,脂質(zhì)體膜降解而釋藥。pH 敏感脂質(zhì)體可繞過溶酶體的作用而直接釋藥。1.1.2 毫微粒（ nanoparticles）

11、毫微粒亦屬微粒制劑,粒徑范圍為（ 10-1000nm ）的形似膠態(tài)分子締合物,分散于水中 帶有乳光。 毫微粒優(yōu)于其它微粒制劑之處在于所用材料便于進一步表面修飾,以達到主動靶向目的； 成品穩(wěn)定性好便于加工滅菌, 可制成緩釋長效的各種劑型如片劑、 膠囊劑、 栓劑等； 可以經(jīng)不同途徑到達體內(nèi), 對所載藥品有更好的保護作用。 毫微粒的包封材料多種多樣, 主 要有明膠、白蛋白、聚乳酸、聚氰基丙烯酸烷烴酯等,目前有報道用海藻類物質(zhì)為材料的。毫微粒制劑的靶向給藥用聚苯乙烯制成的毫微粒制劑,毫微粒的芯子內(nèi)包裹磁粉（Fe。01），如聚戊二醛（MTX），白蛋白（阿霉素）.PIBCA（dactinomycin，放線

12、菌素）及PMMA（吲哚 美辛），動物試驗以3000 gauss的磁鐵可有效地靶向給藥，濃度增高8倍。對病人用強磁鐵 導向腫瘤部位， 尤其多次給藥是很困難的。 疏水性毫微粒制劑在血循環(huán)中消除迅速， 而親水 性毫微粒制劑則存在較長時間， 若表面以抗體連接， 可增加特異性部位的釋藥。 若能對腫瘤 進行靶向給藥， 將可避免轉(zhuǎn)移。 靶向給藥不僅靶向某一器官， 而且應(yīng)靶向病變組織， 如抗腫 瘤藥治療肝癌， 不應(yīng)僅使肝內(nèi)藥物濃度高， 亦應(yīng)該使肝癌細胞中濃度集中， 而正常肝細胞中 濃度不高。許多嘗試使載藥毫微粒表面接上抗體，使毫微粒靶向腫瘤部位。1.1.3 微球劑 (microspheres)微球劑是一種適宜

13、的高分子材料制成的凝膠微球， 一般幾微米到幾百微米， 其中含有藥 物?？拱┧幬镏瞥晌⑶騽┖竽芨纳圃隗w內(nèi)的吸收、分布，由于這種微球?qū)Π┘毎杏H和力， 故能濃集于癌細胞周圍， 特別對淋巴系統(tǒng)具有指向性， 可以避免被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細胞 吞噬。近年來，研究較多的磁性微球是將藥物與鐵磁性物質(zhì)共同包裹于高分子聚合物載體中。 用于體內(nèi)后， 利用體外磁場的效應(yīng)引導藥物在體內(nèi)定向移動和定位集中， 主要用作抗癌藥物 載體。動物實驗及臨床觀察證明， 磁場具有確切的抑制癌細胞生長作用， 可使患者腫瘤縮小， 自覺癥狀改善等。 這種磁性載體由磁性材料和具有一定通透性但又不溶于水的骨架材料所組 成，用體外磁場將其固定于

14、腫瘤部位， 釋放藥物， 殺傷腫瘤細胞。 這樣既可避免傷害正常細 胞，又可減少用藥劑量，減輕藥物毒副作用，加速和提高治療效果，顯示特有的優(yōu)越性。此 制劑還可運載放射性物質(zhì)進行局部照射， 進行局部定位造影， 還可以用它阻塞腫瘤血管， 使 其壞死。通常用的鐵磁性物質(zhì)有磁鐵礦羰基鐵、正鐵酸鹽、鐵鎳合金、鐵鋁合金、 r- 三氧化 二鐵、氧化鈷、三氧化二錳、 BaFe12019 及 RCOMnP 等。這些物質(zhì)都具有較高的磁導率。 注射用的磁性微球是由鐵磁性物質(zhì)的超微粒子和骨架 (高分子聚合物) 物質(zhì)組成， 作為抗腫 瘤藥物的載體。 用人血清蛋白將柔紅霉素鹽酸鹽與巰基嘌呤包成帶磁性的微球， 制成了一種 新型

