變更管理程序(完整)

1、變更管理流程1 主題內(nèi)容與適用范圍本程序規(guī)定了藥品生產(chǎn)過程中，對關(guān)鍵崗位負(fù)責(zé)人、廠房設(shè)施、設(shè)備儀器、物料、產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢測控制方法等發(fā)生變更時控制管理的基本要求。本程序適用于公司藥品生產(chǎn)制造全過程發(fā)生變更時使用。2 引用標(biāo)準(zhǔn)SFDA藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP（1998年）（2009年征求意見稿）SFDA藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法（局令第14號）（2004年）SFDA藥品注冊管理辦法（局令第28號）（2007年）參照澳大利亞藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP（2002年） 參照SFDA中藥、天然藥物新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（2006年版）參照SFDA已上市中藥變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（討論稿）3 術(shù)語和

2、定義本程序不涉及術(shù)語和定義4 變更管理的基本要求4.1 關(guān)鍵崗位人員變更管理：4.2 廠房設(shè)施變更管理4.3 生產(chǎn)設(shè)備和檢測儀器變更管理：4.4 物料變更控制管理：4.5 工藝變更管理:生產(chǎn)工藝變更分為三類：I類變更屬于微小變更，其變更不會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的改變，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，不會引起安全性、有效性的明顯改變，對藥品質(zhì)量基本不產(chǎn)生影響；II類變更屬于中度變更，其變更對藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對藥物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響，需要通過相應(yīng)的研究工作證明變更對藥品質(zhì)量不產(chǎn)生影響；III類變更屬于重較大變更，其變更會引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)

3、生明顯影響，可能對藥品產(chǎn)生較顯著的影響，需要進(jìn)行全面的研究工作證明其變更對藥品的質(zhì)量沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。 I 類變更 如變更無揮發(fā)性成分、非熱敏性成分等的粉碎工藝（其粉碎粒度基本相同）；在片劑、膠囊表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等；制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒有改變的普通片劑、膠囊的形狀、大小變更等。此類變更一般需進(jìn)行以下研究驗證工作：a變更的原因、變更前后的比較研究資料，說明變更的必要性、合理性。b涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)改變的，需提供變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究資料，包括質(zhì)量比較研究、驗證研究及相關(guān)圖譜等。c變更后連續(xù)3個批號樣品的檢驗。 類變更 此類變更對其藥用物質(zhì)基礎(chǔ)有影響但變化不大，對藥

4、物的吸收、利用不會產(chǎn)生明顯影響。如工藝過程中的一些工藝參數(shù)的改變，如濃縮液制粒前的濃縮程度的變化；揮發(fā)油直接加入改為包合工藝；濕法制粒改為一步制粒等。此類變更可根據(jù)變更的具體情況，按照如上所述的基本思路和方法，對變更前后產(chǎn)品進(jìn)行比較研究，一般應(yīng)進(jìn)行以下研究驗證工作：a變更的原因、變更前后的比較研究，說明變更的必要性、合理性。b變更所涉及的生產(chǎn)工藝的詳細(xì)研究、工藝驗證，必要時，需包括變更前后的物質(zhì)基礎(chǔ)的研究等。c變更前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其相關(guān)研究，包括質(zhì)量比較研究、驗證研究。d變更后連續(xù)3個批號樣品的檢驗。e穩(wěn)定性研究資料，包括與原規(guī)格藥品穩(wěn)定性情況的比較。f臨床試驗比較研究資料。 類變更 此類變更會

5、引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)的明顯改變，或?qū)λ幬锏奈?、利用可能產(chǎn)生明顯影響，如工藝方法的改變，如醇沉工藝中乙醇濃度的變化；純化工藝中澄清劑的變化；揮發(fā)油提取等工藝的改變；藥材合并提取與分開提取的改變；乙醇沉淀前濃縮程度的改變；緩/控釋制劑等特殊制劑成型工藝的變化等。此類變更一般需進(jìn)行全面的研究和驗證工作，研究工作可按照本要求總體考慮中闡述的基本思路和方法進(jìn)行，除上述進(jìn)行類變更相關(guān)工作外，尚需進(jìn)行相關(guān)的藥理毒理試驗研究。 變更注冊申請申報程序及相關(guān)技術(shù)資料要求a生產(chǎn)部門提出藥品生產(chǎn)工藝的變更申請。b藥品生產(chǎn)工藝的變更，依據(jù)藥品注冊管理辦法歸屬于藥品補充申請，由省SFDA提出審核意意見后，報送國家SFDA審

