2022年細(xì)胞衰老的研究進(jìn)展-綜述--(1)匯總

1、第 22 卷第 6 期暨南大學(xué)學(xué)報(bào) ( 醫(yī)學(xué)版)Vol. 22 No. 62001 年 12 月Journal of Jinan University(Medicine Edition)Dec. 2001細(xì)胞衰老的研究進(jìn)展( 綜述)黃 丹( 暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理解剖學(xué)教研室, 廣東廣州 510632) 摘 要 細(xì)胞衰老的機(jī)理不詳。綜觀至目前的各種研究, 主要與以下三方面因素有關(guān): ( 1) 基因損傷的積累效應(yīng)。自由基不斷作用導(dǎo)致基因積累的錯(cuò)誤信息超出了機(jī)體的修復(fù)能力, 引起細(xì)胞衰竭死亡。( 2) 生命鐘基因控制著細(xì)胞程序衰老。生物體細(xì)胞內(nèi)存在一系列基因, 它們控制著細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、老化和死亡。

2、( 3) 染色體端粒的縮短。端粒的長(zhǎng)度隨細(xì)胞的不斷分裂而縮短, 當(dāng) DNA 喪失到一定程度, 細(xì)胞隨之發(fā)生衰老和死亡。端粒酶能延長(zhǎng)被縮短的端粒, 延遲細(xì)胞的衰老, 端粒酶的活性受到許多因素影響, 其中包括與衰老有關(guān)的基因。 關(guān)鍵詞細(xì)胞衰老;自由基;生命鐘基因;端粒 中圖分類號(hào)R361 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼A 文章編號(hào)1000- 9965( 2001) 06- 0036- 04衰老是生物界的普遍現(xiàn)象, 對(duì)多細(xì)胞有機(jī)體來說, 由受精卵開場(chǎng), 通過分裂分化出執(zhí)行不同功能的細(xì)胞,這些細(xì)胞從產(chǎn)生時(shí)始, 就處在衰老的過程中, 直至死亡。多細(xì)胞有機(jī)體的體細(xì)胞大致可分為兩類, ( 1) 干細(xì)胞:是已發(fā)生了分化但仍可產(chǎn)生

3、同類型子細(xì)胞的細(xì)胞, 在個(gè)體一生中, 保持有絲分裂能力, 能不斷補(bǔ)充被消耗的細(xì)胞, 如表皮生發(fā)層細(xì)胞、造血干細(xì)胞、消化道的隱窩上皮生發(fā)細(xì)胞等, 這類細(xì)胞衰老緩慢。( 2) 功能細(xì)胞: 是不能分裂的高度特化細(xì)胞, 常執(zhí)行一定細(xì)胞的功能后死亡, 這些細(xì)胞一般不再分裂, 但在受到某種刺激或再生時(shí), 可恢復(fù)分裂能力, 如上皮細(xì)胞、紅細(xì)胞等, 這類細(xì)胞在執(zhí)行功能過程中可明顯地表現(xiàn)出衰老的征象。影響細(xì)胞衰老的因素很多, 涉及到細(xì)胞內(nèi)基因及細(xì)胞外因素的影響, 本文就目前細(xì)胞衰老的研究進(jìn)展從分子水平上進(jìn)展綜述。細(xì)胞衰老是細(xì)胞構(gòu)造和功能的改變積累至一定程度的后果。功能上, 表現(xiàn)氧化磷酸化減少, 呼吸速率減慢,

4、酶活性及受體蛋白降低, 導(dǎo)致細(xì)胞功能降低, 細(xì)胞的增殖出現(xiàn)抑制, 其生長(zhǎng)停滯在細(xì)胞 G1 期, 不能進(jìn)入 S期1 , 或停滯在有絲分裂后期 2 。形態(tài)上, 不規(guī)那么的和不正常分葉的核、多形性空泡狀線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)減少, 高爾基體變形, 色素、鈣、各種惰性物質(zhì)沉積, 常有細(xì)胞膜性構(gòu)造改變, 如膜脂過氧化 3 。近年的研究發(fā)現(xiàn), 某些衰老的細(xì)胞, 有異常染色體、染色體端?？s短及基因組的改變4, 5 , 細(xì)胞早衰現(xiàn)象也可見一些遺傳性疾病 6 , 說明細(xì)胞衰老是基因變化的后果。目前發(fā)現(xiàn)很多與細(xì)胞衰老有關(guān)的基因, 如 P53、P16ARF、P16INK4a、P19ARF、P18INK4a、Cip/ k f

