骼金--納米晶膠原基人工骨在顱骨修復(fù)中的應(yīng)用

1、2022-3-171技術(shù)支持郵箱:2022-3-172Allgens Allgens 簡介簡介公司情況 成立于2004年,國內(nèi)知名生物材料領(lǐng)域?qū)＜覉F(tuán)隊(duì)創(chuàng)立 產(chǎn)品源自清華大學(xué)專利技術(shù) 北京市高新技術(shù)企業(yè) 公司承擔(dān)多項(xiàng)國家科技支撐計(jì)劃，高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863）等項(xiàng)目 骨科和泌尿科等領(lǐng)域的產(chǎn)品研發(fā)獲得多項(xiàng)中國和美國專利 依托強(qiáng)大的的技術(shù)研發(fā)團(tuán)隊(duì)和雄厚的技術(shù)儲備和學(xué)術(shù)、科研資源，與臨床展開全方位合作2022-3-173Allgens Allgens 簡介簡介2022-3-174Allgens Allgens 簡介簡介 項(xiàng)目通過863北京科委驗(yàn)收 中日友好醫(yī)院骨科主 任李子榮李子榮教授（左一） 中華

2、骨科主任委員 、 北京協(xié)和醫(yī)院骨科主 任邱貴興邱貴興院士院士（左二） 崔福齋崔福齋教授（左三） 北京市科委朱寶鳳朱寶鳳副 主任（左四）2022-3-175人工骨修復(fù)材料（骼金）專利及獎項(xiàng)人工骨修復(fù)材料（骼金）專利及獎項(xiàng) 2004年：獲國家發(fā)明專利 2005年：獲美國發(fā)明專利 2006年：獲中國知識產(chǎn)權(quán)局優(yōu)秀專利獎 2008年：獲國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎 目前為止我國III類植入醫(yī)療器械中唯一獲此獎項(xiàng)的產(chǎn)品 2008年：獲歐洲發(fā)明專利 2011年：獲SFDA注冊許可證 國食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2011第3460046（更） 2011年：獲國家自然科學(xué)二等獎（一等獎空缺） 2011年：獲國家重點(diǎn)新產(chǎn)品證書

3、可注射型已進(jìn)入臨床驗(yàn)證2022-3-176人工骨修復(fù)材料（骼金）專利及獎項(xiàng)人工骨修復(fù)材料（骼金）專利及獎項(xiàng)2022-3-177骨骼特點(diǎn)骨骼特點(diǎn) 骨骼是支撐人體生物結(jié)構(gòu)的器官 骨組織由細(xì)胞和骨基質(zhì)組成骨基質(zhì)骨基質(zhì) 膠原纖維 主要有機(jī)成分 羥基磷灰石晶體 主要無機(jī)成分2022-3-178骨移植材料比較骨移植材料比較 臨床上原有產(chǎn)品的問題 異體骨,異種骨: 排異反應(yīng),交叉感染,倫理問題 傳統(tǒng)的生物陶瓷,高分子骨材料: 成骨效果差,生物相容性差，不降解或降解過快等 自體骨: 效果最好,金標(biāo)準(zhǔn)，但增加病人痛苦且供體數(shù)量有限 我們提出的解決方案: -實(shí)驗(yàn)室仿生制備成分結(jié)構(gòu)與自體骨相同的骨移植材料(獲國家基

4、金,973資助) - 骼金2022-3-179最接近自體骨的人造骨最接近自體骨的人造骨人工骨換代產(chǎn)品人工骨換代產(chǎn)品骼金骼金2022-3-1710骼金概述骼金概述I型膠原和納米羥基磷灰石有序排列組合具有天然自體骨的成分和多級結(jié)構(gòu)和人體骨的Ca/P值非常接近參與人體骨代謝，可被完全降解吸收與天然骨相似的重塑過程極佳的生物相容性，無排異，無滲出可根據(jù)臨床需要切割塑型，使用方便2022-3-1711宏觀仿生：多孔結(jié)構(gòu)宏觀仿生：多孔結(jié)構(gòu) 孔隙率：70-88% 平均孔徑：300 um 力學(xué)強(qiáng)度：1-2MPa， 達(dá)到自體松質(zhì)骨強(qiáng)度 貫通性良好人體骨2022-3-1712微觀仿生微觀仿生: : 骨骼超微結(jié)構(gòu)骨

