出生缺陷(先天性畸形)

1、出生缺陷（先天性畸形）出生缺陷（先天性畸形） Birth Defect 出生缺陷出生缺陷n前言n出生缺陷的臨床n出生缺陷的病理生理學(xué)n與出生缺陷相關(guān)的反應(yīng)生物學(xué)前言前言出生缺陷（出生缺陷（birth defect） 也稱為先天畸形（congenital malformation），是患兒在出生時即在外形或體內(nèi)所形成的（非分娩損傷所引起的）可識別的結(jié)構(gòu)或功能缺陷。出生缺陷的臨床出生缺陷的臨床一、出生缺陷的類型一、出生缺陷的類型n整胚發(fā)育畸形整胚發(fā)育畸形 多由嚴(yán)重遺傳缺陷引起，大都不能形成完整的胚胎并早期死亡而吸收或流產(chǎn)。n胚胎局部發(fā)育畸形胚胎局部發(fā)育畸形 由胚胎局部發(fā)育紊亂引起，涉及范圍并非一個

2、器官，而是多個器官。例如頭面發(fā)育不全等。n器官和器官局部畸形器官和器官局部畸形 由某一器官不發(fā)生或發(fā)育不全所致，例如雙側(cè)或單側(cè)肺不發(fā)生、室間隔膜部缺損等。n組織分化不良性畸形組織分化不良性畸形 這類畸形的發(fā)生時間較晚且肉眼不易識別。例如骨發(fā)育不全等。n發(fā)育過度性畸形發(fā)育過度性畸形 由器官或器官的一部分增生過度所致，例如在房間隔形成期間第二隔生長過度而引起的卵圓孔閉合或狹窄、多指（趾）畸形等。n吸收不全性畸形吸收不全性畸形 在胚胎發(fā)育過程中，有些結(jié)構(gòu)全部吸收或部分吸收，如果吸收不全，就會出現(xiàn)畸形。例如蹼狀指（趾）等。n超數(shù)和異位發(fā)生性畸形超數(shù)和異位發(fā)生性畸形 由于器官原基超數(shù)發(fā)生或發(fā)生于異常部位

3、而引起，如多孔乳腺、異位乳腺等。n發(fā)育滯留性畸形發(fā)育滯留性畸形 器官發(fā)育中途停止，器官呈中間狀態(tài)。例如雙角子宮、隱睪等。n重復(fù)畸形重復(fù)畸形 單卵雙生胎兒未能全部分離，致使胎兒全部或部分結(jié)構(gòu)重復(fù)。二、出生缺陷的診斷二、出生缺陷的診斷n應(yīng)做產(chǎn)前診斷者應(yīng)做產(chǎn)前診斷者 曾生育過嚴(yán)重畸形兒的孕婦多次自然流產(chǎn)、死胎、死產(chǎn)的孕婦孕早期服用過致畸藥物或有過致畸感染或接觸過較多射線者長期處于污染環(huán)境羊水過多或過少者n產(chǎn)前出生缺陷的主要診斷方法產(chǎn)前出生缺陷的主要診斷方法通過羊膜囊穿刺吸取羊水分析胎兒的代謝狀況、胎兒的染通過羊膜囊穿刺吸取羊水分析胎兒的代謝狀況、胎兒的染色體組成、基因是否有缺陷等；色體組成、基因是否

4、有缺陷等；通過絨毛膜活檢分析胚體細(xì)胞的染色體組成；通過絨毛膜活檢分析胚體細(xì)胞的染色體組成；在在B超的引導(dǎo)下將胎兒鏡插入羊膜腔中直接觀察胎兒的體超的引導(dǎo)下將胎兒鏡插入羊膜腔中直接觀察胎兒的體表是否發(fā)生畸形，并可以通過活檢鉗采集胎兒的皮膚組織表是否發(fā)生畸形，并可以通過活檢鉗采集胎兒的皮膚組織和血液等樣本做進(jìn)一步檢查；和血液等樣本做進(jìn)一步檢查；B型超聲波檢查型超聲波檢查將水溶性造影劑注入羊膜腔，便可在將水溶性造影劑注入羊膜腔，便可在X線熒屏上觀察胎兒線熒屏上觀察胎兒的大小和外部畸形。如果將某種脂溶性造影劑注入羊膜腔，的大小和外部畸形。如果將某種脂溶性造影劑注入羊膜腔，使其吸附于胎兒體表，便可在使其吸

