實(shí)用內(nèi)科學(xué)14版-第15篇-內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病-第1章-上

1、第十五篇 內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病第一章 總論胡仁明 朱禧星內(nèi)分泌學(xué)是研究?jī)?nèi)分泌腺及相應(yīng)激素的學(xué)科，與其他臨床學(xué)科不同，內(nèi)分泌學(xué)很難通過解剖學(xué)的原則進(jìn)行嚴(yán)格界定。經(jīng)典的內(nèi)分泌腺包括垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、胰腺的胰島以及性腺，它們通過神經(jīng)系統(tǒng)、激素、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子與其他器官進(jìn)行廣泛的聯(lián)系。大腦除了傳統(tǒng)的突觸聯(lián)系功能外，還生成大量肽類激素，從而孕育了神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過下丘腦釋放的因子發(fā)揮了對(duì)垂體激素分泌的主要調(diào)控作用；腎上腺和胰島的激素合成分泌還受周圍神經(jīng)調(diào)節(jié)。腎上腺皮質(zhì)激素將免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)緊密聯(lián)系在一起。同樣，細(xì)胞因子和白介素等對(duì)垂體、腎上腺、甲狀腺及性腺的功能有著極為重要的調(diào)節(jié)作用

2、。而激素在維持血壓、血管內(nèi)容量和外周血管阻力等心血管系統(tǒng)功能方面的同時(shí)參與血管節(jié)律性的動(dòng)態(tài)改變。除了經(jīng)典的內(nèi)分泌腺外，許多器官或組織亦能合成和分泌多肽或激素并影響機(jī)體功能：心臟分泌心房利鈉肽促進(jìn)腎臟排鈉；腎臟通過合成促紅細(xì)胞生成素刺激骨髓紅細(xì)胞產(chǎn)生；脂肪組織合成瘦素、脂聯(lián)素等數(shù)十種分泌肽并影響和調(diào)節(jié)食欲及糖脂代謝。從廣義角度而論，機(jī)體大部分器官或組織均具有內(nèi)分泌功能?？梢妰?nèi)分泌系統(tǒng)是一個(gè)多系統(tǒng)、多學(xué)科交叉的復(fù)雜系統(tǒng)，因此內(nèi)分泌疾病的首發(fā)表現(xiàn)可為其他系統(tǒng)的癥狀，所以了解內(nèi)分泌系統(tǒng)的相關(guān)知識(shí)有助于臨床各個(gè)學(xué)科疾病的診療?！炯に氐姆诸惻c代謝】（一）激素的分類（classification of ho

3、rmone） 激素一般可以被分為五大類：1氨基酸衍生物 如多巴胺、兒茶酚胺和甲狀腺素。2神經(jīng)小肽 如促性腺激素釋放激素（GnRH）、促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、生長(zhǎng)激素抑制素（SS）、抗利尿激素（ADH）。3大分子蛋白 如胰島素、促黃體素（LH）和甲狀旁腺激素（PTH）等都由經(jīng)典的內(nèi)分泌腺產(chǎn)生。4類固醇類激素 如皮質(zhì)醇和雌激素都從具有膽固醇結(jié)構(gòu)的前體物衍生而來。5維生素衍生物 如類視黃醇（維生素A）和維生素D。（二）激素的合成加工、分泌及降解1激素的合成與加工 肽類激素合成由經(jīng)典的基因表達(dá)產(chǎn)生，大致為：基因轉(zhuǎn)錄mRNA蛋白轉(zhuǎn)錄后蛋白加工細(xì)胞內(nèi)分選、膜整合或分泌。除了與其他基因具有相似的DN

4、A調(diào)控元件外，激素基因還具有特異激素反應(yīng)元件。例如，甲狀腺素通過甲狀腺素受體抑制TSH基因表達(dá)。微小RNA（microRNA，miRNA）是近年新發(fā)現(xiàn)的、內(nèi)源性產(chǎn)生的、非編碼的小RNA分子，它通過與特定靶mRNA結(jié)合在基因轉(zhuǎn)錄后水平上高效、特異性地負(fù)調(diào)控靶基因的表達(dá)。目前認(rèn)為，微小RNA大約可調(diào)控30%左右人類基因的表達(dá)，因而部分內(nèi)分泌激素或相關(guān)蛋白基因亦會(huì)受微小RNA的負(fù)調(diào)控。如微小RNA-9和微小RNA-375參與胰島素分泌的調(diào)控。大多數(shù)肽類激素是以前體物的形式存在，而激素前體物的加工與細(xì)胞內(nèi)的分選途徑緊密聯(lián)系在一起。通過分選途徑將蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至適合的小泡及相應(yīng)的酶處，進(jìn)行特異的剪切加工，隨后

