先天性代謝病

1、關(guān)于先天性代謝病1現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第一頁，共43頁本章內(nèi)容提示本章內(nèi)容提示n先天代謝病的類型先天代謝病的類型n幾種疾病發(fā)病分子機(jī)制、疾病相關(guān)基幾種疾病發(fā)病分子機(jī)制、疾病相關(guān)基因定位、疾病的遺傳方式。因定位、疾病的遺傳方式。 氨基酸代謝?。喊谆“被岽x?。喊谆?PKUPKU 糖代謝?。喊肴樘茄Y糖代謝?。喊肴樘茄Y 糖原貯積癥糖原貯積癥 嘌呤代謝病：自毀容貌綜合征嘌呤代謝病：自毀容貌綜合征 受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y受體蛋白病：家族性高膽固醇血癥2現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二頁，共43頁1908年，年，Garrod A在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題在皇家倫敦醫(yī)學(xué)院發(fā)表了題為為“先天性代謝缺陷先天性代謝缺陷”

2、的著名報(bào)告，他公布了的著名報(bào)告，他公布了四種人類罕見疾病：四種人類罕見疾?。?尿黑酸尿癥尿黑酸尿癥 戊糖尿癥戊糖尿癥 胱氨酸尿癥胱氨酸尿癥 白化病白化病 Garrod 對對尿黑酸尿癥尿黑酸尿癥的開拓性的研究開辟的開拓性的研究開辟了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域了生化遺傳學(xué)這一領(lǐng)域一、一、“先天代謝缺陷先天代謝缺陷”概念提概念提出出3現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三頁，共43頁 尿黑酸尿癥尿黑酸尿癥n臨床特征臨床特征：黑尿、大關(guān)節(jié)、脊柱椎間盤：黑尿、大關(guān)節(jié)、脊柱椎間盤 退行性關(guān)節(jié)炎退行性關(guān)節(jié)炎褐黃病。褐黃病。 上腭出現(xiàn)蘭色或黑色的色素斑，上腭出現(xiàn)蘭色或黑色的色素斑， 眼鞏膜、肋軟骨出現(xiàn)黑色沉淀眼鞏膜、肋軟骨出現(xiàn)黑色沉淀（內(nèi)

3、源性尿黑酸自身氧化形成的產(chǎn)物沉淀所致（內(nèi)源性尿黑酸自身氧化形成的產(chǎn)物沉淀所致）4現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第四頁，共43頁臨床癥狀新生兒和兒童期：新生兒和兒童期： 尿尿黑酸尿黑酸尿是唯一的特點(diǎn)；是唯一的特點(diǎn)；成人期：成人期： 除了尿除了尿黑酸尿黑酸尿以外，由于尿黑酸增以外，由于尿黑酸增多，并在結(jié)締組織中沉著，而導(dǎo)致多，并在結(jié)締組織中沉著，而導(dǎo)致褐黃病褐黃?。╫chronosisochronosis），），如果累及關(guān)節(jié)的話則進(jìn)展如果累及關(guān)節(jié)的話則進(jìn)展為為褐黃病性關(guān)節(jié)炎褐黃病性關(guān)節(jié)炎（ochronotic ochronotic arthritisarthritis）。）。5現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第五頁，共43頁推測病因推

4、測病因 代謝代謝 轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)化正常人：正常人：苯丙苯丙Aa、色色Aa尿黑酸尿黑酸 另一代謝產(chǎn)物另一代謝產(chǎn)物 不不蓄積蓄積尿黑酸患者尿黑酸患者：苯丙苯丙Aa、色色Aa 尿黑酸尿黑酸/另一代謝產(chǎn)物另一代謝產(chǎn)物 大量貯積，尿中排出大量貯積，尿中排出6現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第六頁，共43頁實(shí)驗(yàn)分析實(shí)驗(yàn)分析 尿黑酸患者尿黑酸患者 服食尿黑酸服食尿黑酸尿中定尿中定 量排出量排出 高蛋白飲食（含苯丙高蛋白飲食（含苯丙Aa、 色色Aa）內(nèi)源性尿黑酸內(nèi)源性尿黑酸 受試者受試者 正常人正常人 服食尿黑酸服食尿黑酸不排出不排出 高蛋白飲食（含苯高蛋白飲食（含苯Aa、 色色Aa）無尿黑酸檢出無尿黑酸檢出7現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第七頁，共43