5、附于胎兒體表，便可在X線下清楚地觀察胎兒的外線下清楚地觀察胎兒的外部畸形；部畸形；臍帶穿刺（臍帶穿刺（cordocentesis）是在）是在B超引導(dǎo)下于孕中期、超引導(dǎo)下于孕中期、孕晚期（孕晚期（17周周32周）經(jīng)母腹抽取胎兒靜脈血用于染色周）經(jīng)母腹抽取胎兒靜脈血用于染色體或血液學(xué)各種檢查，亦可作為因羊水細(xì)胞培養(yǎng)失敗，或體或血液學(xué)各種檢查，亦可作為因羊水細(xì)胞培養(yǎng)失敗，或在錯過絨毛和羊水取樣時機(jī)的補(bǔ)充。在錯過絨毛和羊水取樣時機(jī)的補(bǔ)充。 三、神經(jīng)管缺損三、神經(jīng)管缺損n脊髓裂（myeloschisis）、脊柱裂（spina difida） n無腦畸形（ancncephalus） n脊髓裂（脊髓裂（my

6、eloschisis）、脊柱裂（）、脊柱裂（spina difida） n無腦畸形（ancncephalus） 各各種種類類型型脊脊柱柱裂裂示示意意圖圖 位于腰骶部，外面有皮膚覆蓋著，脊髓和脊神經(jīng)通常是正常的，沒有神經(jīng)癥狀。n隱性脊柱裂（隱性脊柱裂（spina bifida occulta） 缺損涉及一兩個脊椎，脊膜就從這個孔突出，在表面能看到一個用皮膚包著的囊。 n脊髓裂脊髓裂 由神經(jīng)溝沒有關(guān)閉而形成的，神經(jīng)組織很廣泛地露在表面n阿阿- -?；蜗；?(Arnold-Chiari(Arnold-Chiari malformation) malformation) 脊髓脊膜突出常合并著延髓和

7、一部分小腦向尾端移位到椎管。上位的頸神經(jīng)根往往從其椎間孔的水平向著尾端固定在骶部的脊髓下降。由于枕骨大孔被延髓或小腦 所阻塞，所以脊髓脊膜突出往往合并腦積水。這些異常的合并發(fā)生就叫做阿-希氏畸形 n脊髓裂（myeloschisis）、脊柱裂（spina difida） n無腦畸形（無腦畸形（ancncephalus） n無腦畸胎無腦畸胎(anencephalus)神經(jīng)管的頭部沒有合攏，出生時腦是一塊露在外面的變性組織。這種缺損幾乎總是通連到一個頸部開放的脊髓。頭部具有特別的外觀：頭部具有特別的外觀：n眼向前突出，n沒有頸部，臉面和胸部的表面處在一個平面上。 由于這種胎兒缺少吞咽的控制機(jī)構(gòu)，所以

8、妊娠最后兩個月的特點就是羊水過多。 神經(jīng)管缺損的產(chǎn)前診斷神經(jīng)管缺損的產(chǎn)前診斷n孕16-18周，抽取孕婦靜脈血檢測其血清AFP，AFP值高于標(biāo)準(zhǔn)為陽性。n孕14-18周，可做超聲波檢查，一般可明確診斷。n當(dāng)孕母血清AFP兩次結(jié)果陽性，而B超不能明確診斷時應(yīng)做穿刺檢查羊水AFP和乙酰膽堿酯酶，孕16-20周為最佳時間。n孕20周后進(jìn)行X線檢查，可作為補(bǔ)充診斷。n 其他實驗室檢查作為輔助診斷。四、先天性心臟病四、先天性心臟病先天性心臟病先天性心臟病 胎兒時期心臟血管發(fā)育異常而致的畸形疾病，是少年兒童最常見的心臟病。近年來，心血管外科進(jìn)展迅速，絕大多數(shù)先天性心臟大血管畸形均能得到矯治，成功率逐步提高。