5、蛋白完成折疊并轉(zhuǎn)運(yùn)至分泌小泡。合成的激素在氨基末端信號(hào)肽的引導(dǎo)下，轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，同時(shí)信號(hào)肽被切除。在經(jīng)過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、高爾基體時(shí)，激素受到一系列的轉(zhuǎn)錄后加工修飾，比如糖基化和磷酸化等，這些修飾可以改變蛋白的空間構(gòu)象，調(diào)節(jié)其循環(huán)半衰期及生物學(xué)活性。絕大多數(shù)的類固醇激素的合成是通過對(duì)前體物膽固醇進(jìn)行修飾完成的。在類固醇激素如睪酮、雌二醇、皮質(zhì)醇和維生素D等的合成過程中，酶促反應(yīng)受到多項(xiàng)調(diào)控，而較多的合成與調(diào)控步驟使得類固醇激素的合成易受到多種遺傳及獲得性紊亂因素的影響。 2激素的分泌與降解 激素在血液中的水平由其分泌速度和循環(huán)半衰期決定。經(jīng)過蛋白加工后，肽類激素（生長(zhǎng)激素、胰島素等）被儲(chǔ)存在分泌顆粒內(nèi)

6、。當(dāng)這些顆粒成熟后，聚集在細(xì)胞膜的周邊，可隨時(shí)釋放進(jìn)入血。在絕大多數(shù)情況下，釋放因子或神經(jīng)信號(hào)使得細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平發(fā)生快速變化，從而導(dǎo)致分泌顆粒與細(xì)胞膜融合并將顆粒內(nèi)容物釋放至細(xì)胞外內(nèi)環(huán)境和血液中。肽類激素的調(diào)節(jié)還受到其他許多因素的調(diào)控，比如微小RNA-9和微小RNA-375等參與了胰島素的外分泌調(diào)節(jié)。近年研究證明自噬（autophagy）參與胰島素的合成、分泌：胰島素前體肽包裝在反式高爾基體的分泌小泡-顆粒中，顆粒保存在細(xì)胞內(nèi)的儲(chǔ)存池，在高血糖等生理刺激下，這些顆粒轉(zhuǎn)運(yùn)到膜上，以胞吐的形式釋放出胰島素。正常情況下，細(xì)胞中顆粒的數(shù)目恒定并且35天更新一次。陳舊的顆粒不再胞吐分泌，通過細(xì)胞內(nèi)降解

7、再循環(huán)對(duì)胰島素的分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)。在分泌功能受損的細(xì)胞中，這種細(xì)胞內(nèi)降解對(duì)維持胰島素正常水平非常重要。分泌吞噬（crinophagy）及自噬均參與這種細(xì)胞內(nèi)降解的調(diào)節(jié)。分泌吞噬只降解了分泌小泡中的顆粒，細(xì)胞膜完整回收利用，而在自噬途徑中，顆粒連同細(xì)胞膜都被降解，所以自噬在細(xì)胞內(nèi)降解中起了更為重要的作用。相反，類固醇激素在合成的同時(shí)便開始彌散入血液循環(huán)中，因此它們的分泌速率與合成速率幾乎是平行的。 激素的轉(zhuǎn)運(yùn)和降解表現(xiàn)為激素信號(hào)衰竭的速度。有些激素（如生長(zhǎng)激素釋放抑制因子）的信號(hào)較為短暫，而其他激素的信號(hào)（如促甲狀腺激素TSH）則較為持久。生長(zhǎng)激素釋放抑制因子在每種組織都發(fā)揮作用，是由于它較短的半衰

