腫瘤嘔吐指南以及肺癌患者CINV的止吐治療策略

1、腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014版）版）中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會（CRPC）中國臨床腫瘤學(xué)會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會中國臨床腫瘤學(xué)會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會（ASMC）內(nèi) 容 化療所致惡心和嘔吐- CINV的臨床類型- 抗腫瘤藥物致吐級別- CINV的危險因素- CINV的預(yù)防與治療 放療所致惡心和嘔吐 阿片類藥物所致惡心嘔吐 腫瘤切除手術(shù)所致惡心和嘔吐 不良反應(yīng)和并發(fā)癥的處理 阿瑞匹坦在各止吐指南中的地位 預(yù)期性嘔吐Anticipatory急性嘔吐Acute 遲發(fā)性嘔吐 Delayed化療24 hour

2、s具有中高度催吐反應(yīng)的化療引起的惡心嘔吐反應(yīng)至少持續(xù)3天CINV的臨床類型u爆發(fā)性嘔吐：預(yù)防處理好轉(zhuǎn)后再次發(fā)生的 嚴(yán)重惡心嘔吐u難治性嘔吐：CINV預(yù)防和解救措施失敗化療藥物的致吐性分級四個致吐風(fēng)險組高度高度幾乎所有患者幾乎所有患者( 90%) 存在風(fēng)險存在風(fēng)險中度中度30%-90%的患者的患者存在存在風(fēng)險風(fēng)險低度低度10%-30%的患者的患者存在存在風(fēng)險風(fēng)險極低度極低度低于低于10%的患者的患者存在存在風(fēng)險風(fēng)險級別藥物 靜脈給藥口服給藥高度催吐危險（嘔吐發(fā)生率90%）順鉑順鉑AC方案（阿霉素或表阿霉素方案（阿霉素或表阿霉素+環(huán)環(huán)磷酰胺）磷酰胺）環(huán)磷酰胺1500 mg/m2卡莫司汀250 mg

3、/m2 阿霉素60 mg/m2表阿霉素90 mg/m2異環(huán)磷酰胺2 g/m2氮芥氮烯咪胺（達(dá)卡巴嗪）丙卡巴肼六甲蜜胺中度催吐危險（嘔吐發(fā)生率30% 90%）白介素-2（12001500）萬IU/m2阿米福汀300 mg/m2苯達(dá)莫司汀卡鉑卡莫司汀250 mg/m2環(huán)磷酰胺1500 mg/m2阿糖胞苷200 mg/m2奧沙利鉑甲氨喋呤250 mg/m2阿霉素60 mg/m2表阿霉素90 mg/m2伊達(dá)比星異環(huán)磷酰胺500萬IU/m2，50 mg/m2，250 mg/m2絲裂霉素米托蒽醌紫杉醇白蛋白紫杉醇培美曲塞噴司他丁 普拉曲沙2塞替派拓?fù)涮婵悼ㄅ嗨麨I替加氟氟達(dá)拉濱沙利度胺足葉乙甙來那度胺輕微催

4、吐危險（嘔吐發(fā)生率10%）門冬酰胺酶博來霉素（平陽霉素）克拉屈濱（2-氯脫氧腺苷）阿糖胞苷90%）順鉑AC （多柔比星/表柔比星+環(huán)磷酰胺） 環(huán)磷酰胺1500mg/m2 達(dá)卡巴嗪 多柔比星60mg/m2表柔比星90mg/m2卡莫司汀250mg/m2異環(huán)磷酰胺2g/m2 ，每次氮芥鏈脲霉素化療后第2-5天為明顯的第二階段最強最弱致吐強度時間，天順鉑引起嘔吐呈雙相模式：急性嘔吐和遲發(fā)性嘔吐8急性期遲發(fā)期8.Martin M.The severity and pattern of emesis following different cytotoxic agents.Oncology.1996;53

