第四章工藝優(yōu)化

1、LOGO化學(xué)制藥工藝學(xué)化學(xué)制藥工藝學(xué)藥學(xué)院藥學(xué)院 李李 瓊瓊 Email: 實(shí)驗(yàn)一實(shí)驗(yàn)一已知某反應(yīng)已知某反應(yīng)A+BA-B，加堿會(huì)加速其反應(yīng)，且堿越加堿會(huì)加速其反應(yīng)，且堿越多反應(yīng)時(shí)間越短，但堿過(guò)多又會(huì)使產(chǎn)品水解。某廠以多反應(yīng)時(shí)間越短，但堿過(guò)多又會(huì)使產(chǎn)品水解。某廠以前加堿前加堿1 1，反應(yīng)，反應(yīng)4 4小時(shí)?，F(xiàn)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定堿量變化范小時(shí)?，F(xiàn)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定堿量變化范圍應(yīng)該在圍應(yīng)該在1 14.44.4。為了取得最好實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)該為了取得最好實(shí)驗(yàn)結(jié)果，對(duì)該實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，得到最佳加堿量。實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，得到最佳加堿量。某制藥廠在試制新藥過(guò)程中，為了提高原料藥的收率，某制藥廠在試制新藥過(guò)程中，為了提高原料

2、藥的收率，需要考察三個(gè)因素，通過(guò)調(diào)研文獻(xiàn)，每個(gè)因素均有三個(gè)需要考察三個(gè)因素，通過(guò)調(diào)研文獻(xiàn)，每個(gè)因素均有三個(gè)水平。水平。如下：如下： 因素因素A(溫度溫度)：A1=80, A2=85, A3=90, 因素因素B(加堿量加堿量)：B1=35kg, B2=48kg, B3=55kg； 因素因素C(催化劑種類(lèi)催化劑種類(lèi))：C1=甲甲, B2=乙乙, B3=丙，丙，為了取得最高收率，對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，得到最佳合為了取得最高收率，對(duì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化設(shè)計(jì)，得到最佳合成工藝條件。成工藝條件。實(shí)驗(yàn)二實(shí)驗(yàn)二第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法是試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法是以概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)

3、以概率論和數(shù)理統(tǒng)計(jì)為理論基礎(chǔ)為理論基礎(chǔ)，安排試驗(yàn)的應(yīng)用技術(shù)安排試驗(yàn)的應(yīng)用技術(shù)。其。其目的目的是是通過(guò)合理地安排試驗(yàn)和正確地分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，通過(guò)合理地安排試驗(yàn)和正確地分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以最少的試驗(yàn)次數(shù)，最少的人力、物力，最短以最少的試驗(yàn)次數(shù)，最少的人力、物力，最短的時(shí)間達(dá)到優(yōu)化生產(chǎn)工藝方案。的時(shí)間達(dá)到優(yōu)化生產(chǎn)工藝方案。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法試驗(yàn)設(shè)計(jì)及優(yōu)選方法過(guò)程過(guò)程包括：包括：試驗(yàn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)實(shí)施試驗(yàn)實(shí)施和和對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分析三個(gè)階段。除試驗(yàn)實(shí)施時(shí)的數(shù)據(jù)必須三個(gè)階段。除試驗(yàn)實(shí)施時(shí)的數(shù)據(jù)必須準(zhǔn)確、重復(fù)性好外，準(zhǔn)確、重復(fù)性好外，試驗(yàn)設(shè)計(jì)和對(duì)

4、結(jié)果試驗(yàn)設(shè)計(jì)和對(duì)結(jié)果的分析尤為重要。的分析尤為重要。如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)的好，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果分析得法，就能將試驗(yàn)如果試驗(yàn)設(shè)計(jì)的好，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果分析得法，就能將試驗(yàn)次數(shù)減少到最低限度，縮短試驗(yàn)周期，使生產(chǎn)周期達(dá)到次數(shù)減少到最低限度，縮短試驗(yàn)周期，使生產(chǎn)周期達(dá)到優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)、低消耗、高效益的目的。優(yōu)質(zhì)、高產(chǎn)、低消耗、高效益的目的。本節(jié)將介紹幾種本節(jié)將介紹幾種常用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。常用的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 一、單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法一、單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法 如果試驗(yàn)結(jié)果僅與某個(gè)因素有關(guān)，或固定其它因素，如果試驗(yàn)結(jié)果僅與某個(gè)因素有關(guān)，或固定其它因素，只研究一個(gè)因素，這些試驗(yàn)可用單

5、因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。只研究一個(gè)因素，這些試驗(yàn)可用單因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。 若用若用x x表示影響因素，表示影響因素，f f(x)(x)即為目標(biāo)函數(shù)，它是試驗(yàn)即為目標(biāo)函數(shù)，它是試驗(yàn)結(jié)果與因素之間的數(shù)學(xué)表達(dá)式。如果目標(biāo)函數(shù)只有一結(jié)果與因素之間的數(shù)學(xué)表達(dá)式。如果目標(biāo)函數(shù)只有一個(gè)變量，則目標(biāo)函數(shù)是一元函數(shù)，單因素試驗(yàn)的個(gè)變量，則目標(biāo)函數(shù)是一元函數(shù)，單因素試驗(yàn)的目標(biāo)目標(biāo)函數(shù)就是一元函數(shù)函數(shù)就是一元函數(shù)。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化如果目標(biāo)函數(shù)在如果目標(biāo)函數(shù)在某一區(qū)間（某一區(qū)間（a,b)a,b)只有一個(gè)極點(diǎn)，叫單只有一個(gè)極點(diǎn)，叫單峰函數(shù)峰函數(shù)，單峰函數(shù)的一種特殊函數(shù)叫，單峰函數(shù)的一種特殊函