8、期使得它的有效濃度和作用范圍可以得到局部控制。結(jié)構(gòu)上的修飾可以阻礙生長(zhǎng)激素釋放抑制因子的降解，利用該修飾已經(jīng)開發(fā)了長(zhǎng)效的治療性類似物，比如奧曲肽。另一方面，TSH對(duì)甲狀腺的作用是高度特異的。雖然TSH呈脈沖式釋放，但因其較長(zhǎng)的半衰期導(dǎo)致相對(duì)恒定的血清水平。 掌握激素的循環(huán)半衰期是進(jìn)行激素生理性替代治療的一個(gè)關(guān)鍵，因?yàn)槎拷o藥的頻率對(duì)于達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定的激素水平是必需的，該種穩(wěn)定狀態(tài)與激素的降解速度緊密相關(guān)。例如，T4的循環(huán)半衰期為7天，這就使得T4達(dá)到循環(huán)穩(wěn)態(tài)需要一個(gè)多月，但對(duì)于保持恒定的激素水平只需每天給藥一次。相反，T3的半衰期只有1天，它的給藥后血清水平變化頻率及幅度較大，因此每天必須給藥兩

9、至三次。絕大多數(shù)蛋白類激素例如ACTH、GH、泌乳素（PRL）、PTH、LH的半衰期20分鐘，具有分泌和降解的峰值。在一定時(shí)間內(nèi)（824小時(shí)）頻繁測(cè)量它們血中的濃度水平（每10分鐘測(cè)量一次）能準(zhǔn)確地描述這些激素釋放脈沖頻率和變化幅度。由于在臨床設(shè)定調(diào)整方面上述方法并不實(shí)用，因而采用了另一種方法，即大約每隔30分鐘取樣一次，共取34個(gè)血樣，結(jié)果發(fā)現(xiàn)激素脈沖式的分泌釋放使得建立一個(gè)小幅變化的正常范圍較為困難。在某些臨床情況中，快速的激素降解是很有臨床應(yīng)用價(jià)值的。比如，PTH較短的半衰期可用于手術(shù)中確定是否已將腺瘤成功摘除。在甲狀旁腺增生癥伴發(fā)多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤（MEN）或腎功能不全時(shí)，PTH也具有特

10、殊的診斷價(jià)值。某些激素的臨床應(yīng)用必須模擬生理脈沖給藥，譬如GnRH治療下丘腦性性腺發(fā)育不良一定是脈沖輸入，否則會(huì)相反抑制性腺功能。許多激素與血漿蛋白結(jié)合，包括：T3和T4與甲狀腺素結(jié)合球蛋白（TBG）、白蛋白和甲狀腺素前白蛋白（TBPA）結(jié)合；皮質(zhì)醇與皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白（CBG）結(jié)合；雄激素和雌激素與性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）（也稱為睪酮結(jié)合球蛋白，TeBG）結(jié)合；IGF-l和IGF-2與多種IGF結(jié)合蛋白（IGF-BPs）結(jié)合；GH與生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白（GHBP）相互作用，該蛋白為生長(zhǎng)激素受體胞外結(jié)構(gòu)域的循環(huán)片段；苯丙酸諾龍與促卵泡素結(jié)合。這些相互作用為激素提供了一個(gè)貯存池，防止了未結(jié)合激素的

11、快速降解，限制了激素與特定位點(diǎn)（比如IGFBPs）結(jié)合，并調(diào)控維持未結(jié)合激素，即游離激素的水平。雖然可以檢測(cè)到各種各樣的結(jié)合蛋白紊亂，除了給臨床診斷帶來一定困難外，絕大多數(shù)沒有不良的臨床后果。例如，TBG缺乏可以極大地減少總的甲狀腺素水平，但游離的T3、T4水平仍保持正常。肝臟疾病和某些藥物治療也可以影響結(jié)合蛋白水平（比如雌激素可以增加TBG的血漿含量）或者將激素從結(jié)合蛋白上替換下來（如雙水楊酯取代TBG上的T4）。只有游離的激素可與受體相互作用產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。短暫的干擾激素與蛋白的結(jié)合，可改變游離激素的濃度，進(jìn)而導(dǎo)致通過反饋環(huán)進(jìn)行代償調(diào)節(jié)。在婦女體內(nèi)SHBG的改變是自我糾正機(jī)制外的一個(gè)特例。