15、的藥物載體制劑， 稱為磁性微球。 試用于治療胃腸道腫瘤， 服用這種制劑后， 在體外適 當部位用一適當強度磁鐵吸引， 將磁微球引導到體內(nèi)特定的靶區(qū)， 使達到需要的濃度。 這種 載體可減少用藥劑量， 因為藥物隨著載體被吸收在靶區(qū)周圍， 使靶區(qū)很快達到治療所需的濃 度，在其它部位分布量的相應(yīng)的減少，因此可降低用藥劑量，加速產(chǎn)生藥效，提高療效；其 次口服后藥物極大部分在局部作用， 相對地減少了藥物對人體正常組織的副作用， 特別降低 對肝、脾、腎等造血和排泄系統(tǒng)的損害。1.2 按靶向源動力分類1.2.1 被動靶向制劑一般的微粒給藥系統(tǒng)具有被動靶向的性能。微粒給藥系統(tǒng)包括脂質(zhì)體(1iposome ， LS

16、)、納米粒(nanoparticles , NP)或納 米囊(nanocape, NC)、微球(microspheres , MS)或微囊 (microcapsule , MC)以及細胞和乳劑等藥物載體。所用材料包括脂質(zhì)(如LS，脂蛋白，乳糜微粒，脂肪乳劑)、蛋白質(zhì)(自蛋白，明膠，膠原)、碳水化臺物 (右旋糖酐和淀粉 )、各種高分子化合物和細胞 (紅細胞，逆轉(zhuǎn)錄病毒 )等。微粒給藥系統(tǒng)實現(xiàn)被動靶向的機制在于：體內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(REs，包括肝、脾、肺和骨髓等組織 )具有豐富的吞噬細胞，可將一定大小的微粒作為異物而攝取，較大的微粒由于 不能濾過毛細血管床，而被機械截留于某些部位。例如，0 I3

17、tan的微?？杀粍影邢蚋闻K和脾臟為主的 RES， 7-30 m 的微粒可被動靶向肺部，而小于 50 nm 的微粒可靶向骨髓。微 粒給藥系統(tǒng)的靶向性可通過控制顆粒的大小、 控制表面電荷、 選擇不同表面化學性能的載體 材料等來實現(xiàn)。 LS 除具有被動靶向性外，可提高藥物穩(wěn)定性，降低毒性，提高生物利用度， 延長作用時間。由于 LS 結(jié)構(gòu)與細胞膜相似， LS 可經(jīng)內(nèi)吞、融合、吸附等方式，跨過細胞 膜將藥物導入細胞內(nèi)。作為藥物載體， Ls 的最大特點在于生物相容性好，毒性低。 NP 或 NC 也是靶向給藥系統(tǒng)的重要載體之一，兩者在載藥機制和容量方面有所不同除具有LS 的一般優(yōu)勢之外， 在提高藥物穩(wěn)定性和

18、緩釋性能方面可能更為突出。 但最大的特點是載體穩(wěn)定 性好，制法簡便，可大規(guī)模制備。 MS 或 MC 由于粒度較大，其靶目標有所區(qū)別，載藥量可 以較大，而且可能實現(xiàn)較長時間的緩慢釋藥。1.2.2 主動靶向制劑主動靶向制劑是指用修飾的藥物載體作為導彈，將藥物定向的運送的靶區(qū)濃集發(fā)揮藥 效。(1) 載體介導的靶向給藥常用的靶向給藥載體是各種微粒 微粒給藥系統(tǒng)具有被動靶向的性能 有機藥物經(jīng)微粒 化可提高其生物利用度及制劑的均勻性、 分散性和吸收性， 改變其體內(nèi)分布 微粒給藥系統(tǒng) 包括脂質(zhì)體(IS)，納米粒(NP)或納米囊(NC)，微球(MS)或微囊(MC)，細胞和乳劑等微粒靶 向于各器官的機制在于網(wǎng)狀

