鎂離子在創(chuàng)傷性腦損傷中的應(yīng)用研究進(jìn)展

1、鎂離子在創(chuàng)傷性腦損傷中的應(yīng)用研究進(jìn)展         【摘要】  鎂離子（Mg2+）是人體必需的陽離子，在腦組織內(nèi)參與細(xì)胞多種重要的代謝活動。研究發(fā)現(xiàn)，Mg2+作為內(nèi)源性保護(hù)因子通過多種機(jī)制在繼發(fā)性腦損傷過程中起到保護(hù)作用；與創(chuàng)傷性腦損傷的傷情及預(yù)后密切相關(guān)；動物實(shí)驗(yàn)證明鎂劑治療創(chuàng)傷性腦損傷有明顯療效，但臨床研究分歧較大。本文就近年來關(guān)于Mg2+對腦損傷的生物學(xué)保護(hù)機(jī)制，Mg2+對創(chuàng)傷性腦損傷診斷和預(yù)后的評價作用以及治療作用評價等方面的研究進(jìn)展情況進(jìn)行綜述，旨在對今后的研究有所幫助。 【關(guān)鍵詞】 

2、; 鎂離子；腦損傷   繼發(fā)性腦損傷是創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）引起死亡和致殘的重要原因之一。導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷的確切機(jī)制還不清楚，但目前認(rèn)為創(chuàng)傷后腦內(nèi)神經(jīng)生化及代謝的異常連鎖反應(yīng)可能是導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷的主要原因。早在1988年，澳大利亞學(xué)者Vink等1利用磁共振波譜分析技術(shù)（MRS）發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性腦損傷后腦組織及神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Mg2+含量明顯下降，且下降程度和傷情呈正相關(guān)。此后，人們對Mg2+在腦損傷后的作用研究越來越多。近年來的動物和臨床實(shí)驗(yàn)表明，Mg2+作為一種內(nèi)源性保護(hù)因子在創(chuàng)傷后腦內(nèi)異常連鎖反應(yīng)中起著重要作用。鎂劑對創(chuàng)傷后繼發(fā)性腦損

3、傷有一定的保護(hù)作用。   1  鎂離子對腦損傷的生物學(xué)保護(hù)機(jī)制   1.1  減輕急性能量代謝障礙  細(xì)胞能量的急性缺乏幾乎可誘導(dǎo)腦細(xì)胞生物合成的完全抑制。Mg2+在腦組織內(nèi)參與細(xì)胞多種重要的代謝活動，如細(xì)胞糖酵解、氧化磷酸化、細(xì)胞呼吸、DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成等。Mg2+缺乏將導(dǎo)致細(xì)胞能量代謝障礙，引發(fā)腦水腫。鈣超載是誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)換（MPT）的主要因素，而MPT可導(dǎo)致線粒體膜通道的開放，膜電位的喪失及呼吸鏈的分離，使細(xì)胞內(nèi)能量衰竭。MPT還能釋放特異蛋白，激活細(xì)胞的程序性死亡。而Mg2+是Ca2+的天然拮抗劑，可防

4、止線粒體內(nèi)鈣超載所致的線粒體損傷。腦損傷后大鼠腦細(xì)胞線粒體Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、Mg2+-ATP酶活性均明顯下降，Ca2+、丙二醛（MDA）含量增加，Mg2+含量及超氧化物歧化酶（SOD）活性明顯降低。Mg2+治療后上述指標(biāo)明顯改善，說明Mg2+可以改善腦損傷后線粒體酶活性，維持線粒體氧化磷酸化過程，保證ATP合成2。   1.2  維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定，減輕鈣超載  腦損傷后鈣超載是導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡的共同途徑。細(xì)胞外Mg2+通過與Ca2+競爭結(jié)合位點(diǎn)而抑制Ca2+內(nèi)流，通過Mg2+、Na+交換而抑制Ca2+、Na+交換，進(jìn)而阻止Ca2