9、n先心病的病因先心病的病因多基因遺傳所致的先心病（此類患者以心血管畸形為惟一的臨床異常）染色體畸變所致先心病單基因遺傳的先心病 n先心病常見類型先心病常見類型房間隔缺損（atrial septal defect)室間隔缺損(ventricular septal defect)法洛氏四聯(lián)癥(tetralogy of Fallot)n房間隔缺損（房間隔缺損（ASD） 原始心房間隔在發(fā)生上吸收和融合時出現(xiàn)異常，左右心房之間仍殘留未閉的房間孔。 n室間隔缺損（室間隔缺損（VSD） 室間隔在胚胎期發(fā)育不全，形成異常交通，在心室水平產(chǎn)生左向右的血流分流，它通常是單獨存在，但也可是某種復(fù)雜心臟畸形的組成部分

10、。 n法洛氏四聯(lián)癥法洛氏四聯(lián)癥 大血管圓錐動脈干轉(zhuǎn)位的發(fā)育畸形，主要缺陷包括肺動脈狹窄、室間隔缺損，升主動脈騎跨及右心室肥厚。出生缺陷的病理生理學(xué)出生缺陷的病理生理學(xué)一、出生缺陷的發(fā)生因素一、出生缺陷的發(fā)生因素n遺傳因素n環(huán)境因素遺傳因素遺傳因素n染色體畸變?nèi)旧w畸變 染色體畸變的個體常發(fā)生智能發(fā)育不全和不育，最常見的畸形之一是神經(jīng)管發(fā)育的缺陷。n基因突變基因突變 約5%的出生缺陷由基因突變引起，主要有：軟骨發(fā)育不全、腎上腺大、小頭畸形、無虹膜、多囊腎、皮膚松垂癥、睪丸女性化綜合征等。遺傳因素與出生缺陷遺傳因素與出生缺陷環(huán)境因素環(huán)境因素n生物性致畸因子生物性致畸因子 各種傳染因子，風(fēng)疹病毒、巨

11、細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒、弓形體、梅毒螺旋體等，特別是病毒。生物因子致畸機(jī)制生物因子致畸機(jī)制n穿過胎盤屏障直接作用于胚體n作用于母體和胎盤，引起母體發(fā)熱、缺氧、脫水、酸中毒等間接地影響胚胎發(fā)育n干擾胎盤功能，破壞胎盤屏障，間接地影響胚胎發(fā)育例如：風(fēng)疹病毒例如：風(fēng)疹病毒 前4周受感染，致畸危險為61；58周時為26；910周時為6。n妊娠第妊娠第6周感染病毒，產(chǎn)生白內(nèi)障；周感染病毒，產(chǎn)生白內(nèi)障；n第第9周感染產(chǎn)生耳聾；周感染產(chǎn)生耳聾；n第第510周感染引起心臟畸形；周感染引起心臟畸形；n第第69周感染引起牙釉缺損；周感染引起牙釉缺損；n第第46個月感染引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常。個月感染引起中樞神經(jīng)系

12、統(tǒng)的異常。n弓形蟲感染弓形蟲感染 主要表現(xiàn)為眼的疾患，90有脈絡(luò)膜炎，5060有癲癇、小頭和腦積水。物理性致畸因子物理性致畸因子n輻射n機(jī)械性壓迫和損傷n高溫n嚴(yán)寒n微波輻射輻射n電離輻射電離輻射 有較強(qiáng)的致畸作用，如、和X射線（用于治療的X線有致畸的危險）。 n非電離性輻射， 包括短波、微波及紫外線等，其致畸作用較弱。n各種組織對不同的放射性核素吸收量不同 n胎兒對放射性核素的吸收程度還與胎齡有關(guān) 例如：孕婦必須用放射性碘進(jìn)行診斷時，應(yīng)在胎齡第56周之前進(jìn)行，即在胎兒甲狀腺分化之前完成。 致畸性藥物致畸性藥物 反應(yīng)停曾導(dǎo)致大量海豹肢畸形兒誕生反應(yīng)停曾導(dǎo)致大量海豹肢畸形兒誕生n抗腫瘤藥物抗腫瘤

