第四章制藥工藝

1、第四章 手性藥物的制備技術(shù)第一節(jié) 概述一、手性藥物與手性活性（一）手性藥物1、手性與手性藥物 手性是三維物體的基本屬性。 手性藥物是指以單一立體異構(gòu)體存在并注冊(cè)的藥物。2、手性藥物的地位與發(fā)展趨勢(shì)（二）手性藥物的分類(lèi)1、對(duì)映體之間有相同的某一藥理活性，且作用強(qiáng)度相近。2、對(duì)映體具有相同的活性，但強(qiáng)度程度有顯著差異。3、對(duì)映體具有不同的藥理活性。 四種作用二、手性藥物的制備技術(shù) 直接結(jié)晶法 結(jié)晶法拆分 非對(duì)映體結(jié)晶 普通化學(xué)合成 動(dòng)力學(xué)拆分 前手性化合物 色譜分離 不對(duì)稱(chēng)合成 化學(xué)計(jì)量型化學(xué)控制 催化型 手性化合物手性源合成 天然物提取 懸浮生長(zhǎng)細(xì)胞生物控制 發(fā)酵工程 固定化細(xì)胞 控制酶代謝 懸

2、浮酶 酶工程 固定化酶三、影響手性藥物生產(chǎn)成本的主要因素（1）起始原料的成本（2）拆分試劑，催化劑的成本（3）化學(xué)收率和產(chǎn)物的光學(xué)純度（4）反應(yīng)步驟的數(shù)量（5）拆分或不對(duì)稱(chēng)合成在多步合成中的位置（6）非目標(biāo)立體異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化作用第二節(jié) 外消旋體拆分一、結(jié)晶法拆分外消旋混合物（一）外消旋化合物和外消旋混合物 外消旋化合物是兩種構(gòu)型對(duì)映體分子的完美有序的排列。 外消旋混合物是等量的兩種構(gòu)型對(duì)映體分子的機(jī)械混合物。（二）直接結(jié)晶法拆分外消旋混合物（1）同時(shí)結(jié)晶法（2）有擇結(jié)晶法（三）具有一定光學(xué)純度的立體異構(gòu)體的純化010050（）100500（）熔點(diǎn)010050（）100500（）溶解度圖 外消旋化

3、合物的熔點(diǎn)和溶解度示意圖EFG010050（）100500（）熔點(diǎn)010050（）100500（）溶解度圖 外消旋混合物的熔點(diǎn)和溶解度示意圖EFG 對(duì)一個(gè)外消旋化合物，隨著低共熔物的組分向相圖的邊緣靠近，收率會(huì)顯著下降。 收率=EF/EG二、結(jié)晶法拆分非對(duì)映異構(gòu)體(一) 結(jié)晶法拆分非對(duì)映異構(gòu)體(dl) -A + (d) B (d) A (d) B + (l) A (d) B 拆分劑 p鹽 n鹽1：1MEpnT具有最低共熔點(diǎn)非對(duì)映異構(gòu)體混合物的相圖 對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體混合物進(jìn)行拆分的可行性可利用選定溶對(duì)非對(duì)映異構(gòu)體混合物進(jìn)行拆分的可行性可利用選定溶劑做出的三元相圖進(jìn)行預(yù)測(cè)。劑做出的三元相圖進(jìn)行預(yù)測(cè)。

4、 S （溶劑） P和N分別代表 P N 純p鹽和純n鹽 的溶解度。 p鹽 As M Es n鹽 等溫線(xiàn)PEN以上的溶液是不飽和溶液。組成位于PEp三角區(qū)內(nèi)的混合物，結(jié)晶能分離出純p鹽。就工業(yè)化的實(shí)際情況而言，通過(guò)一次結(jié)晶處理得到光學(xué)純度大于95%的產(chǎn)物，若化學(xué)收率大于40%，通常被認(rèn)為是確實(shí)可行的拆分方法。 （MEs/PEs = 收率）CDAE（二）拆分劑1、常用拆分劑2、選擇或設(shè)計(jì)拆分劑的原則3、拆分參數(shù) S = (Kp-Kn)/(1/2C0)(三) 結(jié)晶法拆分非對(duì)映異構(gòu)體的新技術(shù)1、特制的拆分劑2、相互拆分 (dl) -A + (d) B (dl) -B + (d) A (d) A (d)