6、批。省藥品檢驗所進(jìn)行藥品生產(chǎn)工藝的變更標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。c生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)對變更后生產(chǎn)工藝（或設(shè)備）進(jìn)行驗證研究，收集資料及數(shù)據(jù)，對擬變更生產(chǎn)工藝（或設(shè)備）批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過程相關(guān)聯(lián)的技術(shù)資料的整理，負(fù)責(zé)提供有關(guān)變更藥品生產(chǎn)工藝相關(guān)的生產(chǎn)樣品，其中關(guān)聯(lián)資料包括原輔料購進(jìn)合同或協(xié)議、發(fā)票、領(lǐng)料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)。d質(zhì)量部對變更前后藥品進(jìn)行全面的質(zhì)量比較研究，如提供變更前后物質(zhì)基礎(chǔ)是否發(fā)生變化的研究資料及相關(guān)圖譜，考察變更前后藥品質(zhì)控指標(biāo)的差異。對擬變更后藥品標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，提供變更后連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。依據(jù)擬變更產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對不少于3批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣考察，有關(guān)技術(shù)要求依據(jù)本公司制

7、定的藥品穩(wěn)定性研究標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行，考察期屆滿時需同時提交連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書、藥品穩(wěn)定性試驗考察檢測原始記錄。依據(jù)藥品長期留樣考察結(jié)果，由公司質(zhì)量部提出相關(guān)藥品變更藥品有效期和/或貯藏條件要求。e新產(chǎn)品研發(fā)中心對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的研究和修訂，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究資料，包括質(zhì)量比較研究及相關(guān)圖譜等。依據(jù)藥品注冊管理辦法及中藥注冊管理辦法補充規(guī)定中有關(guān)變更藥品生產(chǎn)工藝申請技術(shù)要求，負(fù)責(zé)完成相關(guān)藥品變更的申報資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關(guān)工作。f按省SFDA現(xiàn)場核查通知要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負(fù)責(zé)，生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量部配合共同完成擬變更藥品生產(chǎn)工藝的藥品生產(chǎn)及檢驗現(xiàn)場核查工作。g國家S

8、FDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關(guān)聯(lián)部門，復(fù)印文件并發(fā)送相關(guān)部門和領(lǐng)導(dǎo)，原批準(zhǔn)文件歸檔。h變更工作結(jié)束后，所有相關(guān)上報資料由新產(chǎn)品研發(fā)中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進(jìn)行歸檔，并記錄在案。i資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。場檢查和原始數(shù)據(jù)資料的審核，按規(guī)定向上級藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行注冊，經(jīng)批準(zhǔn)后，按規(guī)定修訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品工藝規(guī)程，經(jīng)審核批準(zhǔn)后進(jìn)行變更。若變更的藥用輔料對產(chǎn)品質(zhì)量安全性有影響后，還需要補充臨床研究資料、毒理試驗等資料，經(jīng)上報藥品監(jiān)督管理部門注冊批準(zhǔn)后，才可進(jìn)行變更。4.6 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更需對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的研究

9、和試驗，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作的試驗及文獻(xiàn)資料、藥品標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明、連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。 在起草藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時，分析方法需經(jīng)驗證；對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)原分析方法進(jìn)行修訂時，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法也需進(jìn)行驗證。方法驗證過程和結(jié)果均應(yīng)記載在藥品標(biāo)準(zhǔn)起草或修訂說明中。分析方法驗證項目、試驗方法及數(shù)據(jù)要求：鑒別試驗，雜質(zhì)定量或限度檢查，原料藥或制劑中有效成分含量測定，以及制劑中其他成分(如降解產(chǎn)物、防腐劑等的測定。藥品溶出度、釋放度等功能檢查中，其溶出量等測試方法也應(yīng)作必要驗證。驗證內(nèi)容有：準(zhǔn)確度、精密度(包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍和耐用性。應(yīng)視具體方法擬訂驗證的內(nèi)

10、容。試驗方法及數(shù)據(jù)要求詳見中國藥典2005年版附錄 A中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證指導(dǎo)原則。a任何一個技術(shù)部門都可提出藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更申請，如新產(chǎn)品研發(fā)中心、質(zhì)量部、生產(chǎn)技術(shù)部等。b藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更，依據(jù)藥品注冊管理辦法歸屬于藥品補充申請，由省SFDA提出審核意意見后，報送國家SFDA審批。省藥品檢驗所進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核。c生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)提供有關(guān)對擬變更藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的生產(chǎn)樣品，批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過程相關(guān)聯(lián)的技術(shù)資料，其中關(guān)聯(lián)資料包括原輔料購進(jìn)合同或協(xié)議、發(fā)票、領(lǐng)料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)；d新產(chǎn)品研發(fā)中心對擬變更藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的研究和試驗及對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗證，提供質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究工作的試驗及文獻(xiàn)