13、藥物 如氨基喋呤可引起無腦、小頭及四肢畸形；白血福恩、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、6-巰基嘌呤等均能引起多種畸形。 n抗生素抗生素 如孕期大劑量服用四環(huán)素可引起胎兒牙釉質(zhì)發(fā)育不全，大劑量應(yīng)用鏈霉素可引起先天性耳聾，大劑量應(yīng)用新生霉素可引起先天性白內(nèi)障和短指畸形等。n抗驚厥藥物抗驚厥藥物 如唑烷、乙內(nèi)酰脲、三甲雙酮有致畸作用。三甲雙酮會造成胎兒智力低下、發(fā)育緩慢、面部發(fā)育不良、唇腭裂、房間隔缺損及兩性畸形等。 n抗凝血藥抗凝血藥 如芐丙酮香豆素、肝素也有致畸作用。芐丙酮香豆素可引起胎兒軟骨發(fā)育不良，多表現(xiàn)為低出生體重及智力低下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)有異常。 n碘劑碘劑 碘化鉀可引起先天性甲狀腺腫。丙硫氧嘧啶干

14、擾胎兒甲狀腺的形成，所以可引起先天性甲狀腺腫 。n激素類藥物激素類藥物 雄激素去甲睪丸酮衍生物用于避孕，可使女胎男性化，對男胎無不利影響；雌激素復(fù)合物氯菧酚胺可致畸，使非整倍體增加，可出現(xiàn)椎骨、心臟、肢體的畸形；皮質(zhì)激素有誘發(fā)缺肢、先天性心臟??；胰島素可使神經(jīng)管缺陷增多，還可造成先天性心臟病和肢體缺陷?！叭龔U三廢”、農(nóng)藥、食品添加劑和防腐劑、農(nóng)藥、食品添加劑和防腐劑 n多環(huán)芳香碳?xì)浠衔飊亞硝基化合物n烷基和苯類化合物n農(nóng)藥如敵枯雙n重金屬如鉛、砷、鎘、汞等。 酗酒、大量吸煙、吸毒、缺氧、嚴(yán)重營養(yǎng)不良酗酒、大量吸煙、吸毒、缺氧、嚴(yán)重營養(yǎng)不良例如：例如：每天吸煙10支的孕婦，其胎兒出現(xiàn)畸形的危險

15、性增加90 二、影響致畸發(fā)生的因素二、影響致畸發(fā)生的因素 致畸因子作用下，是否發(fā)生畸形，結(jié)果如何，還致畸因子作用下，是否發(fā)生畸形，結(jié)果如何，還取決于下列一些因素：取決于下列一些因素：n孕婦對致畸因子的感受性，在個體之間存在著差異；n胎兒發(fā)育的不同階段，對致畸因子的感受性不同，大多數(shù)致畸因子有其特定的作用階段；n畸因子的作用機(jī)制有所不同；n致畸因子的損傷與劑量有關(guān)；n致畸因子的作用后果，包括胎兒死亡、生長發(fā)育延遲、畸形或功能缺陷。人胚胎主要器官的致畸敏感期人胚胎主要器官的致畸敏感期 三、發(fā)育異常的機(jī)制三、發(fā)育異常的機(jī)制n誘發(fā)基因突變和染色體畸變n致畸物的細(xì)胞毒性作用n細(xì)胞分化過程的某一特定階段、步驟或環(huán)節(jié)受到干擾n母體及胎盤穩(wěn)態(tài)的干擾n非特異性發(fā)育毒性作用也是發(fā)育毒性作用機(jī)制之一與出生缺陷有關(guān)的發(fā)育生物學(xué)與出生缺陷有關(guān)的發(fā)育生物學(xué)一、發(fā)育過程的遺傳調(diào)控現(xiàn)象一、發(fā)育過程的遺傳調(diào)控現(xiàn)象n哺乳動物發(fā)育早期受到基因控制 n含同源框的基因為個體發(fā)生的形態(tài)建成基因發(fā)育調(diào)控基因舉例發(fā)育調(diào)控基因舉例 基因 舉例 含同源框基因 HOX1,2，3，4 簇鋅指蛋白基因 ZFY 生長因子及其受體基因 胰島素類生長因子 視黃酸受體基因 原癌基因 W位點果蠅、鼠及人基因組同源框基因簇果蠅、鼠及人基因組同源框基因簇 二、發(fā)育的遺傳學(xué)研究方法二、發(fā)育的遺傳學(xué)研究方法n轉(zhuǎn)基因小鼠被應(yīng)用于發(fā)育的遺傳機(jī)制研究轉(zhuǎn)