5、骼超微結(jié)構(gòu)Dr. William J. Landis礦化位點(diǎn)礦化位點(diǎn)HAHA膠原膠原2022-3-1713膠原納米羥基磷灰石膠原纖維松質(zhì)骨骨單元人體骨骼金骼金微觀仿生微觀仿生: : 骨骼超微結(jié)構(gòu)骨骼超微結(jié)構(gòu)2022-3-1714成分相似性成分相似性a. 羥基磷灰石晶體b. 羥基磷灰石/膠原 (骼金)c. 人體骨X線衍射圖骼金與人體骨的骼金與人體骨的XRDXRD衍射譜很相似，表明其晶體成分和尺寸與人骨相近，衍射譜很相似，表明其晶體成分和尺寸與人骨相近，這有利于細(xì)胞生長、材料降解，使材料具有很好的生物相容性。這有利于細(xì)胞生長、材料降解，使材料具有很好的生物相容性。2022-3-1715Giving

6、 the first direct evidence to support previous theories that this occurs. These results should improve the understanding of collagen-mediated mineralization in other calcified tissues, and point the way to new functional materials for biomimetic engineering. 該材料技術(shù)被該材料技術(shù)被Nature MaterialsNature Materi

7、als給予很高的評價，給予很高的評價，美國化學(xué)學(xué)會網(wǎng)美國化學(xué)學(xué)會網(wǎng)站站，也發(fā)表署名文章，專門給予介紹，也發(fā)表署名文章，專門給予介紹。指出發(fā)現(xiàn)的機(jī)理對骨材料指出發(fā)現(xiàn)的機(jī)理對骨材料研發(fā)的指導(dǎo)意義研發(fā)的指導(dǎo)意義，是人類第一次體外合成天然骨的礦化膠原結(jié)構(gòu)是人類第一次體外合成天然骨的礦化膠原結(jié)構(gòu)。2022-3-1716高高 度度 仿仿 生生 骼金掃描電鏡顯示其微結(jié)構(gòu)適合骨細(xì)胞生長、增殖2022-3-1717誘誘 導(dǎo)導(dǎo) 成成 骨骨加快康復(fù)進(jìn)程加快康復(fù)進(jìn)程 礦化膠原 是骨組織的主要成分之一，能為鈣化的組織結(jié)構(gòu)提供必不可少的三維結(jié)構(gòu)，并為成骨細(xì)胞黏附、增殖及發(fā)揮成骨作用提供良好的微環(huán)境 骼金材料主要成分礦化膠

8、原是誘導(dǎo)成骨的重要成分 骼金材料模仿了天然骨的成分和微結(jié)構(gòu)特征，使其本身具備了與骨鍵合的能力2022-3-1718l1984年Katthagen對膠原復(fù)合羥基磷灰石誘導(dǎo)成骨作了定量觀察，結(jié)果表明膠原促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖Mizuno等將骨髓基質(zhì)細(xì)胞接種于膠原上進(jìn)行體外復(fù)合培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)：I型膠原能誘導(dǎo)骨髓基質(zhì)細(xì)胞分化成骨細(xì)胞，同時植入體內(nèi)后能誘導(dǎo)成骨而無軟骨生成Christiansen等研究表明：膠原是主動的調(diào)控因子，而不是單純被動的晶體化反應(yīng)的載體；羥基磷灰石起到核的作用參與基質(zhì)鈣化，促進(jìn)新骨形成 Katthagen B D.j.Arch Orthop T rauma Surg,1984,103(4):