5、(suppl 1):26-31.肺癌患者CINV的特點1順鉑化療患者的止吐治療現(xiàn)狀及進(jìn)展2阿瑞匹坦三聯(lián)方案的止吐優(yōu)勢3目前二聯(lián)止吐方案（5-HT3受體拮抗劑+糖皮質(zhì)激素）尚不能滿足順鉑化療患者的需求9接受高度致吐化療患者在止吐治療后仍有33%發(fā)生急性惡心，60%發(fā)生遲發(fā)性惡心。出現(xiàn)惡心、嘔吐的高致吐性化療患者比例（%）遲發(fā)性第25天急性第1天N67可評估患者9.Grunberg SM,et al.Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics.Cancer.2004 May 15;100(

6、10):2261-8.一項關(guān)于首次接受中高致吐性化療患者的前瞻性觀察性臨床研究。研究目的為明確接受中高致吐性化療患者的急性CINV和遲發(fā)性CINV發(fā)生率。共納入298例接受化療的合格患者（其中HEC67例）；97%患者接受5-HT3受體拮抗劑治療，78%患者接受糖皮質(zhì)激素治療。患者予以止吐治療后完成持續(xù)6天的日志（包括嘔吐發(fā)作、惡心評估及止吐藥物應(yīng)用）。預(yù)期與醫(yī)生/護(hù)士觀察到的CINV發(fā)生率進(jìn)行比較。目前順鉑化療患者的遲發(fā)性CINV控制不佳思考：如何解決？CINV:各時間段不同神經(jīng)遞質(zhì)的參與10 10.Hesketh PJ et al. Eur J Cancer. 2003;39(8):107

7、41080.急性 (第1天)遲發(fā)性 (第25天)主要為5-羥色胺依賴機制：外周主要為P物質(zhì)依賴機制：中樞081224120 順鉑給藥后時間（小時） P物質(zhì)與NK-1受體在CINV中的關(guān)鍵作用10,11,12化療藥物同時通過中樞和外周兩條通路作用于嘔吐中樞：中樞通路：主要由P物質(zhì)調(diào)節(jié)，作用于在大腦嘔吐中樞高度聚集的NK-1受體，該通路主要與遲發(fā)性惡心嘔吐均相關(guān)。外周通路：主要由5-羥色胺調(diào)節(jié)，作用于腸道部位的5-HT3受體，該通路主要與急性惡心嘔吐相關(guān)。10.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters throug

8、h the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074-1080.11.Tavorath R,et al.Drug treatment of chemotherapy-induced delayed emesis. Drugs. 1996;52(5):639-648.12.Diemunsch P,et al.Potential of substance P antagonists as an

9、tiemetics. Drugs. 2000;60(3):533-546.阿瑞匹坦: 首個 NK-1受體拮抗劑10,13,14,15 人NK-1受體的選擇性、高親和力拮抗劑10 可穿過血腦屏障10 阻斷人體大腦內(nèi)NK-1受體，高效拮抗P物質(zhì)13,14 抑制順鉑等細(xì)胞毒性化療藥物引起的嘔吐1510.Hesketh PJ,et al.Differential involvement of neurotransmitters through the time course of cisplatin-induced emesis as revealed by therapy with specific

10、 receptor antagonists. Eur J Cancer.2003;39:1074 -1080.13.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12.14.Hargreaves R.Imaging substance P receptors (NK-1) in the living human brain using

11、 positron emission tomography.J Clin Psychiatry.2002;63 Suppl 11:18-24.15. Tattersall FD,et al.The novel NK-1 receptor antagonist MK-0869 (L-754,030) and its water soluble phosphoryl prodrug, L-758,298, inhibit acute and delayed cisplatin-induced emesis in ferrets.Neuropharmacology.2000 Feb 14;39(4)

