肝性腦病級(jí)藥學(xué)李揚(yáng)學(xué)時(shí)課件

1、肝性腦病級(jí)藥學(xué)李揚(yáng)學(xué)時(shí)概概 述述1肝性腦病肝性腦病*2肝腎綜合征肝腎綜合征3第一頁，共五十四頁。肝臟肝臟(gnzng)的大體解剖圖的大體解剖圖第二頁，共五十四頁。肝實(shí)質(zhì)(shzh)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)(shzh)細(xì)胞：第三頁，共五十四頁。一、肝臟一、肝臟(gnzng)(gnzng)疾病的常見病因疾病的常見病因第四頁，共五十四頁。二、肝功能不全二、肝功能不全(hepatic insufficiency)(hepatic insufficiency)肝細(xì)胞損傷肝細(xì)胞損傷(snshng)黃疸、出血、繼發(fā)性感染、黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦病腎功能障礙、肝性腦病代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能代

2、謝、分泌、合成、解毒與免疫功能第五頁，共五十四頁。肝性腹水肝性腹水(fshu)女性化體征女性化體征第六頁，共五十四頁。肝掌表現(xiàn)為肝病患者手掌的大、小魚際及手指掌面、手指基部呈現(xiàn)的粉紅色(融合(rngh)或未融合(rngh)胭脂樣斑點(diǎn)，壓之退色，久者可形成紫褐色。 蜘蛛痣蜘蛛痣肝掌肝掌蜘蛛痣又稱星狀痣，表現(xiàn)為中心點(diǎn)周圍呈放射狀排列(pili)的絲線樣的動(dòng)脈微血管組成。第七頁，共五十四頁。學(xué)習(xí)(xux)要點(diǎn)：1. 掌握肝性腦病的概念(ginin)2. 掌握肝性腦病的發(fā)病機(jī)制第八頁，共五十四頁。內(nèi)源性肝性腦病(Endogenous HE) 由急性(jxng)嚴(yán)重肝細(xì)胞壞死引起，毒性物質(zhì)在通過肝臟時(shí)未

3、經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)。肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物急性、無明顯誘因、血氨可不高外源性肝性腦病(Exogenous HE) 多由慢性肝臟疾患引起，毒性物質(zhì)通過(tnggu)分流繞過肝臟，未經(jīng)解毒即進(jìn)入體循環(huán)。毒性產(chǎn)物繞過肝臟明顯誘因、血氨升高一、病因(bngyn)、分類及分期第九頁，共五十四頁。1998年第十一屆世界(shji)胃腸病學(xué)大會(huì)A型：急性肝衰竭相關(guān)的腦病 B型：門體旁路相關(guān)并不伴有固有肝細(xì)胞疾病的腦病C型：肝硬變伴門脈高壓或門體分流相關(guān)的腦病第十頁，共五十四頁。一期：前驅(qū)期一期：前驅(qū)期二期：昏迷前期二期：昏迷前期(qinq)(qinq)三期三期：昏睡期：昏睡期四期：昏迷期四期：昏迷期 肝性

4、腦病的分期肝性腦病的分期(fn q)(fn q)第十一頁，共五十四頁。前驅(qū)期(Prodromal stage) ：輕微神經(jīng)精神癥狀，性格、行為改變，晝夜(zhuy)顛倒，輕度撲翼樣震顫第十二頁，共五十四頁。第十三頁，共五十四頁。第十四頁，共五十四頁。 昏迷前期(Precoma stage) ： 一期癥狀加重，概念 混亂，語言、書寫(shxi)障礙， 經(jīng)常出現(xiàn)撲擊樣震顫第十五頁，共五十四頁。昏睡(hn shu)期(Lethargic stage)：昏睡(Drowsy)，精神錯(cuò)亂(psychopathy) 第十六頁，共五十四頁。肝性昏迷(hnm) (hepatic coma)第十七頁，共五十四頁。