19、內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)具有豐富的吞噬細胞，可將一定大小的微粒(0.13 0 m)作為異物攝取于肝、脾；較大的微粒(730 m)不能濾過毛細血管床，被機械截留于肺部； 而小于 50 nm 的微粒可通過毛細血管末梢進入骨髓。 微粒給藥系統(tǒng)的靶向性可 通過控制顆粒的大小、控制表面電荷、選擇不同表面化學性能的載體材料等來實現(xiàn)。(2) 受體介導的靶向給藥體內(nèi)某些器官和組織中， 存在一些特殊的受體 能選擇性地識別具特異性的配體， 因此， 利用受體與配體的專一性結(jié)合 將藥物與配體共價結(jié)合， 制成共軛物， 就可將藥物導向特定 的靶組織。利用細胞表面的受體設(shè)計靶向給藥系統(tǒng)是最常見的主動靶向給藥系統(tǒng)受體靶向藥物載體改

20、為可溶性大分子， 如天然的蛋白質(zhì) 或化學合成的聚合物。 蛋白質(zhì) 及聚合物易于被胞飲， 使藥物進入所靶向的細胞內(nèi)。 具有疏水屬性的基團更可促進胞飲， 這 是非特異性吸附胞飲。 特異性吸附胞飲， 由受體傳遞的胞飲， 如肝實質(zhì)細胞上受體， 對糖蛋 白上具有終末半乳糖殘基或 6 磷酸甘露醇分子 可大大加速肝細胞對此種大分子的胞飲。 靶 向性效果很大程度上取決于抗原與抗體配基的屬性。 抗體導向腫瘤細胞的靶向給藥， 是一個 十分復雜的問題。 試管內(nèi)試驗很成功， 而體內(nèi)試驗的結(jié)果尚不理想。 通過特異性胞飲， 可增 加抗癌藥的局部濃度。 大分子載體在體內(nèi)易于積累， 它不能被排出是它的最大缺點。 給藥的 靶向性

21、， 尚可分正性及負性。 負性是結(jié)合載體后， 可選擇性地減輕某一不良反應(yīng)。 如阿霉素 白蛋白結(jié)合后，對心臟毒性明顯地低于游離藥物。(3) 抗體介導的靶向給藥抗體介導是利用抗體與抗原的特異性結(jié)合將藥物導向特定的組織或器官。化學免疫結(jié) 合物在形式上有藥物抗體結(jié)合物和藥物載體 (in LS， NP) 抗體結(jié)合物。mAb 是藥物良好的靶向性載體，將其通過共價交聯(lián)或吸附到藥物載體(如脂質(zhì)體、毫微粒、微球、 磁性載體等 )或藥物具有自身抗體 (如紅細胞 )或抗體與細胞毒分子形成結(jié)合物，避免其對正常組織毒性，選擇性發(fā)揮抗腫瘤作用(4) 制成前體藥物一些藥物與適當?shù)妮d體反應(yīng)制備成前體藥物，給藥后藥物就會在特定部

22、位釋放， 達到靶向給藥的目的 腦是人高級神經(jīng)活動的指揮中樞，也是神經(jīng)系統(tǒng)最復雜的部分 但由于血一腦屏障(blood brain barri er, BBB)的存在，使得大部分治療藥物不能有效透過BBB 含一 0H, NH，一 COOH結(jié)構(gòu)的脂溶性差的藥物可通過酯化、酰胺化、氨甲基化、醚化、 環(huán)化等化學反應(yīng)制成脂溶性大的前體藥物，進入 CNS 后，其親脂性基團通過生物轉(zhuǎn)化而釋 放出活性藥物。(5) 傳遞系統(tǒng)化學傳遞系統(tǒng)(chemical delivery system , CDS)是一種輸送藥物透過生理屏障到達靶部 位，再經(jīng)生物轉(zhuǎn)化釋放藥物的藥物傳遞系統(tǒng).CDS通常是將含一 OH， NH， CO

