伊立替康安全性管理

1、伊立替康安全性管理伊立替康安全性管理齊魯制藥齊魯制藥王紅敏王紅敏伊立替康的臨床應(yīng)用廣泛伊立替康的臨床應(yīng)用廣泛轉(zhuǎn)移性大腸癌；轉(zhuǎn)移性大腸癌；其他晚期腫瘤如：胃癌、肺癌、胰腺癌、其他晚期腫瘤如：胃癌、肺癌、胰腺癌、宮頸癌、卵巢上皮細(xì)胞癌。宮頸癌、卵巢上皮細(xì)胞癌。伊立替康作用機(jī)制伊立替康作用機(jī)制 伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物 體內(nèi)活化成代謝物體內(nèi)活化成代謝物SN38，活性為伊立替康的，活性為伊立替康的1001000倍倍 拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑抑制劑 拓?fù)洚悩?gòu)酶拓?fù)洚悩?gòu)酶 I-DNA 的復(fù)合形式的復(fù)合形式 抑制抑制DNA單鏈斷裂后的修復(fù)單鏈斷裂后的修復(fù) 雙鏈斷裂

2、最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡雙鏈斷裂最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡 主要作用在細(xì)胞周期主要作用在細(xì)胞周期S期期伊立替康伊立替康前體藥物前體藥物 化學(xué)名：(+)-(4S)-4,11-二乙基-4-羥基-9-(4-哌啶基哌啶)羰基-1H-吡喃并3,4:6,7吲哚嗪1,2b喹啉-3,14-(4H,12H)-二酮鹽酸鹽三水合物。4119413吡喃1吲哚嗪喹啉121467哌啶IrinotecanIrinotecanABCB1 ABCC1ABCC2 ABCG2SN-38UGT1A1UGT1A7UGT1A9SN-38GSN-38GUGT1A1UGT1A7UGT1A9由膽汁分泌由膽汁分泌入腸道入腸道APCNPCSN-38SN-38CYP

3、3A4CYP3A5ABCB1 ABCC1ABCC2 ABCG2CES1CES2肝細(xì)胞膜肝細(xì)胞膜伊立替康代謝過程伊立替康代謝過程腸道細(xì)菌產(chǎn)腸道細(xì)菌產(chǎn)生的生的-葡萄葡萄糖醛酸酶糖醛酸酶UGT1A1 是一種什么酶是一種什么酶 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGTs)是一大類能催化葡萄糖醛酸與親核底物結(jié)合的膜結(jié)合酶，主要存在于肝臟 人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個家族 UGT1的基因至少包括13個亞型：UGT1A1，UGT1A3-10，UGT1A2P、UGT1A11P、UGT1A12P、UGT1A13P UDP-葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶 1A1（簡稱UGT1A1 ） ，參與多種物質(zhì)的葡萄糖醛基化，這一

4、結(jié)合反應(yīng)的目的在于增加底物的水溶性，增加從膽汁和尿液中的排泄量，達(dá)到物質(zhì)代謝、解毒的目的。7UGT1A1UGT1A1 *1 A(TA)6 TAAUGT1A1 *27 686 CAUGT1A1 *29 1099 ACUGT1A1 *6 211GA UGT1A1 *28 A(TA)7 TAAUGT1A1 *33 A(TA)5 TAAUGT1A1 *34 A(TA)8 TAAUGT1A1 G-3156A啟動子區(qū)EXONGenet Med 2009:11(1):2134不同人群的發(fā)生基因型或突變概率略有不同！不同人群的發(fā)生基因型或突變概率略有不同！粒細(xì)胞降低粒細(xì)胞降低腹瀉腹瀉UGT1A1 啟動子區(qū)變異

5、型的命名啟動子區(qū)變異型的命名 6/6型：型：UGT1A1 *1 *1，最為常見，且活，最為常見，且活性較強(qiáng)，又稱為性較強(qiáng)，又稱為野生型野生型 6/7型：型：UGT1A1 *1 *28，活性略有降低，活性略有降低，又稱為又稱為雜合子突變型雜合子突變型 7/7型：型：UGT1A1 *28 *28，最少見，活性，最少見，活性最低，又稱為最低，又稱為純合子突變型純合子突變型 UGT1A1 啟動子的不同變異型來自先天遺傳，啟動子的不同變異型來自先天遺傳，并非患結(jié)直腸癌后所產(chǎn)生的突變并非患結(jié)直腸癌后所產(chǎn)生的突變強(qiáng)細(xì)胞毒性無毒性代謝酶毒副作用產(chǎn)生機(jī)理：伊立替康伊立替康的毒副作用預(yù)測的毒副作用預(yù)測 J Nat

6、l Cancer Inst, 2007. 99(17): p. 1290-5 FDA要求在伊立替康藥品標(biāo)簽上加入警示，UGT1A1*28突變?nèi)菀资够颊弋a(chǎn)生中性白血球減少，要求臨床醫(yī)師慎重考慮給藥劑量并建議患者在使用伊立替康前先檢測是否帶有UGT1A1*28突變。UGT1A1突變型 UGT1A1*28低酶活，不能完全代謝UGT1A1 TA 重復(fù)序列與伊立替康重復(fù)序列與伊立替康35.716.38.6051015202530354045506/66/77/7P=0.007UGT1A1 genotype% grade 4/5 neutropeniaN=52441.933.814.30510152025

7、303540456/66/77/7UGT1A1 genotypeObjective response (%)P=0.045From McLeod et al, 2004王巖等王巖等. 中華腫瘤雜志中華腫瘤雜志 2007; 29(12):913-918.患者Liu CY, et al. Cancer 2008; 112:1932-1940.王巖等. 中華腫瘤雜志 2007; 29(12):913-918.Kohne CH, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4856-4865.Douillard JY, et al. Lancet 2000; 35:1041-1047.3