5、頁證實(shí)病因證實(shí)病因尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶 缺乏缺乏n 假設(shè)假設(shè)5050年后被證實(shí)：患者的肝臟中檢測不到尿年后被證實(shí)：患者的肝臟中檢測不到尿黑黑 酸氧化酶，此酶負(fù)責(zé)尿黑酸進(jìn)一步代謝。酸氧化酶，此酶負(fù)責(zé)尿黑酸進(jìn)一步代謝。n 苯丙苯丙Aa Aa n 苯丙苯丙AaAa羥化酶羥化酶n 酪酪AaAan 酪酪AaAa氨基轉(zhuǎn)移酶氨基轉(zhuǎn)移酶n p- p-羥基苯丙酮酸羥基苯丙酮酸n p-p-羥基苯丙酮酸氧化酶羥基苯丙酮酸氧化酶n 尿黑酸尿黑酸n 尿黑酸氧化酶尿黑酸氧化酶n 延胡索酸延胡索酸+ +乙酰乙酸乙酰乙酸8現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第八頁，共43頁尿黑酸癥遺傳學(xué)分析尿黑酸癥遺傳學(xué)分析n尿黑酸尿癥呈現(xiàn)尿黑酸尿癥呈現(xiàn)家族分

6、布家族分布：1717個(gè)尿黑酸尿癥個(gè)尿黑酸尿癥家庭中有家庭中有8 8個(gè)父母是一級表兄妹。一級表兄妹個(gè)父母是一級表兄妹。一級表兄妹婚配為一種罕見的隱性性狀的表現(xiàn)提供了條婚配為一種罕見的隱性性狀的表現(xiàn)提供了條件件n是第一種被確認(rèn)的是第一種被確認(rèn)的常染色體隱性遺傳病。常染色體隱性遺傳病。n正常等位基因是未受累個(gè)體特異的酶產(chǎn)物所正常等位基因是未受累個(gè)體特異的酶產(chǎn)物所必需的，這是關(guān)于基因通過編碼的酶施加其必需的，這是關(guān)于基因通過編碼的酶施加其影響最初的線索。所以影響最初的線索。所以GarrodGarrod的工作預(yù)言了的工作預(yù)言了“一個(gè)基因一種酶一個(gè)基因一種酶”的假說的假說。9現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第九頁，共43頁二

7、、先天代謝缺陷產(chǎn)生機(jī)制二、先天代謝缺陷產(chǎn)生機(jī)制 1 1、 酶活性異常的遺傳基礎(chǔ)酶活性異常的遺傳基礎(chǔ)n1 1）結(jié)構(gòu)基因突變）結(jié)構(gòu)基因突變酶結(jié)構(gòu)改變，穩(wěn)定性酶結(jié)構(gòu)改變，穩(wěn)定性降低，酶動力學(xué)改變。降低，酶動力學(xué)改變。n2 2）調(diào)節(jié)基因突變）調(diào)節(jié)基因突變酶合成速率下降，催酶合成速率下降，催化活性降低，化活性降低，n3 3）翻譯后修飾加工障礙）翻譯后修飾加工障礙酶催化中心不酶催化中心不完善，活性下降。完善，活性下降。10現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十頁，共43頁代謝異常機(jī)理代謝異常機(jī)理 Gene AB BC C/Dn transcribtionnmRNAn translatin nEnzymenS(底物底物 ） A

8、B C Dn n E F 代謝旁路開放11現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十一頁，共43頁二、先天代謝缺陷代表疾病二、先天代謝缺陷代表疾病氨基酸代謝?。喊被岽x?。?PKU PKU 白化病白化病糖代謝?。喊肴樘茄Y糖代謝?。喊肴樘茄Y 糖原貯積癥糖原貯積癥嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征嘌呤代謝?。鹤詺菝簿C合征受體蛋白病：家族性高膽固醇血癥受體蛋白?。杭易逍愿吣懝檀佳Y12現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十二頁，共43頁 苯丙酮尿癥發(fā)病環(huán)節(jié)：發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致旁路代謝產(chǎn)物增多酶缺乏導(dǎo)致旁路代謝產(chǎn)物增多遺傳方式：遺傳方式：ARAR缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶缺乏的酶：苯丙氨酸羥化酶遺傳基因定位：遺傳基因定位： PAHPAH基因基因 1