23、OH結(jié)構(gòu)的藥物共價連接于二氫吡啶載體(Q)，藥物(D)與靶向劑二氫吡啶結(jié)合為DQ結(jié)合物，建立了二氫吡啶一二氫吡啶錨鹽氧化還原腦內(nèi)定向轉(zhuǎn)釋遞藥系統(tǒng)。1.2.3 物理化學靶向制劑利用一些特殊的物理方法也可以實現(xiàn)靶向給藥。 例如利用體外局部磁場， 引導進入體內(nèi) 的載藥磁性微粒到達靶部位；或利用外加局部發(fā)熱裝置，使局部體溫高于構(gòu)成 LS 的磷脂的 相轉(zhuǎn)化溫度， 使 LS 從凝膠態(tài)轉(zhuǎn)化為液晶態(tài)， 脂質(zhì)膜的流動性增加， 脂酰鏈紊亂， 釋藥增加。 將不同的物理方法組合在一起則又是一種新思路。熱敏感 Ls 和 pH 敏感 Ls 雖然可以在靶區(qū)特定的環(huán)境中釋放包封的藥物， 但不能定向地 向靶區(qū)運送藥物而熱敏磁性

24、脂質(zhì)體研究成功，可以實現(xiàn)定向定量給藥。熱敏磁性 LS 是在脂 質(zhì)體基礎(chǔ)上設(shè)計制備的具有一定磁性和一定相變溫度的穩(wěn)定的LS。由于這種LS具有磁性,包封的藥物在體外磁場的控制下可以將藥物定向地運送到靶區(qū)，同時這種脂質(zhì)體又是用熱敏脂質(zhì)材料制備的，在病灶區(qū)外加裝置的作用下， LS 的脂質(zhì)膜的流動性增加，可以提高腫瘤 等疾病的治療指數(shù)和降低抗腫瘤藥物的毒性。1.3 按靶向部位分類1.3.1 腦靶向給藥：(1) 腦部靶向性的嵌合肽技術(shù)血腦屏障(BBB)上具有受體介導的轉(zhuǎn)運系統(tǒng)， 能夠與特異的配體結(jié)合(如胰島素、轉(zhuǎn)鐵蛋 白等 )，實現(xiàn)內(nèi)源性極性物質(zhì)和大分子物質(zhì)通過 BBB 的轉(zhuǎn)運。通過篩選 BBB 上受體的

25、模擬 配體， 得到既能夠被轉(zhuǎn)運又不影響內(nèi)源性配體轉(zhuǎn)運的多肽， 以此作為藥物載體， 具有較好的 腦部靶向性。目前已經(jīng)制備了抗小鼠轉(zhuǎn)鐵蛋白受體(TFR)的單克隆抗體8D3，并且成功的將Abetal40轉(zhuǎn)運進入腦內(nèi)。(2) PEG 偶聯(lián)的免疫脂質(zhì)體法脂質(zhì)體是球狀的類脂雙分子層， 具有空腔， 可以將藥物分子裝載與其中， 運輸?shù)桨衅鞴?后，與質(zhì)膜融合，將藥物釋放進入細胞。如果在脂質(zhì)體表面偶聯(lián)上數(shù)以千計的PEG2000 分子鏈， 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對其的攝取就會大大降低， 在血液中的駐留時間也會延長， 但是偶聯(lián)了 PEG 的脂質(zhì)體不能夠通過 BBB 和腦細胞膜。(3) 納米粒子技術(shù)納米粒子是一類直徑在 11 0