5、+內(nèi)流。此外，Mg2+還通過 Mg2+、Ca2+交換促使細(xì)胞內(nèi)過多的Ca2+外流，防止細(xì)胞內(nèi)鈣超載。Mg2+還可以維持細(xì)胞膜上 Na+- K+-ATP酶的活性，進(jìn)而維持神經(jīng)細(xì)胞正常 Na+、K+濃度梯度，穩(wěn)定細(xì)胞膜，防止細(xì)胞水腫3。   1.3  抑制興奮性氨基酸（excitatory amino acid，EAA）的釋放  EAA引起的興奮毒性作用有兩個方面：（1）Na+、Cl-、H2O的內(nèi)流，致神經(jīng)元水腫；（2）通過激活EAA受體，直接或間接啟動電壓依賴性Ca2+通道，Ca2+大量內(nèi)流。Na+、Ca2+交換減弱及產(chǎn)生第二信使可使細(xì)胞內(nèi)儲存Ca2+釋放

6、增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載。這些因素是導(dǎo)致繼發(fā)性腦損傷的重要機(jī)制。作為中樞興奮性遞質(zhì)的EAA含量低，主要儲存于突觸前末梢內(nèi)。這些EAA以Ca2+依賴方式釋放，與突觸后膜的EAA受體結(jié)合從而發(fā)揮其生理功能?，F(xiàn)已有兩種EAA受體被發(fā)現(xiàn)，N-甲基-D-門冬氨酸（NMDA）受體和氨基-3-羥基-5-甲基-4-異戊丙酸/紅藻氨酸（AMPA）受體4。這兩種受體的激活均會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+的升高，導(dǎo)致細(xì)胞急性水腫、崩解及死亡。實(shí)驗(yàn)證明5，TBI早期 EAA大量釋放。鎂劑可抑制早期 EAA釋放，達(dá)到腦保護(hù)作用。   1.4  抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)  腦損傷后自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過

7、氧化反應(yīng)增強(qiáng)是導(dǎo)致腦細(xì)胞水腫、變性壞死的重要原因。低Mg2+時，依賴Mg2+的花生四烯酸合成酶的活性降低，在磷脂酶A的作用下，引發(fā)花生四烯酸代謝瀑布，產(chǎn)生大量自由基。另外，Mg2+缺乏可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，致黃嘌呤氧化酶大量產(chǎn)生，激活A(yù)TP酶使ATP分解，ATP分解合成的次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶作用下產(chǎn)生各種自由基反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能破壞。Mg2+能通過多種機(jī)制阻斷Ca2+內(nèi)流，抑制自由基的形成，減輕脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，防止細(xì)胞膜損害，減輕腦水腫。Altura等6研究發(fā)現(xiàn)，暴露在低鎂環(huán)境中的犬血管平滑肌3 h后MDA濃度就上升，1824 h后升高到正常水平的312倍。且Mg2+濃度越低，

8、MDA水平就越高。給實(shí)驗(yàn)性腦損傷模型鼠Mg2+治療能降低腦組織MDA的含量7。   1.5  抑制神經(jīng)元去極化  腦組織缺血缺氧可導(dǎo)致急性能量代謝障礙，抑制膜Na+-H+-ATP酶的活性，導(dǎo)致神經(jīng)元去極化，激活神經(jīng)原 T型和 N型Ca2+通道，大量Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致細(xì)胞破壞。另外，細(xì)胞外液中Mg2+可電壓門控NMDA受體。細(xì)胞超極化時，NMDA受體通道完全被阻滯。細(xì)胞去極化時，Mg2+的阻滯作用逐漸減少并消失。研究發(fā)現(xiàn)8，經(jīng)Mg2+治療的大鼠腦細(xì)胞去極化時間及腦蛛網(wǎng)膜下腔出血急性期損傷面積明顯小于安慰劑組。推測Mg2+的神經(jīng)保護(hù)作用可能在于減少了腦細(xì)胞缺