9、2 12q24.1q24.1 全長全長90Kb90Kb，1313個(gè)外顯子，個(gè)外顯子，1212個(gè)內(nèi)含子。個(gè)內(nèi)含子。 目前已發(fā)現(xiàn)近目前已發(fā)現(xiàn)近200200種錯義突變種錯義突變13現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十三頁，共43頁臨臨床癥狀床癥狀： 本病經(jīng)典型以本病經(jīng)典型以智能發(fā)育不全智能發(fā)育不全為主要特征為主要特征 。 旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸旁路代謝產(chǎn)物苯丙酮酸苯乳酸苯乳酸苯乙酸苯乙酸 從汗液尿液排出，從汗液尿液排出，毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味毛發(fā)、皮膚和尿有特殊氣味 黑色素生成減少，黑色素生成減少，患者毛發(fā)和皮膚顏色淺患者毛發(fā)和皮膚顏色淺 神經(jīng)遞質(zhì)生成受影響，神經(jīng)遞質(zhì)生成受影響，患兒智力低下患兒智力低下。 治療：治療：

10、低苯丙氨酸飲食低苯丙氨酸飲食 早期治療以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷，早期治療以避免神經(jīng)系統(tǒng)損傷， 減少智力損害減少智力損害 生化手段可作新生兒篩查生化手段可作新生兒篩查14現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十四頁，共43頁苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 多巴多巴 兒茶酚胺兒茶酚胺苯丙酮酸苯丙酮酸苯乙酸苯乙酸 苯乳酸苯乳酸尿黑酸尿黑酸乙酰乙酸乙酰乙酸黑色素黑色素甲狀腺素甲狀腺素苯丙氨酸、酪氨酸代謝苯丙氨酸、酪氨酸代謝15現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十五頁，共43頁白化病白化病AlbinismAlbinism發(fā)病環(huán)節(jié)：發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏酶缺乏導(dǎo)致代謝終產(chǎn)物缺乏遺傳方式：遺傳方式：ARAR缺乏的酶：酪氨酸酶，導(dǎo)致終產(chǎn)物黑色素缺

11、乏缺乏的酶：酪氨酸酶，導(dǎo)致終產(chǎn)物黑色素缺乏遺傳基因遺傳基因OCA1OCA1定位：定位：1111q14-q21q14-q21 16現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十六頁，共43頁臨臨床癥狀床癥狀： 皮膚皮膚呈白色，頭發(fā)呈銀白或淡黃色呈白色，頭發(fā)呈銀白或淡黃色 虹膜及瞳孔虹膜及瞳孔呈淡紅色，視網(wǎng)膜無色素呈淡紅色，視網(wǎng)膜無色素 視物模糊，眼球震顫，羞明視物模糊，眼球震顫，羞明 易患皮膚癌易患皮膚癌17現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十七頁，共43頁 白化病白化病 Albinism Albinism 18現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十八頁，共43頁半乳糖血癥半乳糖血癥（GalactosemiaGalactosemia）# #發(fā)病環(huán)節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致發(fā)病環(huán)

12、節(jié)：酶缺乏導(dǎo)致代謝中間產(chǎn)物堆積和排代謝中間產(chǎn)物堆積和排出出 # #遺傳方式：遺傳方式：ARAR# #臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： 嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉、 對乳類不耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化、對乳類不耐受，繼而出現(xiàn)肝硬化、 白內(nèi)障、智力低下等癥狀白內(nèi)障、智力低下等癥狀19現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第十九頁，共43頁半乳糖血癥（半乳糖血癥（Galactosemia）半乳糖半乳糖 半乳糖半乳糖-1-磷酸磷酸+2-磷酸尿苷葡萄糖磷酸尿苷葡萄糖 2-磷酸尿苷半乳糖磷酸尿苷半乳糖 葡萄糖葡萄糖-1-1-磷磷酸酸E1E2半乳糖半乳糖醇醇葡萄糖葡萄糖-6-6-磷磷酸酸E1：半乳糖激酶半乳糖激酶 E2：半乳糖半乳糖-