12、SHBG減少是由于胰島素抵抗或雄激素過多引起，當(dāng)游離的雄激素濃度增高，可能導(dǎo)致婦女多毛癥的發(fā)生。游離雄激素水平的升高沒有引起足夠的反饋代償，這是由于雌激素是生殖軸的主要調(diào)節(jié)者，而非雄激素?！炯に氐氖荏w】 （一）膜受體 依據(jù)結(jié)合的激素，膜受體主要可分為以下幾類：7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）；酪氨酸激酶受體；細(xì)胞因子受體；絲氨酸激酶受體（表15-1-1）。G蛋白偶聯(lián)受體家族可結(jié)合多種激素，包括大分子蛋白（如LH、PTH）、小肽（如TRH、生長(zhǎng)激素抑制素）、兒茶酚胺類（腎上腺素、多巴胺）以及無機(jī)離子（如鈣離子）。GPCRs在細(xì)胞外具有可變的結(jié)構(gòu)域，是大分子激素的主要結(jié)合位點(diǎn)，激素與之結(jié)合后

13、誘導(dǎo)這些區(qū)域發(fā)生構(gòu)象變化，并將結(jié)構(gòu)變化傳遞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)成為G蛋白錨定的區(qū)域。G蛋白為異三聚體，包括催化亞基和、調(diào)節(jié)亞基。G亞基具有許多亞型。Gs亞基激動(dòng)腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生笫二信使環(huán)磷酸腺苷，激活蛋白激酶A（表15-1-1）；Gi亞基則抑制腺苷酸環(huán)化酶。Gq亞基與磷脂酶C偶聯(lián)，產(chǎn)生二酯酰甘油和三磷酸肌醇，激活蛋白激酶C和釋放細(xì)胞內(nèi)鈣（圖15-1-1）。表15-1-1 膜受體家族及其信號(hào)通路受體/配體效應(yīng)分子信號(hào)通路G蛋白偶聯(lián)的7次跨膜受體（GPCR） -腎上腺素Gs，腺苷酸環(huán)化酶刺激cAMP產(chǎn)生，蛋白激酶A LH，F(xiàn)SH，TSH鈣通道胰高血糖素PTH，PTHrP鈣調(diào)節(jié)蛋白，鈣離子依賴性激酶 ACTH

14、，MSH GHRH，CRH -腎上腺素Gi抑制cAMP的產(chǎn)生 生長(zhǎng)抑素激活K+、Ca2+通道 TRH，GnRHGq ，G11磷脂酶C，二酯酰甘油-IP3，蛋白激酶C，電壓依賴性鈣通道受體酪氨酸激酶 胰島素，IGF-1酪氨酸激酶，IRS-1至IRS-4MAPK，PI3-激酶，RSK EGF，NGF酪氨酸激酶，rasRaf，MAPK，RSK細(xì)胞因子受體偶聯(lián)激酶 GH，PRLJAK，酪氨酸激酶STAT，MAPK，PI3-激酶，IRS-1，IRS-2絲氨酸激酶 苯丙酸諾龍，TGF-，MIS絲氨酸激酶Smads注：IP3：三磷酸肌醇；IRS：胰島素受體底物；MAPK：有絲分裂原激活蛋白激酶；MSH：促黑

15、（素細(xì)胞）激素；NGF：神經(jīng)生長(zhǎng)因子；PI：磷脂酰肌醇；RSK：核糖體S6激酶；TGF-：轉(zhuǎn)錄生長(zhǎng)因子；Raf：為一種酪氨酸蛋白激酶；STAT：轉(zhuǎn)錄信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與激活劑；JAK：詹納斯激酶；EGF：表皮生長(zhǎng)因子；NGF：神經(jīng)生長(zhǎng)因子；IGF-1：胰島素樣生長(zhǎng)因子-1圖15-1-1 細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)受體的激素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程水溶性多肽激素LH、IGF-1位于細(xì)胞膜表面，它們通過結(jié)合受體的胞外段，激發(fā)第二信使的產(chǎn)生，LH促使cAMP生成，IGF-1促使酪氨酸磷酸化底物生成。類固醇激素黃體酮與核受體結(jié)合，直接調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。 酪氨酸激酶受體轉(zhuǎn)導(dǎo)胰島素和許多生長(zhǎng)因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，比如IGF-1、表皮生長(zhǎng)因子（EG