5、amily、cdk2、cdk4、cyclins D、cyclins D3 、cyclones E 等 6, 7 。細(xì)胞衰老是多因素的, 關(guān)于細(xì)胞衰老的機(jī)制方面的學(xué)說, 主要表達(dá)在三方面。1 基因損傷的積累效應(yīng)一些學(xué)者認(rèn)為, 細(xì)胞衰老是由物種的遺傳因素所決定的, 由于基因中的遺傳密碼逐漸積累了一些錯(cuò)誤信息或基因的喪失, 造成蛋白質(zhì)合成錯(cuò)誤。開場(chǎng), 染色體中存在著密碼復(fù)制錯(cuò)誤的修復(fù)系統(tǒng), 不斷地糾正復(fù)制錯(cuò)誤, 但這種修復(fù)能力隨著分裂次數(shù)的增多而降低, 同時(shí)修復(fù)系統(tǒng)本身的編碼也可發(fā)生錯(cuò)誤, 導(dǎo)致編碼出錯(cuò)誤的修復(fù)酶, 這方面最有代表性的是自由基導(dǎo)致細(xì)胞的衰老8, 9 。衰老的自由基理論是Harman

6、于 1995 年在美國(guó)的原子能委員會(huì)提出的, 他認(rèn)為衰老是自由基( 主要是氧自由基) 對(duì)細(xì)胞成分的有害攻擊造成, 維持體內(nèi)適當(dāng)水平的抗氧化劑和自由基去除劑水平可以推遲衰老。30多年來, 很多人對(duì)此進(jìn)展了研究, 提供了大量實(shí)驗(yàn)事實(shí)支持這一理論, 但也有一些實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)這一理論提出質(zhì)疑。氧自由基是細(xì)胞正常代謝產(chǎn)生, 一方面, 它具有細(xì)胞毒性, 另一方面它具有一些生物功能( 如白細(xì)胞吞噬 收稿日期2000- 03- 15 作者簡(jiǎn)介黃丹( 1961-) , 女廣東人, 副教授, 碩士.( programmed aging) 8 。1996 年 Lakowski 和Hekimi 17第 4 期黃 丹: 細(xì)

7、胞衰老的研究進(jìn)展( 綜述)37殺傷細(xì)菌) , 正常情況下, 體內(nèi)有多種去除氧自由基的酶, 能去除代謝過程中產(chǎn)生的氧自由基, 主要有超氧化物歧化酶( SOD) , 以及過氧化氫酶和過氧化物酶。超氧化物歧化酶是體內(nèi)歧化超氧陰離子自由基的一個(gè)抗氧化酶, 有兩類不同金屬離子的 SOD, 即 Cu, Zn SOD 和 Mn, Fe SOD, 前者主要存在紅細(xì)胞和肝細(xì)胞里。盡管體內(nèi)有如此嚴(yán)密的防護(hù)體系, 但仍然有一些氧自由基引起的損傷, 因此在生物進(jìn)化中形成了另一道防護(hù)體系 修復(fù)體系, 它能對(duì)損傷的蛋白質(zhì)、酶和 DNA 修復(fù), 對(duì)不正常蛋白質(zhì)進(jìn)展水解。一旦氧自由基產(chǎn)生過多, 或抗氧化酶活性下降、修復(fù)體系受

8、損時(shí), 氧自由基就能對(duì)細(xì)胞造成損傷。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)說明: 自由基可使細(xì)胞膜、線粒體膜脂質(zhì)過氧化及 DNA 損傷 3, 4 。細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化的影響是多方面的, 可減少對(duì)受體的配位結(jié)合, 抑制 ATP 腺苷酸環(huán)化酶的活性, 而 ATP 合成的改變將影響和限制細(xì)胞總代謝 9 。線粒體內(nèi)膜脂質(zhì)過氧化可造成膜流動(dòng)性減少, 酶活性改變及ATP 和ADP 偶合載體流的減少, 線粒體 DNA 損傷及喪失, 引起線粒體依賴性的細(xì)胞衰老 10,11 。核膜的脂質(zhì)過氧化將直接損傷 DNA, 同時(shí), 核-細(xì)胞質(zhì)交換和 RNA 運(yùn)輸也將受到影響。目前認(rèn)為, 氧自由基與 DNA 的嘌呤、嘧啶堿基及脫氧核糖的相互作用可引起