13、1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶20現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十頁，共43頁半乳糖血癥分類半乳糖血癥分類分型分型缺陷酶缺陷酶基因定基因定位位臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)型型（經(jīng)典（經(jīng)典型）型）半乳糖半乳糖-1-1-磷磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶酶9q139q13低血糖，肝硬化，智低血糖，肝硬化，智力障礙，白內(nèi)障。力障礙，白內(nèi)障。型型半乳糖激酶半乳糖激酶17q21-17q21-q22q22主要表現(xiàn)為青年型白主要表現(xiàn)為青年型白內(nèi)障。肝脾大，可有內(nèi)障。肝脾大，可有黃疸，智力正常或遲黃疸，智力正?；蜻t緩。緩。型型半乳糖尿苷半乳糖尿苷- -2-2-磷酸磷酸-4-4-異異構(gòu)酶構(gòu)酶1p36-1p36-p35p35可無臨床癥狀

14、或類似可無臨床癥狀或類似經(jīng)典型經(jīng)典型21現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十一頁，共43頁1. 1. 喂乳后喂乳后幾天出現(xiàn)幾天出現(xiàn)嘔吐嘔吐、拒食、腹瀉、失重。拒食、腹瀉、失重。2. 2. 一周后，肝臟損害癥狀：一周后，肝臟損害癥狀：黃疸、肝腫大、腹水黃疸、肝腫大、腹水。3. 3. 幾個(gè)月后，智力發(fā)育障幾個(gè)月后，智力發(fā)育障礙，蛋白尿，氨基酸尿，礙，蛋白尿，氨基酸尿，白內(nèi)障白內(nèi)障。半乳糖血癥分類半乳糖血癥分類22現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十二頁，共43頁 糖原貯積癥糖原貯積癥（ von Gierkevon Gierke?。┎。┤狈Φ拿福喝狈Φ拿福浩咸烟瞧咸烟?6-6-磷酸酶磷酸酶遺傳方式：遺傳方式：ARAR基因定位：基因定位

15、：1717q21q21糖原糖原 葡萄糖葡萄糖-1-1-磷酸磷酸 葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸磷酸 葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸酶磷酸酶半乳糖血癥分類半乳糖血癥分類23現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十三頁，共43頁臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)： 肝糖原合成過多，引起患兒肝糖原合成過多，引起患兒肝腫大肝腫大 G-6-PaseG-6-Pase缺乏，缺乏， 葡萄糖供應(yīng)不足，易發(fā)生葡萄糖供應(yīng)不足，易發(fā)生低血低血糖糖，長期可致患兒發(fā)育不良，消瘦，身體矮小，長期可致患兒發(fā)育不良，消瘦，身體矮小動用脂肪供能可以出現(xiàn)動用脂肪供能可以出現(xiàn)酮血癥酮血癥。 G-6-PG-6-P無氧酵解生成大量乳酸，導(dǎo)致無氧酵解生成大量乳酸，導(dǎo)致酸中毒

16、酸中毒。半乳糖血癥分類半乳糖血癥分類24現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十四頁，共43頁25現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十五頁，共43頁嘌呤代謝病嘌呤代謝病自毀容貌綜合征自毀容貌綜合征( (Lesch-Nyhan syndrome, Lesch-Nyhan syndrome, LNS)LNS) 缺乏的酶：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶缺乏的酶：次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶 ( (HGPRT)HGPRT) 遺傳方式：遺傳方式：X X連鎖隱性遺傳。連鎖隱性遺傳。 基因定位：基因定位：Xq26-q27Xq26-q27。 主要的突變類型有：核苷酸取代、插入、缺失和移碼突變，主要的突變類型有：核苷酸取代、插入、缺失和移碼突變，可