6、數(shù)叫單調(diào)函數(shù)，它沒(méi)單調(diào)函數(shù)，它沒(méi)有極點(diǎn)，隨有極點(diǎn)，隨x x增大而遞增或遞減增大而遞增或遞減。f(x)abxf(x)abx第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（一）二分法（一）二分法主要用于目標(biāo)函數(shù)為主要用于目標(biāo)函數(shù)為單調(diào)函數(shù)單調(diào)函數(shù)。 二分法總是二分法總是在試驗(yàn)范圍的中點(diǎn)取值做試驗(yàn)在試驗(yàn)范圍的中點(diǎn)取值做試驗(yàn)，然后比，然后比較結(jié)果，決定下次試驗(yàn)點(diǎn)。較結(jié)果，決定下次試驗(yàn)點(diǎn)。 試驗(yàn)時(shí)試驗(yàn)時(shí)先考察范圍先考察范圍，然后，然后在考察范圍的中間安排試驗(yàn)，在考察范圍的中間安排試驗(yàn)，若試驗(yàn)的結(jié)果滿(mǎn)意，則停止試驗(yàn)若試驗(yàn)的結(jié)果滿(mǎn)意，則停止試驗(yàn)。如果結(jié)果不好，可去如果結(jié)果不好，可去掉中點(diǎn)以下的一半試驗(yàn)范

7、圍掉中點(diǎn)以下的一半試驗(yàn)范圍( (或去掉中點(diǎn)以上的一半試或去掉中點(diǎn)以上的一半試驗(yàn)范圍驗(yàn)范圍), ), 在余下的范圍內(nèi)繼續(xù)取中點(diǎn)試驗(yàn)，直到結(jié)果在余下的范圍內(nèi)繼續(xù)取中點(diǎn)試驗(yàn)，直到結(jié)果滿(mǎn)意為止。滿(mǎn)意為止。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化例例1 1：已知加堿會(huì)加速某反應(yīng)，且堿越多反應(yīng)時(shí)間越短，：已知加堿會(huì)加速某反應(yīng)，且堿越多反應(yīng)時(shí)間越短，但堿過(guò)多又會(huì)使產(chǎn)品水解。某廠以前加堿但堿過(guò)多又會(huì)使產(chǎn)品水解。某廠以前加堿1 1，反應(yīng)，反應(yīng)4 4小小時(shí)?，F(xiàn)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定堿量變化范圍在時(shí)。現(xiàn)根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定堿量變化范圍在1 14.44.4，得下，得下面試驗(yàn)結(jié)果，面試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)點(diǎn)試驗(yàn)點(diǎn)（a+b)

8、/2試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果下次試驗(yàn)范圍下次試驗(yàn)范圍（a,b)1232.281.852.7水解，堿多了水解，堿多了結(jié)果良好，可加結(jié)果良好，可加大堿量大堿量結(jié)果仍良好結(jié)果仍良好12.71.852.7停止停止第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（二）黃金分割法（二）黃金分割法主要用于目標(biāo)函數(shù)為主要用于目標(biāo)函數(shù)為單峰函數(shù)單峰函數(shù)。僅知道在試驗(yàn)范圍內(nèi)有一個(gè)最佳點(diǎn)，再大些或再小些僅知道在試驗(yàn)范圍內(nèi)有一個(gè)最佳點(diǎn)，再大些或再小些試驗(yàn)結(jié)果都不好，目標(biāo)函數(shù)為單峰函數(shù)，一般用黃金試驗(yàn)結(jié)果都不好，目標(biāo)函數(shù)為單峰函數(shù)，一般用黃金分割法，也稱(chēng)為分割法，也稱(chēng)為0.6180.618法。本法是在試驗(yàn)范圍法。本法是在試驗(yàn)

9、范圍（a,b)a,b)內(nèi)，內(nèi)，將第一個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)將第一個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)x x1 1設(shè)在設(shè)在0.6180.618位置上，而第二個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)位置上，而第二個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)x x2 2是是x x1 1的對(duì)稱(chēng)點(diǎn)。的對(duì)稱(chēng)點(diǎn)。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化X1a+0.618(b-a)X2=a+b- X1abX2X1然后比較兩次試驗(yàn)結(jié)果，然后比較兩次試驗(yàn)結(jié)果，用用f(xf(x1 1) )、 f(xf(x2 2) )表示表示。若若f(xf(x1 1) )比比 f(xf(x2 2) )好好，則最好的試驗(yàn)點(diǎn)在，則最好的試驗(yàn)點(diǎn)在(x(x2 2,b),b)之間，之間，因而劃掉因而劃掉(a,x(a,x2 2) )，第三次試

10、驗(yàn)安排在第三次試驗(yàn)安排在x x1 1的對(duì)稱(chēng)點(diǎn)上的對(duì)稱(chēng)點(diǎn)上。X3=x2+b- X1bX2X1X3第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化若若f(xf(x1 1) )不如不如 f(xf(x2 2) )好好，則最好的試驗(yàn)點(diǎn)在，則最好的試驗(yàn)點(diǎn)在(a, x(a, x1 1) )之之間，因而劃掉間，因而劃掉(x(x1 1,b),b)，第三次試驗(yàn)安排在第三次試驗(yàn)安排在x x2 2的對(duì)稱(chēng)點(diǎn)的對(duì)稱(chēng)點(diǎn)上上。X1X2X3aX3=a+X1- x2如此反復(fù)，直到結(jié)果滿(mǎn)意為止。如此反復(fù)，直到結(jié)果滿(mǎn)意為止。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化例例2 2：游離松香可由原料松香加堿制得，某廠由于原料：游

11、離松香可由原料松香加堿制得，某廠由于原料松香的成分變化，加堿量掌握不好，游離松香濃度僅含松香的成分變化，加堿量掌握不好，游離松香濃度僅含6.26.2，用黃金分割法選擇加堿量：固定原料松香，用黃金分割法選擇加堿量：固定原料松香100100，溫度溫度102102106106，加水，加水100100，考察范圍，考察范圍9 91313，試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下：結(jié)果如下：第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化下次試驗(yàn)范圍下次試驗(yàn)范圍/ 試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)1234 加堿量（）加堿量（）熬制時(shí)間熬制時(shí)間/h游離松香游離松香/%90.618（139)=11.5620.191311.5=10.5618.810