8、/4級腹瀉發(fā)生率中國人的數(shù)據(jù)歐美人的數(shù)據(jù)*該研究中伊立替康為小劑量給藥Shulman K, et al. Cancer 2011DOI:10.1002/cncr.25735.王巖等王巖等. 中華腫瘤雜志中華腫瘤雜志 2007; 29(12):913-918.遲發(fā)性腹瀉的規(guī)范處理遲發(fā)性腹瀉的規(guī)范處理l 發(fā)生第一次腹瀉時(shí)立刻服用洛哌丁胺發(fā)生第一次腹瀉時(shí)立刻服用洛哌丁胺 4mg 4mg口服，以后口服，以后2h2h一次，一次一次，一次2mg2mg直到稀便直到稀便后繼續(xù)使用后繼續(xù)使用12h12h。洛哌丁胺最多使用。洛哌丁胺最多使用48h48h；l 使用洛哌丁胺腹瀉次數(shù)不減少且加重時(shí)，應(yīng)采取以下措施：使用

9、洛哌丁胺腹瀉次數(shù)不減少且加重時(shí)，應(yīng)采取以下措施： 1. 1.抑制消化液分泌，減少消化液生成：抑制消化液分泌，減少消化液生成： 奧曲肽：奧曲肽：度腹瀉度腹瀉 0.1-0.15mg 0.1-0.15mg，皮下注射，皮下注射，8-12h8-12h一次；一次； - -腹瀉腹瀉 0.4-0.5mg+ 0.4-0.5mg+生理鹽水生理鹽水250ml250ml，緩慢靜脈滴，緩慢靜脈滴 注注4h4h， 8-12h 8-12h一次。一次。 2. 2.減少腸蠕動，增加水、電解質(zhì)吸收：減少腸蠕動，增加水、電解質(zhì)吸收： 復(fù)方苯乙哌啶：復(fù)方苯乙哌啶：2 2片片 / /次，次，3 3次次/ /天。天。 3. 3.吸附腸腔

10、有害物質(zhì)吸附腸腔有害物質(zhì)SN-38SN-38：思密達(dá)、活性炭等。：思密達(dá)、活性炭等。 通過上述處理，通過上述處理，90%90%以上的患者大便次數(shù)顯著減少，以上的患者大便次數(shù)顯著減少，3-53-5天基本恢復(fù)正常。天基本恢復(fù)正常。IVIV度腹瀉的處理度腹瀉的處理l奧曲肽大劑量使用，苯乙哌啶、活性炭等繼續(xù)使用；奧曲肽大劑量使用，苯乙哌啶、活性炭等繼續(xù)使用；l應(yīng)及時(shí)采取以下措施：應(yīng)及時(shí)采取以下措施：l靜脈補(bǔ)液，保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡靜脈補(bǔ)液，保持水、電解質(zhì)和酸堿平衡 ，對癥治療；，對癥治療；l口服或靜脈滴注抗生素：口服或靜脈滴注抗生素： 抑制腸道細(xì)菌生長，減少細(xì)菌所產(chǎn)生的抑制腸道細(xì)菌生長，減少細(xì)菌所

11、產(chǎn)生的- - 葡萄糖醛酸酶，使腸腔內(nèi)的葡萄糖醛酸酶，使腸腔內(nèi)的SN-38G SN-38G 不能轉(zhuǎn)不能轉(zhuǎn)化為化為SN-38 SN-38 ，如慶大霉素、喹諾酮類。，如慶大霉素、喹諾酮類。l增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的修復(fù)能力，維護(hù)腸道組織結(jié)構(gòu)和屏障功能增強(qiáng)腸上皮細(xì)胞的修復(fù)能力，維護(hù)腸道組織結(jié)構(gòu)和屏障功能: : 谷氨酰胺谷氨酰胺 ：3 3粒粒/ /次，每天次，每天3 3次，連服次，連服2 2周。周。l提高腸腔提高腸腔pHpH值，堿性環(huán)境下值，堿性環(huán)境下SN-38SN-38轉(zhuǎn)變?yōu)轸人猁}形式，降低活性：轉(zhuǎn)變?yōu)轸人猁}形式，降低活性： 碳酸氫鈉片：碳酸氫鈉片：2 g/2 g/次次, ,每天每天3 3次次 。l誘導(dǎo)腸上皮

12、細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生UGT1A1UGT1A1，使得排泄至腸道的，使得排泄至腸道的SN-38SN-38經(jīng)腸道催化生成無活性的經(jīng)腸道催化生成無活性的SN-38GSN-38G：沙利度胺口服：沙利度胺口服100 mg100 mg，每晚睡前，每晚睡前1 1次，持續(xù)次，持續(xù)1 1周周 。飲食方面的注意飲食方面的注意l 少吃多餐。少吃多餐。l 不吃易引起腹瀉和腹痛的含纖維多的食物：不吃易引起腹瀉和腹痛的含纖維多的食物： 包括粗面包、麥片、蔬菜、豆類、干果、瓜果、水果。包括粗面包、麥片、蔬菜、豆類、干果、瓜果、水果。l 多吃含纖維少的食物：多吃含纖維少的食物： 如精面包、精米、面條、奶油麥片、去皮的水果罐頭、酸奶、雞蛋、去皮的如精面包、精米、面條、奶油麥片、去皮的水果罐頭、酸奶、雞蛋、去皮的土豆泥或土豆片、蔬菜湯、去皮雞肉和魚肉。土豆泥或土豆片、蔬菜湯、去皮