5、 B + (l) A (d) B (d) A (d) B + (l) B (d) ALess soluble salt Less soluble salt (d) A (d) B3、用少于1當(dāng)量的拆分劑進(jìn)行拆分 （四）非對(duì)映異構(gòu)體鹽的不對(duì)稱(chēng)轉(zhuǎn)化三、對(duì)映異構(gòu)體的動(dòng)力學(xué)拆分 動(dòng)力學(xué)拆分：利用兩個(gè)對(duì)映體在手性試劑或手性催化劑作用下反應(yīng)速度不同的性質(zhì)而使其分離的過(guò)程。（一）生物催化的動(dòng)力學(xué)拆分（二）化學(xué)催化的動(dòng)力學(xué)拆分四、色譜分離及拆分新技術(shù)（一）色譜分離（二）拆分新技術(shù) 1、模擬移動(dòng)床色譜 2、逆流提取技術(shù) 3、超臨界流體色譜、超臨界流體色譜 4、包結(jié)拆分、包結(jié)拆分第三節(jié) 利用前手性原料制備手性藥物

6、一、不對(duì)稱(chēng)合成的定義和發(fā)展（一）不對(duì)稱(chēng)合成 它是將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元，并產(chǎn)生不等量的立體異構(gòu)產(chǎn)物的過(guò)程。1、對(duì)映體選擇性合成2、非對(duì)映異構(gòu)體選擇性合成3、一個(gè)成功的不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)高e.e.值；手性試劑容易制備并能循環(huán)使用；可以制備R和S兩種構(gòu)型的目標(biāo)產(chǎn)物；a. 最好是催化型的合成反應(yīng)。（二）不對(duì)稱(chēng)合成的發(fā)展非均相催化反應(yīng) 均相催化反應(yīng) （三）過(guò)渡金屬催化的基本原理1、過(guò)渡金屬配合物催化的基本步驟配體解離或整合氧化加成和還原消除遷移插入和移出16/18電子規(guī)則；(Ph3P)3RhCl催化烯烴不對(duì)稱(chēng)氫化反應(yīng)； 2、手性配體在不對(duì)稱(chēng)催化合成過(guò)程中的作用 一是 加速反應(yīng)， 二是 手性識(shí)別和

7、對(duì)映體控制。 3、手性配體的來(lái)源及其與過(guò)渡金屬的絡(luò)合二、常見(jiàn)不對(duì)稱(chēng)合成反應(yīng)及其在手性藥物合成中的應(yīng)用1、羰基化合物的-烷基化和催化烷基化加成反應(yīng) OO2. H2C=CHCH2BrOO1.O+ Ph2Zn15%(R)-1.5MeOHPhOH2、醛醇反應(yīng)OOO4%L-prolineDMFOOOHee.93.4%3、不對(duì)稱(chēng)D-A反應(yīng)及其它成環(huán)反應(yīng)1*R+R*2OLA*1*RR*2O4、不對(duì)稱(chēng)催化氫化等還原反應(yīng)OHH2BINAP-RuOHH98% ee5、不對(duì)稱(chēng)氧化反應(yīng)（1）Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)（2）前手性硫醚的對(duì)映選擇性的氧化成亞砜（3）烯烴的不對(duì)稱(chēng)二羥基化SROOH/Ti(Oi-Pr)4(

8、+)-DETSO(R)ee. 94%第四節(jié) 利用手性源制備手性藥物 手性源合成指的是以?xún)r(jià)廉易得的天然或合成的手性源化合物，通過(guò)化學(xué)修飾方法轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物。一、手性合成子與手性輔劑 手性合成子：大部分結(jié)構(gòu)在產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)的手性起始原料。 手性輔劑在新的手性中心形成中發(fā)揮不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)作用，最終產(chǎn)物結(jié)構(gòu)中沒(méi)有手性輔劑的結(jié)構(gòu)。1、糖類(lèi)2、手性羥基酸類(lèi)3、氨基酸類(lèi)4、萜類(lèi)5、生物堿類(lèi) 三、手性藥物合成實(shí)例（學(xué)生閱讀）本章小結(jié)：本章小結(jié)： 手性藥物的合成方法有： 拆分方法：直接結(jié)晶法、非對(duì)映異構(gòu)體的結(jié)晶法、動(dòng)力學(xué)拆分（生物催化、化學(xué) 催化）； 不對(duì)稱(chēng)合成：底物控制、試劑控制、雙對(duì)稱(chēng)反應(yīng)、不對(duì)稱(chēng)催化合成（酶催化、手性過(guò)渡金屬絡(luò)合物催化）； 手性源合成。 其優(yōu)、缺點(diǎn)如下：直接結(jié)晶法簡(jiǎn)單經(jīng)濟(jì)，但適用范圍有限；非對(duì)映結(jié)晶法較通用，但需要大量的拆分劑和溶劑，操作繁瑣；動(dòng)力學(xué)拆分中非目標(biāo)異構(gòu)體的自發(fā)消旋化提高了收率，并可通過(guò)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)化率控制產(chǎn)物光學(xué)純度，可與不對(duì)稱(chēng)合成媲美。催化不對(duì)稱(chēng)合成所用的手性催