12、.51310.51311.5=126皂化10.51210.51211.5=11619.0停止第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化二、多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法二、多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法 在實(shí)際工作中，常常遇到得問(wèn)題是多種因素對(duì)試驗(yàn)在實(shí)際工作中，常常遇到得問(wèn)題是多種因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果都有影響，往往難以分清主次，這時(shí)多采用多因結(jié)果都有影響，往往難以分清主次，這時(shí)多采用多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化二、多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法二、多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法（1）固定其中一個(gè)因素在適當(dāng)?shù)奈恢茫蛘叻旁冢┕潭ㄆ渲幸粋€(gè)因素在適當(dāng)?shù)奈恢?，或者放?.618處，對(duì)另外一

13、個(gè)因素使用單因素優(yōu)選法，找處，對(duì)另外一個(gè)因素使用單因素優(yōu)選法，找出好點(diǎn)出好點(diǎn)（2）固定該因素于好點(diǎn)，反過(guò)來(lái)對(duì)前一個(gè)因素使）固定該因素于好點(diǎn)，反過(guò)來(lái)對(duì)前一個(gè)因素使用單因素優(yōu)選法，選出更好點(diǎn)，如此反復(fù)直至找到用單因素優(yōu)選法，選出更好點(diǎn)，如此反復(fù)直至找到最佳點(diǎn)。最佳點(diǎn)。 1.等高線(xiàn)法等高線(xiàn)法（坐標(biāo)輪換法）（坐標(biāo)輪換法）第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 1.等高線(xiàn)法等高線(xiàn)法（坐標(biāo)輪換法）（坐標(biāo)輪換法）（1）固定溫度于）固定溫度于0.618處處 （2）優(yōu)選出用量的最佳點(diǎn)）優(yōu)選出用量的最佳點(diǎn)A （3）固定用量于點(diǎn)）固定用量于點(diǎn)A （4）優(yōu)選溫度最佳點(diǎn)）優(yōu)選溫度最佳點(diǎn)B （5）固定溫度于點(diǎn)

14、）固定溫度于點(diǎn)B （6）再次優(yōu)選用量最佳點(diǎn)）再次優(yōu)選用量最佳點(diǎn)C因素1因素22000161810001000g 2000gABCD例如：有兩個(gè)因素一個(gè)是用量，其范圍（例如：有兩個(gè)因素一個(gè)是用量，其范圍（1000，2000），），另一個(gè)是溫度，其范圍（另一個(gè)是溫度，其范圍（1000，2000）。）。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 1.等高線(xiàn)法等高線(xiàn)法（坐標(biāo)輪換法）（坐標(biāo)輪換法）例例3：阿托品是一種抗膽堿藥。為了提高產(chǎn)量，降低：阿托品是一種抗膽堿藥。為了提高產(chǎn)量，降低成本，利用優(yōu)選法選擇合適的酯化工藝條件：成本，利用優(yōu)選法選擇合適的酯化工藝條件：根據(jù)分析，主要因素為溫度于時(shí)間，

15、定出其試驗(yàn)范圍：根據(jù)分析，主要因素為溫度于時(shí)間，定出其試驗(yàn)范圍： 溫度：溫度：5575 時(shí)間：時(shí)間：30210分鐘分鐘第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（1）參照生產(chǎn)條件，先固定溫度為）參照生產(chǎn)條件，先固定溫度為55，用單因素法優(yōu)選，用單因素法優(yōu)選時(shí)間，得最優(yōu)時(shí)間為時(shí)間，得最優(yōu)時(shí)間為150分鐘，其收率為分鐘，其收率為41.6。（2）固定時(shí)間為）固定時(shí)間為150分鐘，用單因素法優(yōu)選溫度，得最優(yōu)分鐘，用單因素法優(yōu)選溫度，得最優(yōu)溫度為溫度為67，其收率為，其收率為51.5。（3）固定溫度為）固定溫度為67，用單因素法優(yōu)選時(shí)間，得最優(yōu)時(shí)間，用單因素法優(yōu)選時(shí)間，得最優(yōu)時(shí)間為為80分鐘，其

16、收率為分鐘，其收率為56.9。（4）再固定時(shí)間為）再固定時(shí)間為80分鐘，又對(duì)溫度進(jìn)行優(yōu)選，結(jié)果還是分鐘，又對(duì)溫度進(jìn)行優(yōu)選，結(jié)果還是67。此時(shí)試驗(yàn)結(jié)束，可以認(rèn)為最優(yōu)條件為：。此時(shí)試驗(yàn)結(jié)束，可以認(rèn)為最優(yōu)條件為：溫度：溫度：67；時(shí)間：；時(shí)間：80分鐘。分鐘。采用此工藝生產(chǎn)，平均收率提高了采用此工藝生產(chǎn)，平均收率提高了15。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化2.正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法 在實(shí)際研究中，常常遇到得問(wèn)題是多種因素（在實(shí)際研究中，常常遇到得問(wèn)題是多種因素（3種以種以上）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果都有影響，往往難以分清主次，這里上）對(duì)試驗(yàn)結(jié)果都有影響，往往難以分清主次，這里主要介紹主要介

17、紹正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。 該方法是在該方法是在2020世紀(jì)世紀(jì)5050年代推廣使用的，它年代推廣使用的，它是在全面是在全面試驗(yàn)中挑選出最具有代表性的點(diǎn)做試驗(yàn)試驗(yàn)中挑選出最具有代表性的點(diǎn)做試驗(yàn)，挑選出的點(diǎn)，挑選出的點(diǎn)在其范圍內(nèi)具有在其范圍內(nèi)具有“均勻分散均勻分散”和和“整齊可比整齊可比”的特點(diǎn)。的特點(diǎn)。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 “均勻分散均勻分散”是指試驗(yàn)點(diǎn)均勻的分散在試驗(yàn)范圍是指試驗(yàn)點(diǎn)均勻的分散在試驗(yàn)范圍內(nèi)，每個(gè)試驗(yàn)有充分的代表性。內(nèi)，每個(gè)試驗(yàn)有充分的代表性。 “整齊可比整齊可比”是指是指試驗(yàn)結(jié)果分析方便，易于分析各個(gè)因素對(duì)目標(biāo)函數(shù)的試驗(yàn)結(jié)果分析方便，易于