9、193203 Mizuno M,et al.J.Bone,1997,29(2):101107 Christiansen DL, Silver FH. Mineralization of an axially aligned collgenous matrix a morphological studyJ.Cells mater,1993,3(3):177-188. Liao SS, Guan K, Cui FZ, Shi SS, Sun TS. Lumbar spinal fusion with a mineralized collagen matrix and rhBMP-2 in a ra

10、bbit model. Spine 2003;28(17):1954-60. 誘導(dǎo)成骨誘導(dǎo)成骨- -膠原誘導(dǎo)成骨的文獻(xiàn)膠原誘導(dǎo)成骨的文獻(xiàn)2022-3-1719體內(nèi)降解時間體內(nèi)降解時間/ /比例比例周數(shù)周數(shù)2 24 46 61010降解率10%30%35%40%與骨愈合時間相與骨愈合時間相匹配匹配2022-3-17208 weeks12 weeks白色：骼金紅色：新生骨小梁骼金在骨小梁的生長過程中通過膠原酶和細(xì)胞吞噬過程被動降解，骨材料始終與骨小梁接觸，逐步自體化成骨過程觀察2022-3-1721動物實(shí)驗(yàn)(a) 對照組，無修補(bǔ)，骨缺損未修復(fù)(b) 實(shí)驗(yàn)組，雙側(cè)皮質(zhì)骨連接n X線片線片 - 12

11、周周n X線片線片 術(shù)后術(shù)后修復(fù)兔橈骨15mm節(jié)段性骨缺損2022-3-1722骨密度觀察骨密度觀察1 1個月個月3 3個月個月6 6個月個月骼金15.2758.6998.38自體髂骨16.0556.05100.05空白對照1.173.569.82兔下頜骨植入骼金觀察2022-3-1723骼金特點(diǎn)骼金特點(diǎn) 宏觀到微觀的仿生：人造骨 成分和結(jié)構(gòu)與人體骨相似組織相容性成骨時間匹配適應(yīng)特殊需要加快康復(fù)進(jìn)程 誘導(dǎo)成骨 膠原促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖 非溶解性降解(可控生物降解） 膠原的酶解，巨噬細(xì)胞吞噬 術(shù)中可切割成型 膠原的韌性2022-3-1724小小 結(jié)結(jié)具有人體骨的成分和多級結(jié)構(gòu)，可以完全吸收的人工骨，

12、是目前市場上真正意義的人造骨(Synthetic Bone 來自Nature Materials的評價)自體化時間在6-10個月組織相容性好，無排異手術(shù)時可以切割修型2022-3-1725顱骨孔塞常用適應(yīng)癥 常規(guī)顱骨鉆孔填塞，達(dá)到解剖及功能修復(fù)； 自體干細(xì)胞鉆孔植入治療術(shù)； 微血管減壓術(shù)（MVD）治療三叉神經(jīng)痛、面肌痙攣、舌咽神經(jīng)痛等小骨窗填塞修復(fù)；2022-3-1726顱骨孔塞常用適應(yīng)癥 適合選擇鉆孔術(shù)治療的蛛網(wǎng)膜下腔囊腫、腦內(nèi)血腫等，兒童使用是更佳選擇； ICP監(jiān)控； 慢性硬膜下血腫（CSDH）鉆孔引流術(shù)； 血凝塊的定位鉆孔處理；2022-3-1727使用體會 將顱骨孔塞用血濕后備用,表面

13、形成纖維蛋白原,便于填塞后控制顱骨板障滲血，增加了成骨活性，同時也減少硬膜外血腫和顱內(nèi)感染。 如果塞體直徑略小于顱骨孔，可用膠原蛋白海綿包裹塞體植入。必要時，濕潤后可用切割塞體高度。2022-3-1728填充塞示意圖填充塞示意圖2022-3-1729使用顱骨孔塞臨床意義使用顱骨孔塞臨床意義 重建新骨組織，達(dá)到解剖修復(fù)和功能重建，納米級材料可降解吸收，更適合于兒童。 可減少板障滲血和硬膜外血腫形成，減少顱內(nèi)感染，在頭發(fā)未覆蓋部位小骨窗填充，增加美觀和減少術(shù)后不適。 一體化成型便于骨傳導(dǎo)，解決了因軟組織生長過快而影響成骨的技術(shù)題。2022-3-1730兒童顱骨缺損填充兒童顱骨缺損填充- -病例病例