16、F）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、血小板衍生因子及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子等。半胱氨酸富集的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域含有生長(zhǎng)因子結(jié)合位點(diǎn)。在配體結(jié)合后，這類受體通過自身磷酸化，誘導(dǎo)與細(xì)胞內(nèi)接頭蛋白的相互作用，例如Shc及胰島素受體底物1至4。酪氨酸激酶受體在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化以及中間代謝中發(fā)揮重要的作用。 GH和PRL受體屬于細(xì)胞因子受體家族，與酪氨酸激酶受體類似，當(dāng)配體與受體結(jié)合后誘導(dǎo)受體與細(xì)胞內(nèi)激酶酪氨酸激酶（JAKs）的相互作用，JAKs使得信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活轉(zhuǎn)錄（STAT）家族成員磷酸化，活化的STAT蛋白轉(zhuǎn)移進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，刺激靶基因的表達(dá)。 絲氨酸激酶受體介導(dǎo)的苯丙酸諾龍、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-、苗勒（氏）抑制物質(zhì)（MIS，也稱

17、為抗苗勒管激素，AMH）及成骨蛋白（BMPs）等的活性作用。該家族受體（由和亞基組成）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是由smads蛋白完成。正如STAT蛋白一樣，smads蛋白扮演著受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄因子的雙重角色。這些生長(zhǎng)因子主要以局部方式發(fā)揮作用（旁分泌或自分泌）。（二）核受體 核受體家族成員已經(jīng)接近100個(gè)，其中大部分成員的配體有待鑒定，因而被歸為孤兒受體。雖然所有的核受體最終均導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄的增加或減少，但是有些核受體（例如糖皮質(zhì)激素受體）主要定位在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，與配體結(jié)合后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，而其他的（如甲狀腺素受體）則始終位于細(xì)胞核內(nèi)（圖15-1-2）。核受體具有特定功能的高度保守的結(jié)構(gòu)域，比如鋅指DNA結(jié)合結(jié)

18、構(gòu)域。圖15-1-2 核受體根據(jù)與DNA結(jié)合位點(diǎn)的特異性，核受體家族被分為結(jié)合類固醇的I型受體（GR、MR、AR、ER、PR）和結(jié)合甲狀腺激素、維生素D、視黃酸或脂質(zhì)衍生物等的型受體（TR、VDR、RAR、PPAR）。對(duì)于型受體，在沒有配體結(jié)合時(shí)與輔助抑制子結(jié)合，沉默基因表達(dá)；當(dāng)激素結(jié)合，誘導(dǎo)受體空間構(gòu)象改變，促發(fā)輔助抑制子從受體上釋放并誘導(dǎo)募集共同轉(zhuǎn)錄激活因子，促發(fā)基因轉(zhuǎn)錄。近年研究證實(shí)某些類固醇激素可與細(xì)胞膜受體結(jié)合而發(fā)揮作用，如注射孕酮后數(shù)分鐘即可增加細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶量。【激素的功能】（一）生長(zhǎng)發(fā)育 生長(zhǎng)過程受到多種激素和營(yíng)養(yǎng)因子的調(diào)節(jié)。比如身材矮小，可能與GH缺乏、甲狀腺功能低下、C

19、ushing綜合征、青春期性早熟、營(yíng)養(yǎng)不良、慢性疾病或者因影響骨骺生長(zhǎng)板的基因異常（如FGR3或SHOX突變）有關(guān)。其中，許多激素可以刺激生長(zhǎng)（GH、IGF-1、甲狀腺素），而其他一些激素（性激素）則可導(dǎo)致骨骺閉合。了解激素之問的相互作用對(duì)診斷和治療生長(zhǎng)異常具有重要的意義。 （二）保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 理論上所有的激素都可以影響穩(wěn)態(tài)，但以下幾種激素最重要： 1甲狀腺激素在大部分組織中控制著大約25%的基礎(chǔ)代謝。 2皮質(zhì)醇除了自身直接作用外，對(duì)其他激素有允許性作用。 3PTH調(diào)節(jié)鈣和磷的水平。 4血管加壓素通過控制腎臟自由水清除率來調(diào)節(jié)血清滲透壓。 5鹽皮質(zhì)激素控制血管容量和血清電解質(zhì)濃度（Na+，K