26、00 nm 之間的固態(tài)膠體顆粒，用于運載藥物的納米粒子， 通常是一些高聚化合物，能與藥物交聯(lián)吸附并攜帶其通過各種細胞膜，甚至BBS，但是通過的機理不是很清楚。1.3.2 肝靶向給藥目前主要的肝靶向系統(tǒng)有主動靶向、被動靶向和物理化學靶向。1.3.3 肺靶向給藥利用微球作為藥物載體，使靜注后微球被肺毛細血管機械性濾取而具肺靶向性。2、靶向制劑的特性2.1 靶向制劑作用特點靶向制劑最突出的特點是能將治疔藥物最大限度地運送到靶區(qū)，使治療藥物在靶區(qū)濃度超出傳統(tǒng)制劑的數(shù)倍乃至數(shù)百倍，治療效果明顯提高。同時，由于藥物的正常組織分布量較之傳統(tǒng)制劑減少，藥物的毒副作用和不良反應(yīng)會明顯減輕，達到高效低毒的治療效果

27、。2.2 靶向制劑的特征靶向制劑主要是一種載體制劑， 這種載體多采用超微粒物由于體內(nèi)物理和生理作用能將這些微粒分散體系選擇地聚集于肝、脾、淋巴等部位。微粒載體不僅能保護藥物免遭破壞， 而且能將所載藥品集中還送到這些部位釋放而發(fā)揮療效。0.1um-0.2um 的微粒系統(tǒng)很快被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的巨噬細胞從血液中清睬，最終達到肝枯否氏細胞浩酶體中，50nm 100nm 的 微粒系統(tǒng)能進人肝實質(zhì)細胞中， <50 nm 的微粒能透過肝臟內(nèi)皮細胞或者通過淋巴傳遞到達脾和骨髓。靜脈注射7 nmI2um的微粒可被肺機械濾阻而攝取。>12 um的微?？勺铚诿氀艽?，到達肝或腎和腫瘤器官中。但這種特征

28、也不是絕對的，還取于載體表面電荷、 表面疏水性和表面吸附大分子及它的配方和種類。2.3 靶向制劑的釋藥特點靶向制劑在體內(nèi)的釋藥特點是區(qū)別傳統(tǒng)制劑、 評價靶向制劑的重要指標， 也是研究的重 點和難點。 通常的手段是給動物模型注射同位素標記藥物， 按設(shè)計時間處死動物， 分離動物 的各組織器官，測定同位素放射強度，推論各部分藥物的吸收、分布、代謝情況，將數(shù)據(jù)用 微機模擬處理，可以得出藥物的體內(nèi)情況的模型。 TDDS 理想情況應(yīng)該是，進人體內(nèi)后大多 數(shù)迅速到達靶區(qū)， 在到達靶區(qū)前盡可能少地釋放藥物 到達靶區(qū)后迅速釋放藥物達到有效藥 物濃度。同時， TDDS 釋放藥物應(yīng)盡可能平衡而持久，在動力學上應(yīng)是優(yōu)

29、美的零級釋放。3、設(shè)計原理3.1 肝靶向制劑設(shè)計理論 目前國內(nèi)外肝靶向給藥系統(tǒng)已成為研究的熱點之一， 主要通過以下幾種機制實現(xiàn)肝靶向的藥物運輸：載體傳導途徑如類脂乳、膽酸、脂質(zhì)體微球等，尤其是內(nèi)源性載體，利用其特異性、 可溶性優(yōu)勢包裹或攜帶藥物進入肝組織； 含糖基的大分子化合物通過肝實質(zhì)細胞 或非肝實質(zhì)細胞受體的介導途徑，如去唾液酸糖蛋白受體介導系統(tǒng)（肝實質(zhì)細胞 ）、甘露糖受體介導系統(tǒng)（肝非實質(zhì)細胞）；聚陽離子化合物在肝細胞膜上經(jīng)獨特的靜電作用途徑，如二 乙胺葡萄糖與肝細胞膜表面產(chǎn)生靜電作用， 使肝的攝取量增加； 聚陰離子化合物通過肝非 實質(zhì)細胞 （內(nèi)皮細胞和 Kupfer 細胞）的清除介導途