5、 急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟(gnzng)(gnzng)功功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的代謝和功能障礙。細(xì)胞的代謝和功能障礙。氨中毒氨中毒(zhng d)(zhng d)學(xué)說學(xué)說* * *假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說氨基丁酸學(xué)說氨基丁酸學(xué)說第十八頁，共五十四頁。1.1.生理情況下體內(nèi)氨的來源生理情況下體內(nèi)氨的來源食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨自血液彌散至腸腔的尿素自血液彌散至腸腔的尿素(nio s)(nio s)分解產(chǎn)氨分解產(chǎn)氨腎小管

6、上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨腎小管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.2.氨的清除氨的清除 肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成(hchng)(hchng)尿素由腎排出體外尿素由腎排出體外（一）氨中毒（一）氨中毒(zhng d)(zhng d)學(xué)說學(xué)說* * *第十九頁，共五十四頁。 OthersOthers鳥鳥AA 循環(huán)循環(huán)(xnhun)尿素尿素尿素尿素谷氨酰胺谷氨酰胺谷氨酰谷氨酰胺酶胺酶75%25%NH3 Others 正常人血氨的來源與去路正常人血氨的來源與去路第二十頁，共五十四頁。血氨增高血氨增高(znggo)的原因的原因

7、pHpHpHpHNHNH4 4+ +NHNH3 3第二十一頁，共五十四頁。肝臟肝臟(gnzng)(gnzng)鳥氨酸鳥氨酸循環(huán)循環(huán)鳥氨酸鳥氨酸瓜氨酸瓜氨酸精氨酸精氨酸尿素尿素(nio (nio s)s)（ 2NH2NH3 3+CO+CO2 2尿素尿素(nio s)(nio s)+H+H2 2O O 消耗消耗 4ATP4ATP）NHNH3 3NHNH3 3ATPATP血氨增高的原因血氨增高的原因氨清除不足氨清除不足酶活力降低酶活力降低ATPATP不足不足門體分流門體分流第二十二頁，共五十四頁。第二十三頁，共五十四頁。CoANH3 乙酰輔酶A琥珀酸-酮戊二酸檸檬酸草酰乙酸丙酮酸脫氫酶NADHNAD

8、 +ATP1. 干擾(gnro)腦細(xì)胞的能量代謝A. 抑制(yzh)丙酮酸脫氫酶，乙酰輔酶A生成， ATP產(chǎn)生 第二十四頁，共五十四頁。乙酰輔酶(f mi)ACoA草酰乙酸檸檬酸琥珀酸-酮戊二酸谷氨酸+NH3 NAD+NADHATPB. 三羧酸(su sun)循環(huán)的-酮戊二酸 ，ATP產(chǎn)生 1. 干擾腦細(xì)胞的能量代謝第二十五頁，共五十四頁。乙酰輔酶(f mi)ACoA草酰乙酸檸檬酸琥珀酸-酮戊二酸谷氨酸 +NH3 NADHNAD+NAD+NADHATPC. NADH消耗(xioho)，呼吸鏈遞氫受阻，ATP產(chǎn)生1. 干擾腦細(xì)胞的能量代謝第二十六頁，共五十四頁。乙酰輔酶(f mi)ACoA草酰乙

9、酸檸檬酸琥珀酸-酮戊二酸谷氨酰胺NH3 +谷氨酸ADPATPNADHNAD+NADHNAD+ATPD. 氨與谷氨酸結(jié)合，ATP消耗(xioho)過多1. 干擾腦細(xì)胞的能量代謝第二十七頁，共五十四頁。2. 使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)平衡(pnghng)失調(diào) 第二十八頁，共五十四頁。第二十九頁，共五十四頁。Na+-K+-ATP酶酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞細(xì)胞(xbo)3. 對(duì)神經(jīng)(shnjng)細(xì)胞膜的抑制作用 第三十頁，共五十四頁。降低降低(jingd)血氨的措施：血氨的措施：1. 1.口服口服(kuf)(kuf)乳果糖乳果糖2.2.弱酸灌腸弱酸灌腸3.3.給予谷氨酸、精氨酸給予谷氨酸、精氨酸4.4.