9、DNA 共價(jià)斷裂和鏈別離 9, 11 。有實(shí)驗(yàn)說明體內(nèi)超氧化物歧化酶( SOD) 的含量與物種的壽限有關(guān)。該實(shí)驗(yàn)測(cè)量 12 種靈長(zhǎng)類和兩種嚙齒類動(dòng)物腦、肝和心組織中 SOD 含量, 除以根底代謝率( SMP) 所得的值與壽限趨勢(shì)有顯著相關(guān)性, 即 SOD/ SMP 越大, 壽命越長(zhǎng) 12 。人們研究了老年小鼠和成年鼠血漿、肝、腎、腦、脊髓等組織中 SOD, 谷胱甘肽氧化酶和脂質(zhì)過氧化物丙二醛(MDA) 的含量, 發(fā)現(xiàn)與成年鼠相比, 老年鼠 SOD、谷胱甘肽氧化酶活性明顯下降, MDA 含量升高13, 14 。目前發(fā)現(xiàn)一些衰老退行性疾病, 如白內(nèi)障、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)變性疾病、皮膚衰老的發(fā)病與氧

10、自由基有關(guān), 在這些組織內(nèi)可檢測(cè)到較高的氧自由基、MDA, 用抗氧化劑, 如 Vit E、Huperzine A、大蒜提取物可減輕病變15, 16 。2 基因程序衰老基因程序衰老理論認(rèn)為有一個(gè)程序存在于每種生物體的基因里, 生物體的生長(zhǎng)、發(fā)育、老化和死亡都由這一程序控制, 一個(gè)活細(xì)胞在其發(fā)育、成形過程中, 還可能對(duì)細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)產(chǎn)生響應(yīng)而導(dǎo)致發(fā)生程序性衰老發(fā)現(xiàn)Caenorhabditis elegans 線蟲母系受影響造成的 clk- 1、clk- 2、clk- 3 和gro- 1 四個(gè)基因的突變可影響胚胎后期的發(fā)育及線蟲的壽命。他們通過不同溫度使線蟲的上述基因發(fā)生改變,結(jié)果線蟲壽命延長(zhǎng), 兩個(gè)

11、基因突變的線蟲比單個(gè)基因突變者壽命更長(zhǎng)。通過兩種不同途徑獲得的基因突變型線蟲 daf- 2( el370) clk- 1( e2519) , 其壽命比野生型延長(zhǎng)近 5 倍, 提出了生命鐘基因的概念。1999 年 Vanfleteren 和 Braeckman 18 在該種線蟲又發(fā)現(xiàn)由一組基因: daf- 2、age- 1、akt- 1、akt- 2、daf- 16, 其編碼蛋白構(gòu)成的一個(gè)胰島素樣蛋白的信號(hào)級(jí)聯(lián)系統(tǒng), 該系統(tǒng)調(diào)控著線蟲的滯育、繁殖、壽命, 這個(gè)級(jí)聯(lián)系統(tǒng)與 clk- 1、clk- 2、clk- 3、 gro- 1 四個(gè)鐘基因構(gòu)成線蟲體內(nèi)兩條壽命控制通路, 后者主要調(diào)節(jié)新陳代謝及影響

12、壽命。目前認(rèn)為, 人的壽命的長(zhǎng)短取決于基因、環(huán)境和生活方式。對(duì)長(zhǎng)壽的研究說明, 長(zhǎng)壽者除不患或少患心肺等重要器官疾病及免疫功能良好外, 體內(nèi)有長(zhǎng)壽基因。體外培養(yǎng)細(xì)胞的研究亦說明, 有些基因與細(xì)胞壽命有關(guān), 如 P53 、P16INK4a、P19ARF、P18INK4a、cdk2、cdk4、cydlinsD1、D3 和 E 6 8 。近年來, 生命鐘基因、端粒 DNA 的縮短、以及細(xì)胞壽命之間的關(guān)系日益引起學(xué)者們的重視。Vaziri H 等 19 的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn): 當(dāng)培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞端粒縮短至一定長(zhǎng)度, 細(xì)胞進(jìn)入衰老時(shí)有 P53蛋白的激活, P53 蛋白表達(dá)增強(qiáng)伴隨有雙著絲粒染色體的出現(xiàn)和細(xì)胞的衰老