11、資料、及起草說明。e質(zhì)量部對擬變更后藥品標(biāo)準(zhǔn)草案進(jìn)行進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，提供連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書。f新產(chǎn)品研發(fā)中心依據(jù)藥品注冊管理辦法及中藥注冊管理辦法補充規(guī)定中有關(guān)變更藥品注冊標(biāo)準(zhǔn)注冊申請技術(shù)要求，負(fù)責(zé)完成相關(guān)藥品變更的申報資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關(guān)工作。g國家 SFDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關(guān)聯(lián)部門，復(fù)印文件并發(fā)送相關(guān)部門和領(lǐng)導(dǎo)，原批準(zhǔn)文件歸檔。h變更工作結(jié)束后，所有相關(guān)上報資料由新產(chǎn)品研發(fā)中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進(jìn)行歸檔，并記錄在案。按藥品注冊管理辦法要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負(fù)責(zé)，生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量部配合共同完成藥品標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)驗工作。i資料保存期限

12、，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。4.7 藥品有效期和貯藏條件變更管理:a 藥品有效期和貯藏條件的變更，依據(jù)藥品注冊管理辦法歸屬于藥品補充申請，由省SFDA批準(zhǔn)，國家SFDA備案。b生產(chǎn)技術(shù)部負(fù)責(zé)有關(guān)對擬變更產(chǎn)品長期留樣批生產(chǎn)記錄等與生產(chǎn)過程相關(guān)聯(lián)的技術(shù)資料的整理，其中關(guān)聯(lián)資料包括原輔料購進(jìn)合同或協(xié)議、發(fā)票、領(lǐng)料單等產(chǎn)品生產(chǎn)證明單據(jù)；質(zhì)量部依據(jù)擬變更產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對不少于3批產(chǎn)品進(jìn)行長期留樣考察，有關(guān)技術(shù)要求依據(jù)本公司制定的藥品穩(wěn)定性研究標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行，考察期屆滿時需同時提交連續(xù)3個批號的樣品檢驗報告書、藥品穩(wěn)定性試驗考察檢測原始記錄。c依據(jù)藥品長期留樣考察結(jié)果，由公司

13、質(zhì)量部提出相關(guān)藥品變更藥品有效期和貯藏條件要求。d 新產(chǎn)品研發(fā)中心,以質(zhì)量部、生產(chǎn)技術(shù)部所提交的擬變更藥品有效期和貯藏條件藥品相關(guān)技術(shù)資料為基礎(chǔ)，依據(jù)藥品注冊管理辦法及中藥注冊管理辦法補充規(guī)定有關(guān)變更藥品有效期和貯藏條件注冊申請技術(shù)要求，負(fù)責(zé)完成相關(guān)藥品變更的申報資料的整理和向省SFDA提交注冊變更申請等相關(guān)工作。e 按省SFDA現(xiàn)場核查通知要求，由新產(chǎn)品研發(fā)負(fù)責(zé)，生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量部配合共同完成擬變更藥品有效期和貯藏條件的藥品生產(chǎn)及檢驗現(xiàn)場核查工作。f省SFDA下發(fā)同意批件書后，新產(chǎn)品研發(fā)依據(jù)工作關(guān)聯(lián)部門，復(fù)印文件并發(fā)送相關(guān)部門和領(lǐng)導(dǎo)，原批準(zhǔn)文件歸檔。g 變更工作結(jié)束后，所有相關(guān)上報資料由新產(chǎn)

14、品研發(fā)中心整理后按本公司“科研資料管理程序”進(jìn)行歸檔，并記錄在案。h資料保存期限，藥品上市后存檔5年，5年后保留或棄置依具體品種要求而定。a擁有國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)文號的產(chǎn)品,對有效期變更，必須根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的藥品注冊管理辦法的規(guī)定，辦理相應(yīng)的補充申請手續(xù)，待國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后，方可依照批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)變更相應(yīng)的管理文件和包裝材料。b委托加工產(chǎn)品的有效期變更: 國內(nèi)委托加工產(chǎn)品的有效期變更:由委托方提供國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局有關(guān)藥品有效期變更的批準(zhǔn)證明文件，根據(jù)批準(zhǔn)證明文件，委托雙方及時對委托合同的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行補充完