18、分析各個(gè)因素對(duì)目標(biāo)函數(shù)的影響。影響。 正交設(shè)計(jì)不適用于因素考慮范圍寬，需安排水平數(shù)正交設(shè)計(jì)不適用于因素考慮范圍寬，需安排水平數(shù)多的情況，而主要用于多的情況，而主要用于影響因素較多，水平數(shù)安排較影響因素較多，水平數(shù)安排較小的情況小的情況。正交設(shè)計(jì)就是利用正交表一一安排試驗(yàn)并。正交設(shè)計(jì)就是利用正交表一一安排試驗(yàn)并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的一種方法。進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的一種方法。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 例例5: 5: 為提高某化工產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率，選擇了三個(gè)有關(guān)的因?yàn)樘岣吣郴ぎa(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率，選擇了三個(gè)有關(guān)的因素進(jìn)行條件試驗(yàn)，素進(jìn)行條件試驗(yàn)，反應(yīng)溫度反應(yīng)溫度（A A），），反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)時(shí)間（B

19、B），用），用堿量堿量（C C），并確定了它們的試驗(yàn)范圍：），并確定了它們的試驗(yàn)范圍： A A：80-9080-90 B B：90-150min90-150min C C：5-7%5-7% 試驗(yàn)?zāi)康氖歉闱宄蛩卦囼?yàn)?zāi)康氖歉闱宄蛩谹 A、B B、C C對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響，哪些是對(duì)轉(zhuǎn)化率的影響，哪些是主要因素，哪些是次要因素，從而確定最優(yōu)生產(chǎn)條件，主要因素，哪些是次要因素，從而確定最優(yōu)生產(chǎn)條件，即溫度、時(shí)間及用堿量各為多少才能使轉(zhuǎn)化率提高。試即溫度、時(shí)間及用堿量各為多少才能使轉(zhuǎn)化率提高。試制定試驗(yàn)方案。制定試驗(yàn)方案。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 （一）指標(biāo)、因素和水平（一）指標(biāo)

20、、因素和水平 試驗(yàn)需要考慮的結(jié)果稱(chēng)為試驗(yàn)指標(biāo)（簡(jiǎn)稱(chēng)指試驗(yàn)需要考慮的結(jié)果稱(chēng)為試驗(yàn)指標(biāo)（簡(jiǎn)稱(chēng)指標(biāo)）標(biāo)） 可以直接用數(shù)量表示的叫定量指標(biāo)；可以直接用數(shù)量表示的叫定量指標(biāo)； 不能用數(shù)量表示的叫定性指標(biāo)。定性指標(biāo)可不能用數(shù)量表示的叫定性指標(biāo)。定性指標(biāo)可以按評(píng)定結(jié)果打分或者評(píng)出等級(jí)，可以用數(shù)量以按評(píng)定結(jié)果打分或者評(píng)出等級(jí)，可以用數(shù)量表示，稱(chēng)為定性指標(biāo)的定量化表示，稱(chēng)為定性指標(biāo)的定量化第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 （一）指標(biāo)、因素和水平（一）指標(biāo)、因素和水平 試驗(yàn)中要考慮的對(duì)試驗(yàn)指標(biāo)可能有影響的變?cè)囼?yàn)中要考慮的對(duì)試驗(yàn)指標(biāo)可能有影響的變量簡(jiǎn)稱(chēng)為因素，用大寫(xiě)字母量簡(jiǎn)稱(chēng)為因素，用大寫(xiě)字母A

21、A、B B、C C表示表示 每個(gè)因素可能出的狀態(tài)稱(chēng)為因素的水平（簡(jiǎn)每個(gè)因素可能出的狀態(tài)稱(chēng)為因素的水平（簡(jiǎn)稱(chēng)水平）稱(chēng)水平）第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化A：A180、A285、A390B：B190min、B2120min、B3150min C：C15%、C26%、C37% 這里，對(duì)因素這里，對(duì)因素A A、B B、C C在試驗(yàn)范圍內(nèi)分別選取三個(gè)在試驗(yàn)范圍內(nèi)分別選取三個(gè) 水平水平第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（1 1）全面實(shí)驗(yàn)法）全面實(shí)驗(yàn)法： A1B1C1 A2B1C1 A3B1C1 A1B1C2 A2B1C2 A3B1C2 A1B1C3 A2B1C3 A3B

22、1C3 A1B2C1 A2B2C1 A3B2C1 A1B2C2 A2B2C2 A3B2C2 A1B2C3 A2B2C3 A3B2C3 A1B3C1 A2B3C1 A3B3C1 A1B3C2 A2B3C2 A3B3C2 A1B3C3 A2B3C3 A3B3C3A1 A2 A3B3B2B1C1C2C3第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 全面試驗(yàn)法的優(yōu)缺點(diǎn)：全面試驗(yàn)法的優(yōu)缺點(diǎn)： 優(yōu)點(diǎn)：對(duì)各因素于試驗(yàn)指標(biāo)之間的關(guān)系剖析得比較清楚優(yōu)點(diǎn)：對(duì)各因素于試驗(yàn)指標(biāo)之間的關(guān)系剖析得比較清楚 缺點(diǎn)：缺點(diǎn)：(1)(1)試驗(yàn)次數(shù)太多，費(fèi)時(shí)、費(fèi)事，當(dāng)因素水平比試驗(yàn)次數(shù)太多，費(fèi)時(shí)、費(fèi)事，當(dāng)因素水平比較多時(shí)，試

23、驗(yàn)無(wú)法完成。較多時(shí)，試驗(yàn)無(wú)法完成。 (2)(2)不做重復(fù)試驗(yàn)無(wú)法估計(jì)誤差。不做重復(fù)試驗(yàn)無(wú)法估計(jì)誤差。 (3)(3)無(wú)法區(qū)分因素的主次。無(wú)法區(qū)分因素的主次。 例如選六個(gè)因素，每個(gè)因素選五個(gè)水平時(shí)，全面試驗(yàn)的例如選六個(gè)因素，每個(gè)因素選五個(gè)水平時(shí)，全面試驗(yàn)的數(shù)目是數(shù)目是5 56 61562515625次。次。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（2 2）簡(jiǎn)單比較法）簡(jiǎn)單比較法 變化一個(gè)因素而固定其它因素，如首先固定變化一個(gè)因素而固定其它因素，如首先固定B B、C C于于 B B1 1、C C1 1，使，使A A變化之，則：變化之，則： A1B1C1 A2 A3(好結(jié)果)如果得出結(jié)果如果