13、;他們還發(fā)現(xiàn)獲得ATM( ataxia- telangiectasia) 基因的成纖維細(xì)胞, 其端粒 DNA 的喪失加快, P53 蛋白活性增強(qiáng), 細(xì)胞迅速進(jìn)入衰老階段。他們認(rèn)為 P53和 ATM 在端粒 DNA 與細(xì)胞衰老間起著關(guān)鍵的作用, 它們監(jiān)視和調(diào)節(jié)著端粒 DNA, 一旦承受到端?？s短的信息, 那么引起細(xì)胞向衰老開展。3 端粒的縮短端粒是終端染色體構(gòu)造, 對(duì)染色體末端起著保護(hù)作用, 端粒的長(zhǎng)度隨著細(xì)胞的不斷分裂而縮短, 其 DNA 喪失到一定程度, 細(xì)胞隨之發(fā)生衰老和死亡 8 。端粒是位于染色體 3 - 末端的一段富含 G 的 DNA 重復(fù)序列。端粒和端粒結(jié)合蛋白組成核蛋白復(fù)合物,廣泛

14、存在于真核生物細(xì)胞中。人類端粒由 5TTAGGG3 的重復(fù)序列構(gòu)成, 長(zhǎng)度在 5- 15bp 范圍, 與端粒特異性結(jié).38暨南大學(xué)學(xué)報(bào)( 醫(yī)學(xué)版)2001 年合的端粒結(jié)合蛋白, 迄今發(fā)現(xiàn)了一種, 但人類染色體末端的 DNA - 蛋白復(fù)合體的構(gòu)造及表達(dá)基因還不清楚。端粒具有高度的保守性, 其主要功能有: ( 1) 端粒 DNA- 蛋白復(fù)合物如帽子一樣保護(hù)染色體末端免于被化學(xué)修飾或被核酶降解; ( 2) 防止染色體在復(fù)制過程中發(fā)生喪失或形成不穩(wěn)定構(gòu)造; ( 3) 固定染色體位置, 即通過 TTAGGG 構(gòu)造附著于細(xì)胞核基質(zhì); ( 4) 決定細(xì)胞的壽命, 體外培養(yǎng)細(xì)胞端粒的長(zhǎng)度隨著細(xì)胞逐代相傳而縮短

15、,每復(fù)制一代即有 50- 200 nt 的 DNA 喪失, 端粒喪失到一定程度即失去對(duì)染色體的保護(hù), 細(xì)胞隨之發(fā)生衰老和死亡。人正常雙倍體細(xì)胞有限分裂能力可能就是染色體末端端粒長(zhǎng)度縮短而啟動(dòng)了一個(gè) DNA 損傷檢測(cè)點(diǎn)( DNA damage checkpoint) 。該點(diǎn)可能為 P53所識(shí)別, 導(dǎo)致細(xì)胞不可逆地退出細(xì)胞周期, 并發(fā)生老化5, 19 。如果細(xì)胞被病毒感染, 或 P53 、Rb、P16INK4a、ATM 、APC 等抑癌基因發(fā)生突變, 或 K- ras 等原癌基因被激活, 或 DNA 發(fā)生突變, 這時(shí)細(xì)胞可以越過阻斷點(diǎn)繼續(xù)進(jìn)展有絲分裂 20 。大量的實(shí)驗(yàn)證明說明, 大局部永生化細(xì)胞

16、系、腫瘤細(xì)胞、胚胎細(xì)胞和生殖細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度不隨細(xì)胞分裂次數(shù)的增加而縮短, 究其原因是由于端粒酶的存在, 端粒酶維持著端粒的長(zhǎng)度, 使細(xì)胞壽命延長(zhǎng), 并具有無限分裂的能力。端粒酶是由端粒酶 RNA 和蛋白質(zhì)組成的核糖核蛋白酶, 通過識(shí)別并結(jié)合于富含 C 的端粒末端, 以自身為模板, 逆轉(zhuǎn)錄合成端粒。人端粒酶 RNA 已被克隆, 其 RNA 具有 450 個(gè)核苷酸, 模板區(qū)包含 11 個(gè)核苷酸 ( 5 - CUAACCCUAAC- 3 ) 。至今對(duì)端粒酶蛋白成分的了解還未完全明白。端粒酶活性的調(diào)節(jié)機(jī)理仍不清楚,說法不一, 目前的研究認(rèn)為可能與以下因素有關(guān): ( 1) 端粒酶有關(guān)的蛋白、hTR( h