9、血性去極化時間。   1.6  抗血管痙攣  Mg2+可以拮抗鈣超載，并與肌凝蛋白、肌鈣蛋白C的某些位點(diǎn)競爭，有強(qiáng)大的對抗內(nèi)皮素1（ET-1）、血管緊張素、前列腺素F-（PGF-）、血清素和EAA的作用，從而對抗血管痙攣。許多研究表明，Mg2+具有預(yù)防血管痙攣的作用9。   1.7  抑制炎性細(xì)胞因子的釋放  多種細(xì)胞因子作為啟動因素引起的腦損傷后繼發(fā)炎癥反應(yīng)是造成神經(jīng)元損害的重要原因。一氧化氮（NO）是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，具有調(diào)節(jié)血管張力、抑制血小板聚集等保護(hù)作用。但同時又是一種炎性介質(zhì)，過量的NO，具有損傷線粒

10、體、抑制細(xì)胞呼吸、破壞DNA、自由基作用，介導(dǎo)EAA等神經(jīng)毒性作用。Yang 等10的研究表明，硫酸鎂治療可能是通過抑制NO合成酶的活性，減少NO的生成來對腦組織提供一定程度的保護(hù)作用。腦損傷后細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子（TNF）的過度表達(dá)是促使白細(xì)胞在血管內(nèi)大量聚集和黏附的重要原因，IL-1和TNF介導(dǎo)腦損傷后神經(jīng)元壞死、缺失。顱腦損傷后腦組織IL-1的表達(dá)增加，早期應(yīng)用硫酸鎂可以抑制創(chuàng)傷腦組織內(nèi)IL-1的過高表達(dá)，起到保護(hù)創(chuàng)傷神經(jīng)元的作用11。   1.8  抑制細(xì)胞凋亡  腦損傷后的神經(jīng)功能障礙與傷后神經(jīng)細(xì)胞凋亡密切相關(guān)。細(xì)

11、胞的死亡是由于細(xì)胞器（如線粒體）不可逆受損，細(xì)胞膜通透性增高，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物漏出到細(xì)胞外基質(zhì)中。而凋亡是由基因調(diào)控介導(dǎo)的細(xì)胞程序性死亡，在這個過程中細(xì)胞膜通透性沒有改變，細(xì)胞器完好保存。在最后階段，細(xì)胞碎片萎縮卷曲到原生質(zhì)膜上形成凋亡小體，然后被周圍健康細(xì)胞吞噬。實(shí)驗(yàn)證明，Mg2+對缺血缺氧性腦損害引起的神經(jīng)元凋亡有一定的預(yù)防作用12。在培養(yǎng)的犬腦血管平滑肌細(xì)胞中，細(xì)胞外Mg2+濃度降低會導(dǎo)致核轉(zhuǎn)錄因子kpapaB（NF-B）的活化和磷酸化（降解）6。而NF-B是一種具有多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的蛋白，可發(fā)揮抗凋亡作用。   2  鎂離子對創(chuàng)傷性腦損傷診斷和預(yù)后的評價作用&

12、#160;  研究已經(jīng)證明，無論是創(chuàng)傷性或缺血性腦損傷，腦組織以及神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)、血清Mg2+含量皆明顯下降。31P磁共振頻譜分析（MRS）檢測實(shí)驗(yàn)性液壓性腦損傷后，腦組織及神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Mg2+含量明顯下降，受傷腦區(qū)細(xì)胞內(nèi)Mg2+含量下降最顯著。而且Mg2+下降程度和腦外傷傷情明顯相關(guān)，傷情越重，Mg2+含量降低越顯著。腦損傷后Mg2+含量下降出現(xiàn)較早且持續(xù)時間較長，下降程度較大1，13。Sakamoto等14對腦外傷患者血清和腦脊液中Mg2+、Ca2+等指標(biāo)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)重型腦外傷患者血清和腦脊液中Mg2+、Ca2+濃度均下降，中輕型腦外傷患者血清Mg2+、Ca2+濃度下降，但腦脊液中下