24、得出結(jié)果A A3 3最好，則固定最好，則固定A A于于A A3 3，C C還是還是C C1 1，使，使B B變化，則：變化，則： B1A3C1 B2(好結(jié)果) B3第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（2 2）簡(jiǎn)單比較法）簡(jiǎn)單比較法得出結(jié)果得出結(jié)果B B2 2最好，則固定最好，則固定B B于于B B2 2，A A于于A A3 3，使，使C C變化，變化，試驗(yàn)結(jié)果以試驗(yàn)結(jié)果以C C2 2最好。于是得出最佳工藝條件為最好。于是得出最佳工藝條件為A A3 3B B2 2C C2 2。 C1A3B2 C2 (好結(jié)果好結(jié)果) C3第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化A1 A2

25、 A3B3B2B1C1C2C3簡(jiǎn)單比較法的試驗(yàn)點(diǎn)簡(jiǎn)單比較法的試驗(yàn)點(diǎn)簡(jiǎn)單比較法的優(yōu)缺點(diǎn)：簡(jiǎn)單比較法的優(yōu)缺點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：試驗(yàn)次數(shù)少：試驗(yàn)次數(shù)少缺點(diǎn)缺點(diǎn)： （1 1）試驗(yàn)點(diǎn)不具代表性?？迹┰囼?yàn)點(diǎn)不具代表性。考察的因素水平僅局限于察的因素水平僅局限于局部區(qū)局部區(qū)域域，不不能能全面全面地反映因素的全地反映因素的全面情況。面情況。 （2 2）無(wú)法分清無(wú)法分清因素的因素的主次主次。 （3 3）無(wú)法確定最佳分析條件）無(wú)法確定最佳分析條件的的精度精度。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化正交試驗(yàn)的提出：正交試驗(yàn)的提出： 考慮兼顧全面試驗(yàn)法和簡(jiǎn)單比較法的考慮兼顧全面試驗(yàn)法和簡(jiǎn)單比較法的優(yōu)點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)，利用

26、根據(jù)，利用根據(jù)數(shù)學(xué)原理制作好的數(shù)學(xué)原理制作好的規(guī)格化表規(guī)格化表正交表來(lái)設(shè)計(jì)試驗(yàn)不失正交表來(lái)設(shè)計(jì)試驗(yàn)不失為一種上策。為一種上策。 用正交表來(lái)安排試驗(yàn)及分析試驗(yàn)結(jié)果，這種方法叫做用正交表來(lái)安排試驗(yàn)及分析試驗(yàn)結(jié)果，這種方法叫做正交試驗(yàn)法正交試驗(yàn)法。 事實(shí)上，正交最優(yōu)化方法的優(yōu)點(diǎn)不僅表現(xiàn)在事實(shí)上，正交最優(yōu)化方法的優(yōu)點(diǎn)不僅表現(xiàn)在試驗(yàn)的試驗(yàn)的設(shè)設(shè)計(jì)計(jì)上，更表現(xiàn)在上，更表現(xiàn)在對(duì)試驗(yàn)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的處理結(jié)果的處理上。上。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 正交試驗(yàn)法優(yōu)點(diǎn)：正交試驗(yàn)法優(yōu)點(diǎn)： （1 1）試驗(yàn)點(diǎn)代表性強(qiáng)，試驗(yàn)）試驗(yàn)點(diǎn)代表性強(qiáng)，試驗(yàn)次數(shù)少次數(shù)少。 （2 2）不需做重復(fù)試驗(yàn)不需做重復(fù)試驗(yàn)，就

27、可以估計(jì)試驗(yàn)誤差。，就可以估計(jì)試驗(yàn)誤差。 （3 3）可以）可以分清因素的主次分清因素的主次。 （4 4）可以使用）可以使用數(shù)理統(tǒng)計(jì)數(shù)理統(tǒng)計(jì)的方法處理試驗(yàn)結(jié)果，提出的方法處理試驗(yàn)結(jié)果，提出 展望好條件。展望好條件。 正交試驗(yàn)（表）法的特點(diǎn)：正交試驗(yàn)（表）法的特點(diǎn)： （1 1）均衡分散性均衡分散性代表性。代表性。 （2 2）整齊可比性整齊可比性可以用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法對(duì)試驗(yàn)可以用數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法對(duì)試驗(yàn) 結(jié)果進(jìn)行處理。結(jié)果進(jìn)行處理。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 用正交表安排試驗(yàn)時(shí)，對(duì)于例用正交表安排試驗(yàn)時(shí)，對(duì)于例1 11 1：A1 A2 A3B3B2B1C1C2C3123654789用正

28、交試驗(yàn)法安排試驗(yàn)只需要用正交試驗(yàn)法安排試驗(yàn)只需要9 9次試驗(yàn)次試驗(yàn)第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 正交表是正交試驗(yàn)工作者在長(zhǎng)期工作中總結(jié)出來(lái)的正交表是正交試驗(yàn)工作者在長(zhǎng)期工作中總結(jié)出來(lái)的一種數(shù)據(jù)表格。一種數(shù)據(jù)表格。正交表用正交表用L Ln n( (t tq q) )表示，表示，其中其中L L代表正代表正交設(shè)計(jì)，交設(shè)計(jì)，t t 表示水平數(shù)表示水平數(shù)，q q表示因子表示因子， n n表示試驗(yàn)次表示試驗(yàn)次數(shù)數(shù)。（二）正交表（二）正交表第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 L8(27)正交表的代號(hào)正交表的代號(hào)正交表的橫行數(shù)正交表的橫行數(shù)字碼數(shù)（因素的水平數(shù)）字碼數(shù)（因