30、徑，如丁二酯脂蛋白強陰離子化合物。3.2 肺靶向制劑的設(shè)計原理肺靶向給藥系統(tǒng)的設(shè)計可根據(jù)肺的生理結(jié)構(gòu)及特點，主要通過以下幾種機制來達到肺的靶向性給藥。 控制粒子大小通過控制藥物粒子的大小，使藥物在肺被截留， 在肺泡 2-Lm的粒子不能完全到達此部位。在肺泡管 2-tm 的粒子有高度的沉積率， 6-tm 以上的粒子不能完全到達肺泡管。 酶一底物反應(yīng)由于肺內(nèi)存在多種酶系， 當藥物用具有生物活性物質(zhì)的 載體包裹后， 血液循環(huán)將其運輸至肺， 被肺截留， 在肺部達到靶向治療的作用。 巨噬細胞 的吞噬作用肺內(nèi)有大量的巨噬細胞， 當藥物微粒隨血液循環(huán)進入肺時， 被巨噬細胞吞噬， 使 藥物濃集于肺部。3.3

31、結(jié)腸靶向制劑設(shè)計理論根據(jù)結(jié)腸的生理結(jié)構(gòu)及生理特點，下面把結(jié)腸靶向制劑的研究分為以下4 種類型。3.3.1 pH 依賴型釋藥系統(tǒng)人體胃腸道的 pH 逐漸升高，其中胃液 pH 為 I 一 3、小腸液 pH 為 657、結(jié)腸 pH 為 78，結(jié)腸 pH 相對較高，是 pH 依賴型結(jié)腸靶向制劑研究的生理學基礎(chǔ)。目前， pH 依 賴結(jié)腸靶向制劑主要通過 pH 敏感材料進行包衣的方法實現(xiàn)， 理想的包衣材料必須在酸性胃 液中不溶解，在回腸末端中性或弱堿性條件下溶解或溶蝕。pH 依賴型結(jié)腸靶向制劑的靶向性受包衣材料溶解度、衣膜厚度及制劑在胃腸各段停留 時間的影響。pH依賴型結(jié)腸靶向制劑也存在其本身固有的缺點，

32、即不同個體胃腸道 pH、藥物在胃腸道內(nèi)停留時間有差異，使得該制劑具有較大的個體差異。3.3.2 時間依賴型釋藥系統(tǒng)胃的排空有很大的個體差異，但小腸的轉(zhuǎn)運時間相對恒定，一般為34h,是時間依賴 型結(jié)腸靶向制劑研究的生理學基礎(chǔ)。 時間依賴型藥物一般采用包衣的方法來延緩藥物的釋放 時間，使藥物在回腸末端釋藥。3.3.3 微生物酶降解釋藥系統(tǒng)結(jié)腸中存在大量的菌群， 能產(chǎn)生各種酶， 降解結(jié)腸中的食物或藥物， 目前， 偶氮降解酶 和多糖酶已廣泛用于結(jié)腸靶向酶解系統(tǒng)研究中。用于結(jié)腸靶向給藥的多糖有殼聚糖、 果膠、葡聚糖、 直鏈淀粉及硫酸軟骨素等， 這類多 糖受結(jié)腸微生物酶降解， 具有良好的結(jié)腸靶向性， 但是

33、這些多糖易被消化道消化液溶解， 必 須與其它化合物交聯(lián)，提高其疏水性，才能順利到達結(jié)腸。Lorenzo Lamosa 硌等用殼聚糖制成微球后，用腸溶聚合物包衣制成結(jié)腸靶向制劑，具有良好的結(jié)腸靶向性。3.3.4 壓力依賴型釋藥系統(tǒng)人體胃腸道蠕動產(chǎn)生壓力， 在胃和小腸中， 因有大量的消化液存在， 緩沖了藥物所受的 壓力，而在結(jié)腸中，水分被大量的吸收，腸道蠕動對藥物產(chǎn)生直接壓力，容易使藥物破裂， 這是開發(fā)壓力依賴型結(jié)腸靶向制劑的生理學基礎(chǔ)。3.4 骨髓靶向制劑設(shè)計理論骨髓是人體最重要的免疫器官， 也是最大的造血器官， 因為存在骨髓一血屏障， 藥物很 難達到骨髓， 因此治療骨髓疾病的藥大多療效難以保證