15、善。中國境外委托加工產(chǎn)品的有效期變更:由委托方提供正式的書面變更文件，受托方根據(jù)委托方提供正式的書面變更文件的要求，及時修訂相應(yīng)的文件。如果委托方的產(chǎn)品在該國按照藥品管理，則受托方必須及時辦理向國家食品藥品監(jiān)督管理局或者省級食品藥品監(jiān)督管理局進(jìn)行變更后的備案手續(xù)。5 變更程序管理：5.1申請部門必須提供詳細(xì)的變更方案及變更依據(jù)。對于重大變更應(yīng)提供可行性報告。5.2負(fù)責(zé)確認(rèn)變更將涉及到的部門，并在變更控制審批表中注明。5.3變更完成后，申請部門變更協(xié)調(diào)員填寫“變更執(zhí)行報告”，只有經(jīng)QA對完成的變更進(jìn)行追蹤批準(zhǔn)之后，才能認(rèn)為變更已經(jīng)完成并允許執(zhí)行。涉及變更的產(chǎn)品只有在變更結(jié)果得到QA完全確認(rèn)后，方

16、能放行。5.4變更控制：由變更申請部門負(fù)責(zé)指定。變更協(xié)調(diào)員負(fù)責(zé)已獲的批準(zhǔn)的變更的內(nèi)部的實施與協(xié)調(diào)，掌握進(jìn)度，保證在要求的時間內(nèi)完成。若未能如期實施變更，則須以書面形式報告QA，以說明原因，并再次確認(rèn)完成日期。負(fù)責(zé)通告變更實施的進(jìn)展情況。5.5變更涉及的相關(guān)部門：充分考慮變更的影響因素，對變更方案提出建議或意見。積極配合、支持變更的實施。5.6變更評估小組：是變更的專業(yè)評審組織。負(fù)責(zé)變更的預(yù)審批，確認(rèn)變更的影響因素，對相關(guān)變更內(nèi)容及措施達(dá)成共識，確保各項變更是符合相關(guān)法規(guī)要求的。5.7質(zhì)量部門（QA）以及相關(guān)部門等，負(fù)責(zé)定期組織“變更評估小組”會議，討論變更申請，變更內(nèi)容及變更的支持依據(jù)。負(fù)責(zé)及

17、時地對已完成的“變更執(zhí)行報告”進(jìn)行確認(rèn)跟蹤，并將已批準(zhǔn)的變更的開始執(zhí)行日通知給相關(guān)人員。負(fù)責(zé)變更文件的歸檔。5.8終審人：質(zhì)量部門經(jīng)理，負(fù)責(zé)對變更進(jìn)行最終審批，批準(zhǔn)后的變更才允許開始相應(yīng)的改變；相關(guān)部門主要負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)對公司業(yè)務(wù)有重大影響的變更進(jìn)行最終審批。5.9工作程序質(zhì)量檢驗部負(fù)責(zé)確認(rèn)“變更審批表”填寫規(guī)范并符合要求，組織“變更評估小組”會議討論，確認(rèn)需要變更的相關(guān)內(nèi)容及措施，獲得預(yù)批準(zhǔn)，并送交終審人。對急需批準(zhǔn)實施的變更，可召開臨時會議進(jìn)行討論批準(zhǔn)。質(zhì)量檢驗部負(fù)責(zé),若審批終審意見為不批準(zhǔn)，通知變更申請部門，將“變更審批表”退還申請部門。若審批終審意見為批準(zhǔn)，將“變更審批表”編號登記臺帳后

18、，將變更審批單發(fā)放通知變更申請部門及相關(guān)部門。原件在申請部門。填寫“變更控制審批表”變更內(nèi)容部分，經(jīng)部門經(jīng)理批準(zhǔn)，并指定變更協(xié)調(diào)員變更申請部門質(zhì)量檢驗部確認(rèn)“變更審批表”填寫規(guī)范并符合要求，組織“變更評估小組”會議討論。評估小組變更的預(yù)審批，確認(rèn)變更的影響因素，對相關(guān)變更內(nèi)容及措施達(dá)成共識，確保各項變更是符合相關(guān)法規(guī)要求的需報SDA批準(zhǔn)或備案需上報總經(jīng)理質(zhì)量檢驗部評估小組總經(jīng)理評估此變更，以便批準(zhǔn)、備案；報SFDA批準(zhǔn)或備案變更申請部門“變更協(xié)調(diào)員”負(fù)責(zé)實施變更，執(zhí)行完畢后應(yīng)寫出最終的“變更執(zhí)行報告”核查變更執(zhí)行過程，批準(zhǔn)變更執(zhí)行報告，通知變更正式執(zhí)行日期，原件存檔質(zhì)量檢驗部5.11 變更控制審批表、變更記載及原因表見附件A、附件B。附加說明本標(biāo)準(zhǔn)由蘭州佛慈制藥股份有限公司提出本標(biāo)準(zhǔn)由蘭