促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素對(duì)充血性心衰患者心功能的影響

1、促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素對(duì)充血性心衰患者心功能的影響 作者：張勇，杜萬(wàn)紅，黃洪波，肖創(chuàng)清，劉小陽(yáng)【摘要】 目的 探討充血性心衰（CHF）并貧血的患者，在EPO加鐵劑 治療 后，對(duì)心臟結(jié)構(gòu)與功能及B型利鈉肽水平的影響。方法 32例連續(xù)CHF并貧血(80 g/L 血紅蛋白120 g/L)的患者納入本研究。以隨機(jī)方法分為治療組(A組、16例)，皮下注射EPO 12 000 IU/周+每天口服鐵劑共4個(gè)月。對(duì)照組(B組、16例)，每天口服鐵劑。 結(jié)果 A組患者在隨機(jī)治療的4個(gè)月中，相對(duì)于基礎(chǔ)狀態(tài)血紅蛋白增加(P0001)，左室內(nèi)徑縮小(P0001)，射血分?jǐn)?shù)增加(P005)，心功能分級(jí)(P0001)與6 min

2、 步行試驗(yàn)(P005)改善，同時(shí)血漿中B型利鈉肽水平(P001)下降。B組患者在試驗(yàn)期間射血分?jǐn)?shù)(P005)及6 min 步行距離(P005)有所下降，其他指標(biāo)無(wú)明顯變化。結(jié)論 CHF并貧血 Abstract： Objective To study the effects of erythropoietin (EPO) plus oral iron on cardiac construction, function and Bnatriuretic peptide (BNP) level in patients with congestive heart failure (CHF) and a

3、nemia.Methods Thirtytwo consecutive subjects with CHF and anemia were enrolled into the study. They were randomized into trial group (Group A, n=16) and control group (Group B, n=16). Group A was administered hypodermal EPO for four months (12,000 iu/week) in addition to daily oral iron, and meanwhi

4、le Group B took daily oral iron alone. Results With respect to the baseline, the patients in Group A demonstrated an increase in hemoglobin (P0.001), a reduction in left ventricular diastolic diameter (LVDD) (P0.001), an increase in left ventricular ejection fraction (LVEF) (P0.05), an improvement i

5、n new York Heart Association functional class (P0.001) and 6-minute walking testing (P0.05) and a decrease in plasma BNP level (P0.01), and those in Group B showed a fall in LVEF (P0.05) and in distance of 6-minute walking testing (P0.05), and showed no differences in other indexes.Conclusion In ane

6、mic CHF patients, correction of anemia with EPO and iron leads to improvements in cardiac construction and function, and a fall in plasma BNP level.Key words：congestive heart failure; anemia; cardiac construction; cardiac function; erythropoietin 充血性心衰(congestive heart failure，CHF)患者約有40%合并有貧血。年齡越大、

7、心衰越重，貧血就更為常見(jiàn)與嚴(yán)重。一旦合并了貧血，常常預(yù)示著心功能的進(jìn)一步惡化、運(yùn)動(dòng)能力進(jìn)一步下降、住院率與死亡率均會(huì)上升12。盡管如此，在對(duì)CHF患者的處理中，貧血常常未被重視。促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素(erythropoiefin，EPO)主要由腎臟和肝臟產(chǎn)生，作用于紅系前體細(xì)胞(紅素集落形成單位時(shí)期)促進(jìn)紅細(xì)胞生成。在其他 組織 內(nèi)亦發(fā)現(xiàn)了EPOmRNA，EPO受體，并見(jiàn)于多種類型的細(xì)胞上。動(dòng)物試驗(yàn)證明：EPO在非紅細(xì)胞生成組織中可有神經(jīng)保護(hù)與心臟保護(hù)活性，EPO組織保護(hù)作用能與其促紅細(xì)胞生成作用相分離3。 本研究用EPO糾正CHF患者的貧血，觀察其對(duì)患者心臟結(jié)構(gòu)與功能和B型利鈉肽水平的影響，確定其

8、是否對(duì)CHF患者具有保護(hù)作用，為其 臨床 應(yīng)用 于治療CHF患者提供理論依據(jù)。1 對(duì)象和方法 11 對(duì)象本組32例均為在我院門診就診的CHF患者，并符合下列條件： (1)由缺血性心臟病， 擴(kuò)張性心肌病，心瓣膜病引起的CHF；(2)在藥物(利尿劑，受體阻滯劑，AC Ei ，螺內(nèi)脂)治療下臨床癥狀穩(wěn)定1個(gè)月以上；(3)紐約心功能分級(jí)級(jí)；(4)超聲心動(dòng)圖射血分?jǐn)?shù)40； (5)血紅蛋白80 g/L，血肌酐25 mg/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：需要長(zhǎng)期臥床；因外周肌肉疾病與肺病引起運(yùn)動(dòng)受限；缺鐵性貧血；需要手術(shù)治療的心瓣膜?。撼掷m(xù)性的室性心律失常和在6個(gè)月以內(nèi)曾用過(guò)EPO治療的患者。12 方法32例患者，以隨機(jī)、前

9、瞻性研究的方法分為EPO治療組與對(duì)照組，治療組(A組，16例)重組人EPO(3 000 IU/支，深圳賽保爾公司，批號(hào)20070902)3 000 IU/次，皮下注射，4次/周，口服維鐵緩釋片(含硫酸亞鐵525 mg，廣東邁特興華公司，批號(hào)20071001)1片/d，對(duì)照組(B組，16例)維鐵緩釋片，1片/d。觀察期為4個(gè)月。13 B型利鈉肽檢測(cè)血液標(biāo)本均在早晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血所得，加入EDTA抗凝試管中混勻。B型利鈉肽由Triage BNP診斷儀和BNP檢測(cè)板(Biosite Diagnostics Incorporated公司)檢測(cè)，自動(dòng)打印結(jié)果。14 二維超聲心動(dòng)圖二維超聲心動(dòng)圖儀