34、， 另一方面， 目前大多抗腫瘤藥、 抗 病毒藥都具有嚴重的骨髓抑制不良反應(yīng)， 如何研制骨髓靶向給藥及保護骨髓正常生理功能是 醫(yī)藥工作者面臨的問題。根據(jù)骨髓一血屏障的生理結(jié)構(gòu)及特點以及藥物的轉(zhuǎn)運方式， 可以從控制粒徑、 篩選載體 材料、膠體微粒表面修飾及介導主動靶向幾個方面來克服骨髓一血屏障。(1) 控制藥物粒徑：有研究報道粒徑小于 100nm 的微粒可以進入骨髓，粒徑越小越容易。(2) 篩選載體材料：通過載體的篩選，制備粒徑適宜的微球，有利于藥物到達靶部位 .(3) 膠體微粒表面修飾：研究 表明，骨髓可選擇性捕獲造血干細胞維持髓內(nèi)高濃度， 乳腺癌、 前列腺癌、 腎癌可選擇性向 骨髓轉(zhuǎn)移， 說明

35、骨髓存在表面特異的識別因子， 因此可以通過膠體微粒的表面修飾來提高微 粒在骨髓的分布。 (4) 介導主動靶向：為提高骨髓主動靶向的特異性，可利用單克隆抗體、 特定受體介導或選擇能與骨髓竇內(nèi)皮糖基特異結(jié)合的配體與藥物或微粒制成偶聯(lián)， 實現(xiàn)主動 靶向給藥。3.5 淋巴靶向給藥系統(tǒng)設(shè)計理論基礎(chǔ)淋巴系統(tǒng)是許多疾病的發(fā)病部位， 如癌癥、 艾滋病、 轉(zhuǎn)移性結(jié)核、 絲蟲病及某些癌癥轉(zhuǎn) 移的主要途徑， 淋巴結(jié)是病菌和癌細胞入侵的關(guān)鍵之處， 淋巴轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移 途徑， 是引起術(shù)后復發(fā)和死亡的主要因素， 全身化療和放療對惡性腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移灶的療效差 或無明顯作用， 由于淋巴細胞具有吞噬大分子物質(zhì)和顆粒物

36、質(zhì)的特性， 將抗癌藥物與載體材 料通過物理化學方法制成微?；虼蠓肿游镔|(zhì)， 局部注射給藥后， 通過淋巴引流到淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 灶，達到對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶靶向和緩釋給藥的目的。淋巴系統(tǒng)從組織問隙轉(zhuǎn)移物質(zhì)， 物質(zhì)穿過組織間隙達到毛細淋巴管， 通過內(nèi)皮細胞開放 間隙進入淋巴，緩慢地穿過 1 個或多個淋巴結(jié) ( 部分物質(zhì)被截留 )，匯入胸導管等中央?yún)^(qū)域， 最后回到血液系統(tǒng)。組織問隙有著豐富的毛細血管及毛細淋巴管，血流速度為淋巴流速的 500 倍，因此小分子藥物難以選擇性的長時間濃集于淋巴系統(tǒng)，大分子物質(zhì)及載藥微粒靜脈 注射難以越過血管屏障進入淋巴系統(tǒng)， 但局部注射可被毛細淋巴管選擇性地吸收。 因此尋找 合適載體及合適給藥途徑，實現(xiàn)毛細淋巴管選擇性吸收，使藥物濃集于淋巴結(jié)中緩慢釋放。 藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的途徑根據(jù)給藥途徑不同而不同， 有以下幾種機制： 藥物從血液向淋 巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運靜脈注射時， 藥物由毛細血管進入淋巴管必須通過毛細血管壁和毛細淋巴管壁2 個屏障，毛細血管壁孔徑較小，是藥物透過的主要限制因素，故淋巴液中的藥物濃度不會 高于血藥濃度； 藥物從組織間隙向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運肌肉、 皮下注射或器官內(nèi)