14、1 12022-3-1731兒童顱骨缺損填充兒童顱骨缺損填充- -病例病例2 22022-3-1732其它其它2022-3-1733常用規(guī)格型號常用規(guī)格型號2022-3-1734顱骨缺損修復(fù)定制體顱骨缺損修復(fù)定制體 神帽神帽2022-3-1735神帽如何獲得神帽如何獲得 CT掃描顱骨缺損部位 獲得.dicom格式數(shù)據(jù) 通過軟件轉(zhuǎn)化生成缺損模型 根據(jù)顱骨缺損部位解剖特征制作植入的“神帽” 2022-3-1736操作細(xì)節(jié)：操作細(xì)節(jié)： 1、使用前用血水濕潤定制體（具有類似松質(zhì)骨的物理特征，便于用磨鉆適當(dāng)修飾），必要時可對骨窗的瘢痕組織稍微打?。?2、為保持新建顱骨組織與硬腦膜上層組織之間的解剖間隙，

15、嵌入前可在硬腦膜上層選擇如下材料貼覆，如膠原海綿材料、ADM膜、具有孔隙的滌綸網(wǎng)片； 3、有必要對缺損邊緣的部分板障層稍作磨損，更便于植入體與顱骨板障融合生長，若板障滲血明顯，可填塞膠原海綿止血。 2022-3-1737定制體的邊緣有孔隙，便于穿線固定。定制體的邊緣有孔隙，便于穿線固定。2022-3-1738說明：說明： 1、定制體的厚度約為缺損部位顱骨缺損邊緣厚度的1/2-2/3，內(nèi)側(cè)邊的斜坡設(shè)計(jì)可更好與骨窗邊緣貼合并融合生長。 2、植入后CT不顯影，隨著新骨逐漸形成（3-9個月），缺損部位的骨密度將逐漸接近正常的顱骨組織。 3、頭皮分層嚴(yán)密縫合覆蓋，無需用其他方式固定。2022-3-173

16、9顱骨缺損和腦膜缺損一樣需要更好的修復(fù)顱骨缺損和腦膜缺損一樣需要更好的修復(fù)2022-3-1740CTCT顯示顱骨缺損與實(shí)際術(shù)中所切除范圍常常不一致顯示顱骨缺損與實(shí)際術(shù)中所切除范圍常常不一致2022-3-1741植入方式和材料很關(guān)鍵植入方式和材料很關(guān)鍵 由于CT顯示顱骨缺損與實(shí)際術(shù)中所切除范圍常常不一致，因此，醫(yī)生比較愿意選擇覆蓋式的修補(bǔ)方式，多用材料有鈦網(wǎng)、PE（超高分子量聚乙烯）；2022-3-1742嵌入式的定制體嵌入式的定制體 鈦網(wǎng)的導(dǎo)熱性常給患者帶來不適，PEEK（聚醚醚酮）、生物陶瓷、骨水泥（聚丙烯樹脂）等材料的定制體也有選擇使用，其主要不足是硬（ PEEK ）和脆（生物陶瓷、骨水泥），不便于術(shù)中臨時修飾。2022-3-1743缺損定制體的厚度不好把握缺損定制體的厚度不好把握 通常去骨瓣減壓術(shù)3個月后顱骨缺損修復(fù)的骨窗已長了不同厚度的軟組織（LCT），2022-3-1744禁禁 忌忌 癥癥 各類感染性骨缺損修復(fù)； 感染性傷口部位