17、在可在DNADNA水平上作產(chǎn)前診斷水平上作產(chǎn)前診斷。26現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十六頁，共43頁代謝途徑代謝途徑27現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十七頁，共43頁發(fā)病機(jī)理 HGPRT HGPRT催化催化5-5-磷酸核糖磷酸核糖-1-1-焦磷酸焦磷酸( (PRPP)PRPP)上上的磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥嘌呤和次黃嘌呤上，使之的磷酸核糖基轉(zhuǎn)移到鳥嘌呤和次黃嘌呤上，使之成為鳥苷酸和次黃苷酸，而它們又可反饋抑制嘌成為鳥苷酸和次黃苷酸，而它們又可反饋抑制嘌呤前體呤前體5-5-磷酸核糖磷酸核糖-1-1-胺的生成。胺的生成。 此酶如缺乏，此酶如缺乏，則鳥苷酸和次黃苷酸合成減少，嘌呤合成加快，則鳥苷酸和次黃苷酸合成減少，嘌呤合成加快，

18、致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。致使尿酸增高，代謝紊亂而致病。28現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十八頁，共43頁臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)：1 1、高尿酸血癥和高、高尿酸血癥和高 尿酸尿癥尿酸尿癥2 2、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎3 3、智力遲鈍，大、智力遲鈍，大 腦癱瘓腦癱瘓4 4、舞蹈樣動作，、舞蹈樣動作， 自殘行為自殘行為29現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第二十九頁，共43頁 家族性高膽固醇血癥（家族性高膽固醇血癥（FHFH） n遺傳方式遺傳方式：常染色體顯性遺傳病，：常染色體顯性遺傳病，n發(fā)病率：發(fā)病率：1/500n臨床特點(diǎn)臨床特點(diǎn)：血清膽固醇增高（血清膽固醇增高（300 600 mg/dl，正常人正常人230），低密度脂蛋白（

19、），低密度脂蛋白（LDL）膽固醇增高（膽固醇增高（200mg/dl）。）。大約大約50%的患的患者出現(xiàn)伸肌腱的膽固醇沉積（黃色瘤）者出現(xiàn)伸肌腱的膽固醇沉積（黃色瘤）n發(fā)病機(jī)理發(fā)病機(jī)理：低密度脂蛋白受體缺陷：低密度脂蛋白受體缺陷30現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十頁，共43頁1、膽固醇調(diào)節(jié)、膽固醇調(diào)節(jié)正常人正常人nLDL受體與受體與LDL顆粒結(jié)合顆粒結(jié)合內(nèi)在化內(nèi)在化 LDL顆顆粒中膽固醇降解為游離膽固醇粒中膽固醇降解為游離膽固醇細(xì)胞內(nèi)游離細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇的氧化衍生物啟動調(diào)節(jié)過程：膽固醇的氧化衍生物啟動調(diào)節(jié)過程：1） HMG-CoA還原酶還原酶，膽固醇合成，膽固醇合成2）膽固醇酯化和儲存增加膽固醇酯化和儲存增加

20、3） LDL受體合成減少受體合成減少,對外源膽固醇攝取減少對外源膽固醇攝取減少31現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十一頁，共43頁患者：患者：LDLLDL受體合成減少引起細(xì)胞對外源受體合成減少引起細(xì)胞對外源性膽固醇的攝取減少性膽固醇的攝取減少32現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十二頁，共43頁 2 2、低密度脂蛋白低密度脂蛋白LDLLDL受體受體 基因定位：基因定位：19chr上，長約上，長約45kb，18個(gè)外顯子，個(gè)外顯子， mRNA 5.3kb對基因的分析表明：對基因的分析表明：配體結(jié)合區(qū)，由配體結(jié)合區(qū)，由5個(gè)個(gè)Exon編碼（編碼（26個(gè)外顯子）個(gè)外顯子）EGF前體同源區(qū)，由前體同源區(qū)，由8個(gè)個(gè)Exon編碼。編碼。糖基化

21、部分，由糖基化部分，由1個(gè)個(gè)Exon編碼。編碼?？缒^(qū)，由第跨膜區(qū)，由第16個(gè)個(gè)Exon和和17Exon的部分編碼。的部分編碼。胞漿內(nèi)的尾部，由胞漿內(nèi)的尾部，由Exon17剩于的部分和剩于的部分和E18的一部的一部 分編碼。分編碼。 LDL受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，再經(jīng)過高爾基復(fù)合體時(shí)糖受體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成，再經(jīng)過高爾基復(fù)合體時(shí)糖基化，分子量為基化，分子量為160kDa，是插入是插入C膜的整合膜蛋白。膜的整合膜蛋白。 33現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十三頁，共43頁LDL受受體體結(jié)結(jié)構(gòu)構(gòu)34現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十四頁，共43頁3 3、LDLLDL受體的突變受體的突變 n在家族性高膽固醇血癥中，鑒定了在家族性高膽固醇血癥中