10、器為PHILIPS Envisor CHD，所有患者在休息狀態(tài)下常規(guī)取胸骨旁左心室長(zhǎng)軸切面M型超聲，由同一操作者記錄3個(gè)心動(dòng)周期的左室舒張末內(nèi)徑、室間隔厚度取平均值，并自動(dòng) 計(jì)算 左室射血分?jǐn)?shù)。15 6 min 步行試驗(yàn)所有步行試驗(yàn)均在上午911時(shí)進(jìn)行，患者進(jìn)入試驗(yàn)后首先熟悉試驗(yàn)步驟與 環(huán)境 ，休息約15 min 后，要求其沿固定平整的步行道來(lái)回行走。在6 min 內(nèi)盡力行走更遠(yuǎn)的距離。當(dāng)其感到需要時(shí)，可以中途休息；如果出現(xiàn)明顯的心絞痛、呼吸困難或肌肉疼痛時(shí)停止試驗(yàn)。每個(gè)患者進(jìn)行2次步行試驗(yàn)，中間休息至少30 min，實(shí)驗(yàn)結(jié)果取2次的平均值。16 統(tǒng)計(jì) 學(xué)方法將半定量資料轉(zhuǎn)化為定量資料，組內(nèi)差

11、異以配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，組間差異以非配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，所有結(jié)果以均數(shù)標(biāo)準(zhǔn)差（xs）來(lái)表達(dá)，P005)。經(jīng)4個(gè)月的處理后，A組患者的血紅蛋白明顯增加(P0001)，紐約心功能分級(jí)明顯改善(P0001)，左室射血分?jǐn)?shù)增加(P005)，左室舒張末內(nèi)徑減少(P0001)，6 min 步行距離增加(P0.05)，B型利鈉肽水平下降(P020)但無(wú) 統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義。而在B組患者射血分?jǐn)?shù)(P005)與6 min 步行距離(P005)有所下降，其他指標(biāo)變化不明顯。表1 兩組治療前后各項(xiàng)指標(biāo)改善情況比較（略）3 討論 CHF合并貧血可能是心功能下降造成的腎損傷性貧血。然而并不是所有的CHF患者都合并有腎功能不全

12、，動(dòng)物試驗(yàn)顯示受損心臟可產(chǎn)生腫瘤壞死因子a(TNFa)，其可減少腎臟EPO產(chǎn)生而引起貧血。許多CHF病人合并有蛋白尿、低蛋白血癥、服用阿司匹林和AC Ei 等藥物可引起貧血1,8。貧血本身可造成心功能惡化。Silverberg稱這種惡性循環(huán)為心-腎-貧血綜合征。而且CHF病人合并有貧血往往對(duì)所有的抗心衰藥物治療有抵抗，導(dǎo)致病人反復(fù)住院治療4。多因素分析證明貧血可作為CHF死亡與住院風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素5。B型利鈉肽已廣泛用于CHF的預(yù)測(cè)與危險(xiǎn)分層，可作為心衰預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。當(dāng)血中B型利鈉肽濃度增加時(shí)，往往表示患者的病情嚴(yán)重、死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，其下降表示病情緩解，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降67。 EPO作用是通

13、過(guò)與特殊受體(EPO受體)結(jié)合而實(shí)現(xiàn)的，EPO受體不僅僅存在于紅系生成 組織 中，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，在非紅素生成組織中也廣泛存在，具有非紅細(xì)胞生成作用的其他生理作用9：(1)抗細(xì)胞凋亡的作用1011。(2)抗炎性細(xì)胞作用10。(3)而對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)說(shuō)，EPO與受體結(jié)合后，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖與黏附，促進(jìn)骨髓中內(nèi)皮祖細(xì)胞的動(dòng)員，導(dǎo)致心臟微血管中內(nèi)皮祖細(xì)胞的歸巢增加，同時(shí)心肌細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加，而這與新血管的生成強(qiáng)烈相關(guān)1213。正是由于EP0改善了患者的貧血狀態(tài)，以及促進(jìn)損傷心肌和周圍肌肉組織新生血管的生成，使得心臟與周圍肌肉組織的缺血、缺氧狀態(tài)得以糾正，導(dǎo)致心臟收縮功能與運(yùn)動(dòng)耐量

14、的增加。CHF患者心臟結(jié)構(gòu)的改變主要是由于心肌細(xì)胞的凋亡與炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致的慢性炎性損傷所引起10。EPO與受體結(jié)合后，所產(chǎn)生信號(hào)分子有抗凋亡與抗炎性細(xì)胞因子的作用，因而可改善CHF患者的心臟結(jié)構(gòu)。 在本試驗(yàn)中，EP0加口服鐵劑治療，對(duì)于CHF并貧血的患者，能改善患者的心臟結(jié)構(gòu)與功能，降低B型利鈉肽水平，為EP0用于CHF的治療提供了臨床依據(jù)。但仍需要大規(guī)模、多中心、較長(zhǎng)期的臨床試驗(yàn)觀察來(lái)證明?！?參考 文獻(xiàn) 】 1 Wexler D,Silverberg D,Blum M,et al.Anaemia as a contributor to morbidity and mortality in

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