29、素的水平數(shù)）正交表的縱列數(shù)正交表的縱列數(shù)（最多允許安排因素的個(gè)數(shù)）（最多允許安排因素的個(gè)數(shù)）第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化二水平：二水平：L4(2L4(23 3) )、L8(2L8(27 7) )、L12(2L12(21111) )、L16(2L16(21515) )； 三水平：三水平：L9(3L9(34 4) )、L18(3L18(37 7) )、L27(3L27(31313) )； 四水平：四水平：L16(4L16(45 5) )、L32(4L32(49 9) )；五水平：五水平：L25(5L25(56 6) )、L50(5L50(51111) ) L L9 9( (3

30、 34 4) )和和L L8 8( (2 27 7) )。（二）正交表（二）正交表第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 正交表的類(lèi)別正交表的類(lèi)別 1 1、等水平正交表、等水平正交表 各列水平數(shù)相同的正交表稱(chēng)各列水平數(shù)相同的正交表稱(chēng)為等水平正交表。如為等水平正交表。如L L4 4(2(23 3) )、L L8 8(2(27 7) )、L L1212(2(21111) )等各列等各列中的水平為中的水平為2 2，稱(chēng)為，稱(chēng)為2 2水平正交表；水平正交表；L L9 9(3(34 4) )、L L2727(3(31313) )等等各列水平為各列水平為3 3，稱(chēng)為，稱(chēng)為3 3水平正交表。水平正

31、交表。 2 2、混合水平正交表、混合水平正交表 各列水平數(shù)不完全相同的各列水平數(shù)不完全相同的正交表稱(chēng)為混合水平正交表。如正交表稱(chēng)為混合水平正交表。如L L8 8(4(42 24 4) )表中有一列表中有一列的水平數(shù)為的水平數(shù)為4 4，有，有4 4列水平數(shù)為列水平數(shù)為2 2。也就是說(shuō)該表可以。也就是說(shuō)該表可以安排一個(gè)安排一個(gè)4 4水平因素和水平因素和4 4個(gè)個(gè)2 2水平因素。再如水平因素。再如L L1616(4(44 42 23 3) )，L L1616(4(42 21212) )等都混合水平正交表。等都混合水平正交表。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化L9(34)正交表正交表試

32、驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)因子因子A因子因子C因子因子B因子因子D123456789111222333123123123123231312123312231第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化L8(27)正交表正交表試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào) 因子因子A因子因子C因子因子B因子因子D1234567811112222112211221122221112121212因子因子E因子因子F 因子因子G121221211222112112212112第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化正交表的特點(diǎn)正交表的特點(diǎn)1 1、正交表中任意一列中，不同的數(shù)字出現(xiàn)的、正交表中任意一列中，不同的數(shù)字出現(xiàn)的 次數(shù)相等；次數(shù)

33、相等；表示：在試驗(yàn)安排中，所挑選出來(lái)的水平組合表示：在試驗(yàn)安排中，所挑選出來(lái)的水平組合 是均勻分布的（每個(gè)因素的各水平出現(xiàn)是均勻分布的（每個(gè)因素的各水平出現(xiàn) 的次數(shù)相同）的次數(shù)相同） 均衡分散性均衡分散性第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化正交表的特點(diǎn)正交表的特點(diǎn)2 2、正交表中任意兩列，把同行的兩個(gè)數(shù)字看、正交表中任意兩列，把同行的兩個(gè)數(shù)字看成有序數(shù)對(duì)時(shí)，所有可能的數(shù)對(duì)出現(xiàn)的次數(shù)相成有序數(shù)對(duì)時(shí)，所有可能的數(shù)對(duì)出現(xiàn)的次數(shù)相同。同。表示：任意兩因素的各種水平的搭配在所選試表示：任意兩因素的各種水平的搭配在所選試 驗(yàn)中出現(xiàn)的次數(shù)相等驗(yàn)中出現(xiàn)的次數(shù)相等 整齊可比性整齊可比性這是設(shè)計(jì)正交

34、試驗(yàn)表的基本準(zhǔn)則這是設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)表的基本準(zhǔn)則 第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法的步驟：正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法的步驟： （1 1）找出制表因子，確定水平數(shù)。）找出制表因子，確定水平數(shù)。 （2 2）選取合適的正交表。）選取合適的正交表。 （3 3）制定試驗(yàn)方案。）制定試驗(yàn)方案。 （4 4）進(jìn)行試驗(yàn)并記錄結(jié)果。）進(jìn)行試驗(yàn)并記錄結(jié)果。 （5 5）試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算分析。）試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算分析。 第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 例例5 5：為了提高某藥物中間體的轉(zhuǎn)化率，選擇了三個(gè)有：為了提高某藥物中間體的轉(zhuǎn)化率，選擇了三個(gè)有關(guān)因素進(jìn)行試驗(yàn)，即反應(yīng)溫度（關(guān)因素進(jìn)行試

35、驗(yàn)，即反應(yīng)溫度（A)A)、反應(yīng)時(shí)間（、反應(yīng)時(shí)間（B B）、用）、用堿量（堿量（C C），并確定了它們的試驗(yàn)范圍（），并確定了它們的試驗(yàn)范圍（A,80A,809090; ; B B：9090150150 分鐘分鐘；C,5%C,5%7%7%）。試驗(yàn)?zāi)康氖菫榱烁闱宄?。試?yàn)?zāi)康氖菫榱烁闱宄蜃右蜃覣 A 、B B 、C C對(duì)轉(zhuǎn)化率指標(biāo)有什么影響，哪些是主要的，對(duì)轉(zhuǎn)化率指標(biāo)有什么影響，哪些是主要的，哪些是次要的，從而確定最佳工藝條件。哪些是次要的，從而確定最佳工藝條件。 （1 1）找出制表因子，確定水平數(shù)）找出制表因子，確定水平數(shù) 對(duì)對(duì)A A 、B B 、C C三個(gè)因子分別確定以下三水平。三個(gè)因子分別

36、確定以下三水平。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化水平水平123 溫度（溫度（ ） 時(shí)間（時(shí)間（ min） 堿量堿量80859090120150567因因素素水水平平ABC123A1A2A3B1B2B3C1C2C3第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（2 2）選取合適的正交表）選取合適的正交表 選用正交表時(shí)，應(yīng)使確定的水平數(shù)與正交表中因子的選用正交表時(shí)，應(yīng)使確定的水平數(shù)與正交表中因子的水平數(shù)一致，正交表的數(shù)目應(yīng)大于要考察的因子數(shù)。本水平數(shù)一致，正交表的數(shù)目應(yīng)大于要考察的因子數(shù)。本例中選用例中選用 正交表。正交表。)3(49L（3 3）制定試驗(yàn)方案）制定試驗(yàn)方案 首