10、口服抗生素口服抗生素減少減少(jinsho)腸道氨的吸收腸道氨的吸收降低血氨降低血氨抑制腸道細(xì)菌，減少氨抑制腸道細(xì)菌，減少氨的生成的生成第三十一頁，共五十四頁。（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說（二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(xu shu)(xu shu) 由于由于(yuy)(yuy)假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。迷。第三十二頁，共五十四頁。上行激動(dòng)系統(tǒng)功能上行激動(dòng)系統(tǒng)功能 維持大腦皮質(zhì)的興奮性維持大腦皮質(zhì)的興奮性 睡眠的周期

11、與醒覺睡眠的周期與醒覺(xn(xn ju) ju)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì) 乙酰膽堿乙酰膽堿 去甲腎上腺素，多巴胺，去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT5-HT 氨基丁酸，谷氨酸氨基丁酸，谷氨酸第三十三頁，共五十四頁。假性神經(jīng)遞質(zhì)：假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙肝功能障礙(zhng i)時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。第三十四頁，共五十四頁。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOH

12、CH2NH2HOHOCHCH2NH2第三十五頁，共五十四頁。 中樞中樞去甲腎上腺素被假性神經(jīng)遞質(zhì)取代去甲腎上腺素被假性神經(jīng)遞質(zhì)取代：不利于：不利于覺醒狀態(tài)的保持，出現(xiàn)神志異常，甚至發(fā)生覺醒狀態(tài)的保持，出現(xiàn)神志異常，甚至發(fā)生昏迷昏迷。 多巴胺為黑質(zhì)多巴胺為黑質(zhì)- -紋狀紋狀體系統(tǒng)體系統(tǒng)(xtng)(xtng)的抑制性神經(jīng)遞的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與質(zhì)，參與機(jī)體協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)機(jī)體協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)的維持。的維持。如被假神經(jīng)遞如被假神經(jīng)遞質(zhì)取代質(zhì)取代，將發(fā)生肌肉運(yùn)，將發(fā)生肌肉運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)，如動(dòng)不協(xié)調(diào)，如撲翼樣震撲翼樣震顫顫。第三十六頁，共五十四頁。 治療：左旋多巴（LDOPA） 原理(yunl)：LDOPA可透過血腦屏障

13、，在腦內(nèi) 可轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶泛蚇E。以取代神經(jīng) 末梢突觸中的假性神經(jīng)遞質(zhì)，使正常 神經(jīng)傳導(dǎo)功能得以恢復(fù)。 第三十七頁，共五十四頁。 原因及機(jī)制原因及機(jī)制： 胰高血糖素胰高血糖素增強(qiáng)組織蛋白分解代謝增強(qiáng)組織蛋白分解代謝 肝功能障礙肝功能障礙 芳香族氨基酸釋放入血芳香族氨基酸釋放入血 芳香族氨基酸降解減少芳香族氨基酸降解減少 胰島素胰島素組織攝取組織攝取(shq)(shq)和利用支鏈氨基酸和利用支鏈氨基酸第三十八頁，共五十四頁。苯乙胺苯乙胺苯乙醇胺苯乙醇胺脫羧脫羧- -羥羥 化化酪胺酪胺羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺脫羧脫羧- -羥化羥化血腦屏障血腦屏障5-5-羥色氨酸羥色氨酸5-5-羥色胺羥色胺羥化羥化脫羧脫

14、羧多巴多巴多巴胺多巴胺去甲腎上腺素去甲腎上腺素苯丙苯丙aaaa酪酪aaaa色色aaaa第三十九頁，共五十四頁。 5-5-羥色胺羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)(y (y )抑制抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-5-羥色羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能也是引起肝胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能也是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。性昏迷的一個(gè)重要原因。第四十頁，共五十四頁。（四）（四） GABAGABA學(xué)說學(xué)說(xu shu)(xu shu)谷氨酸谷氨酸-氨基丁酸氨基丁酸（GABAGABA）谷氨酸脫羧酶谷氨酸脫羧酶與突觸后膜與突觸后膜GA