12、:652-63.口服阿瑞匹坦可結(jié)合NK-1受體90%以上162項單盲、隨機、安慰劑對照研究，納入人群為健康志愿者。第1項研究目的為評估不同劑量阿瑞匹坦（口服10mg、30mg、100mg、300mg、安慰劑，用藥14天，n=12）的血漿濃度與結(jié)合率的關(guān)系。第二項研究目的為評估不同劑量阿瑞匹坦（30mg、安慰劑，用藥14天，n=4）的血漿濃度與結(jié)合率的關(guān)系。對2項研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析。紋狀體/小腦比值根據(jù)末次阿瑞匹坦用藥24小時后的受體結(jié)合率（PET影像）計算得出。給予阿瑞匹坦（100mg/d，持續(xù)14d）后，紋狀體NK-1受體占用率達(dá)94%，示蹤劑與NK-1受體結(jié)合率大幅下降。給藥前，示蹤劑

13、與NK-1受體廣泛結(jié)合。PET示蹤劑與NK-1受體結(jié)合程度：藍(lán)色提示結(jié)合度低，黃色和橘色提示結(jié)合度高16.Bergstrm M,et al.Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant.Biol Psychiatry.2004 May 15;55(10):1007-12.肺癌患者CINV的特點1順鉑化療患者的止吐治療現(xiàn)狀及進(jìn)展2阿瑞匹坦三聯(lián)方案的止吐優(yōu)勢3無嘔吐癥狀的患者比例（%）（周期）一項臨床研究，共納入156例首次接受化療（順鉑50mg/m

14、2）的肺癌患者，共化療6個周期。所有患者均予以止吐治療（帕洛諾司瓊0.25mg+地塞米松20mg+阿瑞匹坦125mg d1，阿瑞匹坦80mg+地塞米松4mg d1-2）。主要終點為第一個化療周期完全應(yīng)答率（無嘔吐且未應(yīng)用挽救性藥物），次要終點為無嘔吐和無惡心比例，安全性也予以評估。17.F Longo,et al.Combination of aprepitant, palonosetron and dexamethasone as antiemetic prophylaxis in lung cancer patients receiving multiple cycles of cispl

15、atin-based chemotherapy.Int J Clin Pract.2012 August;66(8):753757. 阿瑞匹坦三聯(lián)方案有效強化肺癌患者多周期順鉑化療中的止吐保護(hù)作用17阿瑞匹坦三聯(lián)方案較二聯(lián)方案顯著提高完全有效率20%182項關(guān)于阿瑞匹坦預(yù)防急性、遲發(fā)性化療相關(guān)性嘔吐（CINV）的期臨床隨機雙盲安慰劑對照研究，共有1043名順鉑治療患者隨機分入對照治療組（32mg昂丹司瓊+20mg地塞米松 d1,8mg地塞米松 2次/日 d2-4）或阿瑞匹坦聯(lián)合治療組（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司瓊+12mg地塞米松 d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松 1次/日 d2

16、-3,8mg地塞米松 d4）。對患者進(jìn)行嘔吐發(fā)作頻率、惡心程度、生活質(zhì)量通過功能性生活指數(shù)(FLIE)問卷等評估。主要終點為完全有效率（無嘔吐且未予以挽救性治療）。完全有效率(%)=13%(P0.001)=21%(P0.001)18.Warr DG,et al.The oral NK-1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo c

17、ontrolled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.=20%(P0.001)注：數(shù)據(jù)來源于兩項設(shè)計相同的期臨床研究阿瑞匹坦三聯(lián)方案較二聯(lián)方案顯著提高止吐保護(hù)作用18無惡心：VAS評分5mm；無明顯惡心：VAS評分25mm；完全保護(hù)：無嘔吐、無挽救性治療且無明顯惡心b ：P0.01 vs對照組；c：P0.05 vs對照組終點總體（第1-5天）急性期（第1天）遲發(fā)期（第2-5)對照組(N=523)a 阿瑞匹坦組(N=520)a 對照組(N=523)a 阿瑞匹坦組(N=520)a 對照組(N=523)a 阿瑞匹坦組(N=520)a 無嘔吐(%)5072b7