37、先進(jìn)行因子排列，首先進(jìn)行因子排列，把所考察的每個(gè)因子任意的對(duì)把所考察的每個(gè)因子任意的對(duì) 應(yīng)于正交表中的各列，然后把每列的數(shù)字轉(zhuǎn)換成所對(duì)應(yīng)于正交表中的各列，然后把每列的數(shù)字轉(zhuǎn)換成所對(duì) 應(yīng)因子的水平，應(yīng)因子的水平，這樣，每一行的三個(gè)水平組合就構(gòu)成這樣，每一行的三個(gè)水平組合就構(gòu)成 了一個(gè)試驗(yàn)條件，從上到下就是這個(gè)正交試驗(yàn)的方案。了一個(gè)試驗(yàn)條件，從上到下就是這個(gè)正交試驗(yàn)的方案。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化水平組合水平組合123456789 溫度（溫度（ ） A 時(shí)間（時(shí)間（ min） B 堿量堿量 C808080858585909090 90120150 90120150 901

38、20150567675756試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)A1B1C1A1B2C2A1B3C3A2B1C2A2B2C3A2B3C1A3B1C3A3B2C1A3B3C2第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（4 4）進(jìn)行試驗(yàn)并記錄結(jié)）進(jìn)行試驗(yàn)并記錄結(jié)果果水平組合水平組合123456789 溫度溫度（ ）A 時(shí)間（時(shí)間（ min） B 堿量堿量 C808080858585909090 90120150 90120150 90120150567675756試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)A1B1C1A1B2C2A1B3C3A2B1C2A2B2C3A2B3C1A3B1C3A3B2C1A3B3C2 轉(zhuǎn)化率轉(zhuǎn)化率315438534

39、942576264第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化（5 5）試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算分析）試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算分析 以例以例1 11 1為例為例 分析內(nèi)容：分析內(nèi)容：3 3個(gè)因素中，哪些因素對(duì)收益率影響大，哪些個(gè)因素中，哪些因素對(duì)收益率影響大，哪些因素影響??；因素影響??；如果某個(gè)因素對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)影響大，那么它對(duì)如果某個(gè)因素對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)影響大，那么它對(duì)應(yīng)的哪個(gè)水平對(duì)提高收益率有利。應(yīng)的哪個(gè)水平對(duì)提高收益率有利。 利用正交表的利用正交表的“整齊可比整齊可比”性進(jìn)行分析：性進(jìn)行分析：第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化結(jié)果分析步驟結(jié)果分析步驟 （1）計(jì)算）計(jì)算Ki值。值。Ki為同一水平之

40、和。為同一水平之和。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 極差分析法簡(jiǎn)單明了，通俗易懂，計(jì)算工作量少便于推廣普及。但這種方法不能將試驗(yàn)中由于試驗(yàn)條件改變引起的數(shù)據(jù)波動(dòng)同試驗(yàn)誤差引起的數(shù)據(jù)波動(dòng)區(qū)分開(kāi)來(lái)，也就是說(shuō)，不能區(qū)分因素各水平間對(duì)應(yīng)的試驗(yàn)結(jié)果的差異究竟是由于因素水平不同引起的，還是由于試驗(yàn)誤差引起的，無(wú)法估計(jì)試驗(yàn)誤差的大小。此外，各因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響大小無(wú)法給以精確的數(shù)量估計(jì)，不能提出一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判斷所考察因素作用是否顯著。為了彌補(bǔ)極差分析的缺陷，可采用方差分析。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化空列（誤差）因素

41、SSSSSST空列（ 誤列（因素Tdfdfdf誤差誤差誤差因素因素因素dfSSMSdfSSMS ，第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化誤差因素因素MSMSF第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 對(duì)于因素對(duì)于因素A A A溫度（溫度（） B時(shí)間（時(shí)間（Min） C用堿量（用堿量（x%） 4 轉(zhuǎn)化率（轉(zhuǎn)化率（x%）1 1(80) 1(90Min) 1(5%) 1 312 2(120Min) 2(6%) 2 543 3(150Min) 3(7%) 3 384 2(85) 1(90Min) 2(6%) 3 535 2(120Min) 3(7%) 1 496 3(150Min

42、) 1(5%) 2 427 3(90) 1(90Min) 3(7%) 2 578 2(120Min) 1(5%) 3 629 3(150Min) 2(6%) 1 64列號(hào)列號(hào)試試驗(yàn)驗(yàn)號(hào)號(hào)第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 計(jì)算方法如下：計(jì)算方法如下： K1A = x1 + x2 + x3 = 31+54+38=123 k1 = K1A/3=123/3=41 K2A = x4 + x5+ x6 =53+49+42=144 k2 = K2A/3=144/3=48 K3A = x7 + x8+ x9 = 57+62+64=183 k3 = K3A/3=183/3=61 可以把可以把K

43、 K1 1、 K K2 2、K K3 3 之間的差異看作是之間的差異看作是A A取了三個(gè)不同水平取了三個(gè)不同水平引引起的起的。 正交設(shè)計(jì)的整齊可比性正交設(shè)計(jì)的整齊可比性第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 對(duì)于因素對(duì)于因素B B A溫度（溫度（） B時(shí)間（時(shí)間（Min） C用堿量（用堿量（x%） 4 轉(zhuǎn)化率（轉(zhuǎn)化率（x%）1 1(80) 1(90Min) 1(5%) 1 314 2(85) 2(6%) 3 537 3(90) 3(7%) 2 572 1(80) 2(120Min) 2(6%) 2 545 2(85) 3(7%) 1 498 3(90) 1(5%) 3 623 1(