17、uman telomerase RNA component) 、hTRT ( human telomerase reverse transcriptase) 。體外轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)譯實(shí)驗(yàn)證明: hTRT 和 hTR 共同培養(yǎng)可以模擬天然端粒酶的活性, 而 hTRT 蛋白質(zhì)保證區(qū)上單個(gè)氨基酸改變可以使端粒酶活性降低或消失 21 。( 2) 端粒酶催化亞基基因 hTER( human telomerase catalytic subunit gene) 。有實(shí)驗(yàn)證明其轉(zhuǎn)錄水平的表達(dá)量與端粒酶活性成正比, hTER 可誘導(dǎo)端粒酶活性陰性的細(xì)胞表現(xiàn)出端粒酶活性, 使端粒延長(zhǎng), 細(xì)胞分裂旺盛, - 半乳糖苷酶活

18、性( 細(xì)胞衰老的標(biāo)志之一) 降低 22 。hTER 可誘導(dǎo)人成纖維細(xì)胞永生化, 但對(duì)包皮角化細(xì)胞和乳腺上皮細(xì)胞那么需要 hTER 和 HPVE7 同時(shí)表達(dá)或 hTER 表達(dá)而 P16INK4a不表達(dá)。對(duì) 5 株 hTER 誘導(dǎo)的永生的上皮細(xì)胞系的檢測(cè)發(fā)現(xiàn): 4 株均有 P16INK4a( 其基因位于染色體 9P) 的表達(dá)抑制, 1 株有 P16INK4a輕度下調(diào)性表達(dá), 同時(shí) P14ARF 完全陰性表達(dá), 5 株細(xì)胞均有 ras 和Rb 的突變 20 。上述實(shí)驗(yàn)說明上皮細(xì)胞的永生需要端粒酶活性上調(diào)和相關(guān)基因的改變, 也說明端粒酶的活性可能與上述基因有關(guān)。( 3) 抑癌基因 P53 、Rb、P1

19、6INK4a等 20 。( 4) 端粒的長(zhǎng)度。在某些細(xì)胞, 端粒的縮短才有端粒酶的激活。( 5) 細(xì)胞分化及細(xì)胞周期。目前認(rèn)為腫瘤的發(fā)生與端粒酶密切相關(guān)。正常情況下, 胚胎細(xì)胞端粒酶的活性隨著胚胎的發(fā)育而逐漸消失( 生殖細(xì)胞除外) 或活性很低, 而腫瘤細(xì)胞那么是在某些機(jī)制的作用下, 啟動(dòng)端粒酶表達(dá)而使染色體端粒穩(wěn)定地維持在一定長(zhǎng)度, 從而使腫瘤細(xì)胞得以持續(xù)增殖, 獲得永生化。近年的研究說明: 人類腫瘤中 85% 左右的腫瘤細(xì)胞存在端粒酶活性的表達(dá) 22 。衰老的機(jī)制復(fù)雜, 有關(guān)端粒、端粒酶與細(xì)胞衰老的聯(lián)系仍有待進(jìn)一步研究。目前也發(fā)現(xiàn)在某些永生化細(xì)胞中, 即使細(xì)胞中端粒酶活性缺乏, 染色體末端端

20、粒長(zhǎng)度還可以發(fā)生延長(zhǎng), 而某些有端粒酶活性的正常體細(xì)胞隨著有絲分裂的持續(xù)進(jìn)展, 端粒長(zhǎng)度卻會(huì)逐漸縮短 21 。一些體細(xì)胞雜交實(shí)驗(yàn)提醒, 在某些情況下, 端粒酶活性與細(xì)胞衰老和細(xì)胞增殖之間的關(guān)系并不是很密切?？傊? 細(xì)胞衰老是一個(gè)很復(fù)雜的涉及到內(nèi)外因素的分子事件, 其形態(tài)和功能的變化受到基因的影響, 至今其發(fā)生開展機(jī)理仍不詳。 1黃英, 張宗玉, 童坦君. 人衰老成纖維細(xì)胞凋亡的可誘導(dǎo)性 J , 中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2000, 19( 3) :170 173. 2OSTLER E L, WALLIS C V, ABOALCHAMAT B,etal. Telomerase and the cellu

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