22、，鑒定了150 150 種不同種不同的突變，并發(fā)現(xiàn)有多種突變和高度的等位基因的突變，并發(fā)現(xiàn)有多種突變和高度的等位基因異質(zhì)性。異質(zhì)性。n多數(shù)突變?yōu)槭荏w基因不同等位基因雜合子多數(shù)突變?yōu)槭荏w基因不同等位基因雜合子-既既復(fù)合復(fù)合雜合子雜合子。35現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十五頁，共43頁 LDL LDL受體基因突變可分為受體基因突變可分為5 5個(gè)功能類型個(gè)功能類型 1、突變發(fā)生在、突變發(fā)生在啟動子區(qū)啟動子區(qū)，不產(chǎn)生，不產(chǎn)生mRNA和蛋白；和蛋白；2、突變阻斷新生的、突變阻斷新生的LDL受體蛋白從受體蛋白從ER轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)到到GO；3、突變編碼的受體可以到達(dá)突變編碼的受體可以到達(dá)C的表面，但不能與的表面，但不能與正常

23、地正常地結(jié)合配體結(jié)合配體；4、突變編碼的受體可以到達(dá)、突變編碼的受體可以到達(dá)C的表面，也能與正常地的表面，也能與正常地結(jié)合結(jié)合LDL，但但不能集中不能集中在網(wǎng)絡(luò)蛋白包被小窩。在網(wǎng)絡(luò)蛋白包被小窩。5、再循環(huán)缺陷型突變，突變編碼的受體可以結(jié)合并內(nèi)在、再循環(huán)缺陷型突變，突變編碼的受體可以結(jié)合并內(nèi)在化化LDL。但但不能釋放不能釋放內(nèi)含體中的受體，和回到內(nèi)含體中的受體，和回到C的表的表面。面。 基于上述的研究，從基于上述的研究，從DNA水平對水平對FH進(jìn)行篩查和產(chǎn)前診進(jìn)行篩查和產(chǎn)前診斷已成為可能。斷已成為可能。36現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十六頁，共43頁37現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十七頁，共43頁 葡萄糖葡萄糖-6-磷

24、酸脫氫酶磷酸脫氫酶G-6-PDG-6-PDn朝鮮戰(zhàn)爭期間，美國士兵使用伯氨基喹啉朝鮮戰(zhàn)爭期間，美國士兵使用伯氨基喹啉來預(yù)防瘧疾，約來預(yù)防瘧疾，約10%10%的黑人士兵發(fā)生溶血，的黑人士兵發(fā)生溶血，少數(shù)白人士兵（地中海血統(tǒng)）也發(fā)生嚴(yán)重少數(shù)白人士兵（地中海血統(tǒng)）也發(fā)生嚴(yán)重的溶血性貧血。的溶血性貧血。n后來發(fā)現(xiàn)這種藥物誘發(fā)貧血的基礎(chǔ)是后來發(fā)現(xiàn)這種藥物誘發(fā)貧血的基礎(chǔ)是G6PDG6PD的遺傳性缺陷。的遺傳性缺陷。n從此建立了藥物遺傳學(xué)從此建立了藥物遺傳學(xué)n這里，我們主要探討這里，我們主要探討 G6PDG6PD的遺傳性缺陷的遺傳性缺陷38現(xiàn)在學(xué)習(xí)的是第三十八頁，共43頁nG6PD G6PD 基因：定位于基因：定位于X X染色體，全長染色體，全長1919kbkb， 含含1313個(gè)外顯子，編碼個(gè)外顯子，編碼514514個(gè)氨基酸的蛋白。個(gè)氨基酸的蛋白。 藥物+HbH2O2 GSSG +NADPHGSH +NADPG6PDGSH pxGR6-磷酸葡萄糖酸6-磷