20、+）。 6胰島素維持空腹和餐后正常血糖水平。 低血糖的反應(yīng)是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)控多種激素協(xié)同作用的結(jié)果。當(dāng)空腹?fàn)顟B(tài)下血糖下降時(shí)，機(jī)體通過抑制胰島素分泌，減少葡萄糖的攝取，增強(qiáng)糖原、脂肪和蛋白質(zhì)分解和糖異生來動(dòng)用能量?jī)?chǔ)備。假如出現(xiàn)低血糖（使用胰島素或磺酰脲類等降糖藥物），將引發(fā)精確的對(duì)抗反應(yīng)胰高血糖素和腎上腺素分泌迅速增加。低血糖的感覺部位在下丘腦的腹內(nèi)側(cè)區(qū)（VMH），該區(qū)損傷后低血糖不能刺激胰高血糖素和腎上腺素的分泌。VMH有兩種血糖感知神經(jīng)元：葡萄糖抑制（GI）和興奮性（GE）神經(jīng)元，低血糖激活GI的AMP激酶，導(dǎo)致負(fù)調(diào)節(jié)反應(yīng)增加，同時(shí)抑制GE神經(jīng)元AMP敏感的鉀離子通道，致GABA釋放及（G

21、I神經(jīng)元減少，因而AMPK-K興奮性增加。另外，CRH和CRH受體l結(jié)合，從而增加升糖效應(yīng)，而尿皮質(zhì)醇3與CRH受體2結(jié)合則抑制升糖效應(yīng)。GH和皮質(zhì)醇在數(shù)小時(shí)內(nèi)逐漸提高血糖水平并拮抗胰島素的作用。新近研究證明肝臟的糖原分解和糖異生還受“腸-腦-肝”軸的調(diào)控。腎臟對(duì)自由水清除率主要受抗利尿激素（血管加壓素）的調(diào)節(jié)，但糖皮質(zhì)激素和甲狀腺激素可影響腎小管對(duì)抗利尿激素的反應(yīng)性。當(dāng)尿崩癥并發(fā)腺垂體功能不足時(shí)，補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素，尿崩癥狀會(huì)加重。PTH和維生素D以相互依賴的方式調(diào)節(jié)鈣代謝。PTH刺激腎臟合成l，25-（OH）2D，而維生素D可以增加胃腸道鈣吸收并增強(qiáng)PTH在骨骼中的作用。鈣濃度的升高，可與維生

22、素D一起反饋抑制PTH分泌，從而維持血鈣平衡。 根據(jù)應(yīng)激強(qiáng)度及快慢的差別，多條內(nèi)分泌和細(xì)胞因子通路得以激活，并產(chǎn)生相應(yīng)的生理反應(yīng)。在急性嚴(yán)重應(yīng)激如創(chuàng)傷或休克時(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活，兒茶酚胺被釋放，引起心輸出量增加和骨骼肌肉系統(tǒng)的預(yù)先激動(dòng)。兒茶酚胺同時(shí)增加平均動(dòng)脈壓并刺激葡萄糖產(chǎn)生。多種刺激引發(fā)的信號(hào)傳導(dǎo)在下丘腦整合，促發(fā)了多種激素的釋放，包括抗利尿激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素。這些激素加上細(xì)胞因子（腫瘤壞死因子-，IL-2，IL-6）可以增加ACTH和GH的產(chǎn)生。ACTH可刺激腎上腺，提高皮質(zhì)醇血濃度，從而維持血壓并減輕炎癥反應(yīng)?？估蚣に厮降纳咴黾恿怂匿罅?。（三）生殖 生殖階段包括：胚