13、降不明顯。認(rèn)為特重型（GCS 34分）TBI患者與血清和腦脊液中Mg2+濃度相關(guān)，其他TBI患者（GCS 515分）與血清和腦脊液中Mg2+濃度無關(guān)。提示中輕型腦外傷患者血腦屏障仍然存在，患者保留了正常調(diào)節(jié)機(jī)制，而特重型患者血腦屏障已被破壞。而Kahrnamnan等15在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，將30例TBI病人分為輕、中、重三組，傷后5天查血清Mg2+濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三組病人Mg2+濃度均有顯著性差異（P0.01）。認(rèn)為TBI病人傷情與血鎂濃度相關(guān)，檢測血清Mg2+濃度可用來作為TBI臨床分級指標(biāo)之一。大量的動物和臨床試驗(yàn)均證實(shí)，對TBI在有效時間窗內(nèi)實(shí)施Mg2+治療可改善TBI的預(yù)后。Vink等16

14、于傷后30 min內(nèi)給TBI鼠硫酸鎂（250 mol/kg）治療，顯著改善了鼠傷后4周的感覺、運(yùn)動功能和認(rèn)知功能。認(rèn)為創(chuàng)傷后應(yīng)用Mg2+可弱化TBI后永久的運(yùn)動和認(rèn)知功能障礙。張賽等17將入選重型顱腦損傷（sTBI）患者隨機(jī)分為硫酸鎂治療組和常規(guī)治療組（各27例），發(fā)現(xiàn)硫酸鎂治療組病死率低于常規(guī)治療組（P0.05），恢復(fù)良好及中殘率高于常規(guī)治療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P0.05）。認(rèn)為硫酸鎂能降低sTBI患者血清MDA含量，具有改善預(yù)后的趨勢。            3  鎂離子對創(chuàng)傷

15、性腦損傷的治療作用評價   鎂劑的傳統(tǒng)應(yīng)用以硫酸鎂口服導(dǎo)瀉、利膽和降壓、抗驚厥為主。近年來，隨著對其病理生理機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)Mg2+參與細(xì)胞能量代謝、核酸合成，與神經(jīng)、肌肉、心臟、血管等組織器官的功能密切相關(guān)，己廣泛應(yīng)用于婦產(chǎn)科、心內(nèi)科等。在神經(jīng)外科，鎂劑目前主要應(yīng)用于腦卒中和蛛網(wǎng)膜下腔出血，并取得顯著療效。關(guān)于鎂劑在TBI中的應(yīng)用還處于研究階段。鎂劑來源廣泛，價格便宜，使用安全，是理想的腦保護(hù)劑。在一項(xiàng)氯化鎂治療鼠雙側(cè)前中部皮層損傷引起的認(rèn)知功能障礙的研究中，研究者用電離損傷造模，實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用氯化鎂（1 mmol/kg或2 mmol/kg）分別于傷后30 min、24 h、72 h腹腔內(nèi)注射，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Mg2+能改善創(chuàng)傷后的認(rèn)知行為，且呈劑量依賴關(guān)系18。李玉等19的實(shí)驗(yàn)表明，大鼠彌漫性腦損傷后短期內(nèi)腦組織含水量快速增加，傷后6 h就達(dá)到較高水平；大鼠彌漫性腦損傷后血清中Mg2+含量約傷后60 h降到最低，以后逐漸回升，但傷后336 h仍低于對照組；彌漫性腦損傷后補(bǔ)充鎂劑應(yīng)從傷后6 h就開始。補(bǔ)充時間應(yīng)不低于2周。Turkoglu等20比較了硫酸鎂與地塞米松磷酸鈉治療實(shí)驗(yàn)性腦水腫的效果。認(rèn)為與激素比較，硫酸鎂由于沒有不良反應(yīng)而被發(fā)現(xiàn)是最有效的選擇。臨床上聯(lián)合使用亞低溫和大劑量硫酸鎂治療彌漫性軸索損傷有明顯療效21。國外一項(xiàng)大型關(guān)于TBI后硫酸鎂