15、BAGABA受體結(jié)合受體結(jié)合-細(xì)胞外氯離子內(nèi)流細(xì)胞外氯離子內(nèi)流神經(jīng)原出現(xiàn)超極化抑制神經(jīng)原出現(xiàn)超極化抑制昏迷昏迷肝清除能力肝清除能力 GABA GABA 抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能血腦屏障血腦屏障第四十一頁，共五十四頁。1 1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性 含硫氨基酸含硫氨基酸-HS-CH-HS-CH3 3, HS-CH, HS-CH2 2CHCH3 3 酪氨酸酪氨酸/ /酪胺酪胺-酚酚 短鏈脂肪酸短鏈脂肪酸-8-8個(gè)碳原子以下個(gè)碳原子以下 抑制抑制NaNa+ +-K-K+ +ATPATP酶酶 2 2 毒性物質(zhì)甲基吲哚毒性物質(zhì)甲基吲哚

16、(yn du)(yn du)與吲哚與吲哚(yn du)(yn du)的毒性作用的毒性作用 色氨酸色氨酸-甲基吲哚、吲哚甲基吲哚、吲哚 抑制腦細(xì)胞呼吸抑制腦細(xì)胞呼吸（五）其他（五）其他(qt)神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用第四十二頁，共五十四頁。 毒性的協(xié)同作用毒性的協(xié)同作用(zuyng)(zuyng)氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性氨與氨與GABAGABA的協(xié)同作用的協(xié)同作用 氨抑制氨抑制GABAGABA轉(zhuǎn)氨酶的活性轉(zhuǎn)氨酶的活性 GABAGABA氨與氨基酸失衡氨與氨基酸失衡 高血氨高血氨 胰高血糖素胰高血糖素 血糖血糖 胰島

17、素胰島素 BCAABCAA 、AAA AAA 第四十三頁，共五十四頁。 當(dāng)前觀點(diǎn)當(dāng)前觀點(diǎn)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制各個(gè)致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)各個(gè)致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)(cjn)(cjn)或加重肝性腦病或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要特別是高血氨的致病性非常重要第四十四頁，共五十四頁。三、肝性腦病的誘發(fā)三、肝性腦病的誘發(fā)(yuf)因素因素第四十五頁，共五十四頁。( (一一) )去除誘因去除誘因 嚴(yán)格限制嚴(yán)格限制(xinzh)(xinzh)蛋白質(zhì)攝入量蛋白質(zhì)攝入量 防止食道下端靜脈破裂出

18、血防止食道下端靜脈破裂出血 慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑 保持大便通暢保持大便通暢 第四十六頁，共五十四頁。（二）降低血氨（二）降低血氨減少氨的生成減少氨的生成(shn(shn chn chn) )和吸收和吸收 禁食蛋白質(zhì)，飲食以糖類為禁食蛋白質(zhì)，飲食以糖類為主主 （三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì)（三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì) 左旋多巴左旋多巴 （四）補(bǔ)充支鏈氨基酸（四）補(bǔ)充支鏈氨基酸 復(fù)方氨基酸溶液復(fù)方氨基酸溶液（五）肝移植（五）肝移植 第四十七頁，共五十四頁。第三節(jié)第三節(jié) 肝腎肝腎( (n shn)n shn)綜合征綜合征肝腎綜合征肝腎綜合征, ,又稱肝性功能性又稱肝性功能性腎衰竭。腎衰竭。第四十八

19、頁，共五十四頁。肝性功能性腎衰竭肝性功能性腎衰竭 ( (多數(shù)多數(shù)(dush)(dush) )：腎小管腎小管正常、腎血流量正常、腎血流量 、GFRGFR肝性器質(zhì)性腎衰竭肝性器質(zhì)性腎衰竭 ( (少數(shù)少數(shù)(shosh)(shosh) )：多見于急多見于急性肝功能衰竭，腎小管急性壞死性肝功能衰竭，腎小管急性壞死一、病因一、病因(bngyn)(bngyn)和類型和類型第四十九頁，共五十四頁。腎血管腎血管(xugun)(xugun)收縮收縮腎血流量腎血流量少尿、少尿、內(nèi)環(huán)境內(nèi)環(huán)境(hunjng)(hunjng)紊亂紊亂第五十頁，共五十四頁。腹水腹水(fshu)(fshu) 胃腸出血利尿胃腸出血利尿 腹腔放液腹腔放液門脈高壓門脈高壓內(nèi)臟血流內(nèi)臟