23、胎發(fā)育過程中性別的決定；青春期性成熟；受精、懷孕、泌乳、分娩和撫養(yǎng)后代；絕經(jīng)后生殖能力的終止。每一個(gè)階段均由多種激素的精細(xì)的協(xié)同作用完成。28天一次的月經(jīng)周期是一個(gè)表現(xiàn)激素水平動(dòng)態(tài)變化的典型實(shí)例。在早期卵泡階段，LH和FSH的脈沖式分泌可以刺激卵巢卵泡成熟。，這導(dǎo)致雌激素和孕激素水平逐漸升高，引發(fā)下丘腦對(duì)GnRH敏感性增加，最終與GnRH分泌水平升高一起觸發(fā)LH激增和成熟卵泡的破裂。抑制素是一種顆粒細(xì)胞分泌的蛋白，可促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)并通過對(duì)下丘腦的選擇性的反饋，抑制FSH，但不影響LH。生長(zhǎng)因子如EGF和IGF-1參與調(diào)節(jié)卵泡對(duì)促性腺激素的敏感性。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和前列腺素在卵泡血管化和破裂中發(fā)揮

24、其作用。懷孕期間，升高的泌乳素及胎盤衍生的類固醇類激素（如雌激素和孕激素）可啟動(dòng)哺乳。雌激素誘發(fā)孕激素受體產(chǎn)生，并增加受體對(duì)孕激素的敏感性。另外，神經(jīng)系統(tǒng)和催產(chǎn)素參與吮吸反射和乳汁釋放生理過程?！炯に氐恼{(diào)控】反饋調(diào)節(jié)，包括正反饋和負(fù)反饋，是內(nèi)分泌系統(tǒng)的基本特性。下丘腦-垂體-激素軸的每個(gè)重要組成部分均受負(fù)反饋控制，從而使激素水平維持在較窄的范圍內(nèi)。下丘腦-垂體負(fù)反饋的例子（圖15-1-3）包括：TRH-TSH軸上的甲狀腺素；CRH-ACTH軸上的糖皮質(zhì)激素；GnRH-LH/FSH軸上的性腺類固醇類激素；生長(zhǎng)激素釋放激素（GHRH）-GH軸上的IGF-1。圖15-1-3 下丘腦-垂體-靶腺體激素

25、反饋機(jī)制及級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)激素的外周反饋機(jī)制及級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)。環(huán)境信號(hào)到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，刺激下丘腦分泌納摩爾級(jí)的特異激素。這些激素通過垂體門脈系統(tǒng)到達(dá)腺垂體并調(diào)控分泌微克級(jí)的垂體激素，后者作用于外周的靶腺體，促使靶腺分泌微克級(jí)和毫克級(jí)的激素。外周的激素則可負(fù)反饋調(diào)節(jié)垂體和下丘腦的相應(yīng)激素調(diào)節(jié)環(huán)路包括了正反饋部分和負(fù)反饋部分，并對(duì)激素水平進(jìn)行精細(xì)的調(diào)節(jié)。比如，甲狀腺激素水平輕微的下降可以觸發(fā)TRH和TSH的快速分泌，刺激甲狀腺增加甲狀腺激素的釋放。當(dāng)甲狀腺激素達(dá)到正常水平時(shí)，通過負(fù)反饋機(jī)制，抑制TRH和TSH，并達(dá)到新的穩(wěn)態(tài)。反饋調(diào)節(jié)同樣適用于不涉及垂體的內(nèi)分泌系統(tǒng)，如鈣對(duì)PTH的反饋、葡萄糖對(duì)胰島素

26、分泌的抑制以及脂聯(lián)素對(duì)下丘腦的反饋。 正反饋調(diào)節(jié)的一個(gè)實(shí)例就是月經(jīng)中期雌激素水平的逐漸升高導(dǎo)致LH迅速增加。這種效應(yīng)的發(fā)生，涉及下丘腦GnRH脈沖發(fā)生器的激活和促性腺細(xì)胞對(duì)GnRH敏感性增加。（一）自分泌與旁分泌 經(jīng)典的內(nèi)分泌途徑是指激素由一個(gè)腺體分泌并作用于遠(yuǎn)處另外一種靶腺體。但并非所有的腺體或腺體釋放的因子都是通過經(jīng)典的內(nèi)分泌途徑完成的。旁分泌主要是指由一種細(xì)胞分泌的因子可以作用在同一組織中鄰近的細(xì)胞。比如，胰島細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)抑素可以抑制鄰近細(xì)胞胰島素分泌。同一細(xì)胞分泌的因子作用自身過程則稱自分泌。IGF-1作用于分泌細(xì)胞自身，包括軟骨細(xì)胞、乳腺上皮細(xì)胞和性腺細(xì)胞。 腺體之間的解剖位置也影響