18、487b5476b完全保護(hù)(%)4560b7082b4864b無惡心(%)4248c68704452b無明顯惡心(%)6572c8591b6774c2項關(guān)于阿瑞匹坦預(yù)防急性、遲發(fā)性化療相關(guān)性嘔吐（CINV）的期臨床隨機雙盲安慰劑對照研究，共有1043名順鉑治療患者隨機分入對照治療組（32mg昂丹司瓊+20mg地塞米松 d1,8mg地塞米松 2次/日 d2-4）或阿瑞匹坦聯(lián)合治療組（125mg阿瑞匹坦+32mg昂丹司瓊+12mg地塞米松 d1，80mg阿瑞匹坦+8mg地塞米松 1次/日 d2-3,8mg地塞米松 d4）。對患者進(jìn)行嘔吐發(fā)作頻率、惡心程度、生活質(zhì)量通過功能性生活指數(shù)(FLIE)問卷

19、等評估。主要終點為完全有效（無嘔吐且未予以挽救性治療）。18.Warr DG,et al.The oral NK-1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo controlled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.國際權(quán)威指南一致推薦阿瑞匹坦三聯(lián)止吐方案用于高致吐性化療7,19,207.N

20、ational Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Antiemesis./clinical.asp19.Basch E,et al.Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update.J Clin Oncol.2011 Nov 1;29(31):4189-98. 20.Roila F,et al.Guideline u

21、pdate for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference.Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v232-43. l NCCN臨床實踐指南推薦高致吐性化療的止吐治療方案包括阿瑞匹坦l ASCO止吐指南推薦三聯(lián)方案（阿瑞匹坦+5-HT3受體拮抗劑+糖皮質(zhì)激素）為預(yù)防高致吐性CINV的一線治療方案l MASCC/EMSO止吐指南推薦三聯(lián)方

22、案（阿瑞匹坦+5-HT3受體拮抗劑+糖皮質(zhì)激素）預(yù)防高致吐性CINVNCCN：美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)；ASCO：美國臨床腫瘤學(xué)會；MASCC：癌癥支持療法多國學(xué)會；ESMO：歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會總 結(jié) 順鉑是肺癌患者的主要化療藥物之一，具有高度致吐風(fēng)險。目前二聯(lián)方案對順鉑引起的惡心和嘔吐控制不佳。5,6,7,8 阿瑞匹坦三聯(lián)方案較二聯(lián)方案顯著提高止吐治療完全有效率20%。18 權(quán)威指南一致推薦阿瑞匹坦用于高致吐性化療的止吐治療方案。7,19,205.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncolo

23、gy-V.1.2014:Non-Small Cell Lung Cancer. /clinical.asp6.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1.2014:Small Cell Lung Cancer. /clinical.asp7.National Comprehensive Cancer Network.Clinical Practice Guidelines in Oncology-V.1

24、.2014:Antiemesis./clinical.asp9.Grunberg SM,et al.Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics.Cancer.2004 May 15;100(10):2261-8.18.Warr DG,et al.The oral NK1 antagonist aprepitant for the prevention of acute and delayed chemotherapy-induced nausea a

25、nd vomiting:Pooled data from 2 randomised,double-blind,placebo controlled trials.Eur J Cancer.2005;41:1278-1285.19.Basch E,et al.Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update.J Clin Oncol.2011 Nov 1;29(31):4189-98. 20.Roila F,et al.Guideline update for MASCC a

26、nd ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference.Ann Oncol.2010 May;21 Suppl 5:v232-43. 意美（阿瑞匹坦）使用方法意美（阿瑞匹坦膠囊）簡明處方資料 通用名稱 阿瑞匹坦膠囊主要成份 阿瑞匹坦適應(yīng)癥 阿瑞匹坦膠囊與其它止吐藥物聯(lián)合給藥，適用于預(yù)防高度致吐性抗腫瘤化療的初次和重復(fù)治療過程中出現(xiàn)的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐。用法用量 在阿瑞匹坦膠囊與一種糖皮質(zhì)激素和一種5-HT3拮抗劑聯(lián)合治療方案中，本品給藥3天。推薦劑量是在化療前1小時口服125mg（第1天），在第2和第3天早晨每天一次口服80mg。本品可以與食物同時服用，也可以不與食物同時服用。不同年齡、性別、種族及身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）的患者不需要調(diào)整藥物的劑量。重度腎功能不