44、80) 3(150Min) 3(7%) 3 386 2(85) 1(5%) 2 429 3(90) 2(6%) 1 64列號(hào)列號(hào)試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 同理可以算出同理可以算出： K1B = x1 + x2 + x3 = 31+53+57=141 k1 = K1B/3=141/3=47 K2B = x4 + x5+ x6 =54+49+62=165 k2 = K2B/3=165/3=55 K3B = x7 + x8+ x9 = 38+42+64=144 k3 = K3B/3=183/3=48 可以把可以把K K1 1、 K K2 2、K K3 3之間的差

45、異看作是之間的差異看作是B B取了三取了三個(gè)不同水平引起的個(gè)不同水平引起的。 對(duì)于對(duì)于C C與此同理與此同理第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 90120150 90120150 90120150 4755488操作者操作者123456789K1K2K3R 溫度（溫度（ ） 時(shí)間（時(shí)間（ min） 堿量堿量80808085858590909041486120567675756 45574812試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào) 轉(zhuǎn)化率轉(zhuǎn)化率315438534942576264第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 獲得試驗(yàn)結(jié)果獲得試驗(yàn)結(jié)果 從表中從表中9 9個(gè)試驗(yàn)個(gè)試驗(yàn)中直接用轉(zhuǎn)化率最高

46、的試驗(yàn)號(hào)中直接用轉(zhuǎn)化率最高的試驗(yàn)號(hào)9 9號(hào)，此反應(yīng)條件（反應(yīng)溫度號(hào)，此反應(yīng)條件（反應(yīng)溫度90 90 ，反應(yīng)時(shí)間，反應(yīng)時(shí)間150 150 minmin，用堿量，用堿量6 6）作為最佳反應(yīng)條件，代表性較）作為最佳反應(yīng)條件，代表性較好。好。 計(jì)算分析試驗(yàn)結(jié)果計(jì)算分析試驗(yàn)結(jié)果 80 85 41338543111XK48342495322XK第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化61364625733XK90 20416113KKR分析試驗(yàn)結(jié)果分析試驗(yàn)結(jié)果 極差極差R R的大小可用衡量試驗(yàn)中相應(yīng)因子作用的大小。的大小可用衡量試驗(yàn)中相應(yīng)因子作用的大小。因子水平完全一致時(shí)，因子水平完全一致時(shí)，R

47、 R大的因素為主要影響因素大的因素為主要影響因素，R R小小的因素為次要影響因素。本例中主要的因素為次要影響因素。本例中主要影響因素影響因素A A（溫度）（溫度）。K K1 1、K K2 2、K K3 3中數(shù)據(jù)最大者對(duì)應(yīng)的水平為最佳水平，即轉(zhuǎn)化中數(shù)據(jù)最大者對(duì)應(yīng)的水平為最佳水平，即轉(zhuǎn)化率最高率最高。本例中的最佳水平組合為。本例中的最佳水平組合為A A3 3B B2 2C C2 2, ,即最佳工藝條件為即最佳工藝條件為反應(yīng)溫度反應(yīng)溫度90 90 ，反應(yīng)時(shí)間反應(yīng)時(shí)間120120分鐘分鐘，用堿量用堿量6 6。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化l 單指標(biāo)試驗(yàn)：衡量試驗(yàn)效果的指標(biāo)只有一個(gè)單

48、指標(biāo)試驗(yàn)：衡量試驗(yàn)效果的指標(biāo)只有一個(gè)l多指標(biāo)試驗(yàn)：衡量試驗(yàn)效果的指標(biāo)有多個(gè)多指標(biāo)試驗(yàn)：衡量試驗(yàn)效果的指標(biāo)有多個(gè) 多個(gè)指標(biāo)之間可能存在一定的矛盾，這時(shí)需要多個(gè)指標(biāo)之間可能存在一定的矛盾，這時(shí)需要兼顧各個(gè)指標(biāo)，尋找使得每個(gè)指標(biāo)都盡可能好兼顧各個(gè)指標(biāo)，尋找使得每個(gè)指標(biāo)都盡可能好的生產(chǎn)條件。的生產(chǎn)條件。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化一、綜合評(píng)分法一、綜合評(píng)分法 在對(duì)各個(gè)指標(biāo)逐個(gè)測(cè)定后，按照由在對(duì)各個(gè)指標(biāo)逐個(gè)測(cè)定后，按照由具體情況具體情況確定的原則確定的原則，對(duì)各個(gè)指標(biāo)綜合評(píng)分，將各個(gè)指，對(duì)各個(gè)指標(biāo)綜合評(píng)分，將各個(gè)指標(biāo)綜合為單指標(biāo)。標(biāo)綜合為單指標(biāo)。此方法此方法關(guān)鍵在于評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)要合理

49、關(guān)鍵在于評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)要合理第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化一、綜合評(píng)分法一、綜合評(píng)分法例例6 6：白地雷核酸生產(chǎn)工藝的試驗(yàn)：白地雷核酸生產(chǎn)工藝的試驗(yàn) 試驗(yàn)?zāi)康模涸瓉?lái)生產(chǎn)中核酸的得率太低，成本試驗(yàn)?zāi)康模涸瓉?lái)生產(chǎn)中核酸的得率太低，成本太高，甚至造成虧損。試驗(yàn)?zāi)康氖翘岣吆?，尋太高，甚至造成虧損。試驗(yàn)?zāi)康氖翘岣吆?，尋找好的工藝條件。找好的工藝條件。L L9 9 (3 (34 4 ) ) 正交試驗(yàn)的情況。正交試驗(yàn)的情況。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化因素因素水平水平白地雷核白地雷核酸含量酸含量（）（）腌制時(shí)間腌制時(shí)間（小時(shí)）（小時(shí)）加熱時(shí)加熱時(shí)PHPH值值1237

50、.48.46.224404.86.09.0加水量加水量1:41:31:2因素水平表因素水平表分?jǐn)?shù)分?jǐn)?shù)2.5純度純度0.5回收率回收率第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗(yàn)方案及結(jié)果試驗(yàn)方案及結(jié)果1 核酸純度（）核酸純度（）, 2 純核酸回收率（）純核酸回收率（）2.517.8+0.5 29.8=59.4123456789111222333列號(hào)列號(hào)試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)A1B2C3D4試驗(yàn)指標(biāo)試驗(yàn)指標(biāo)1217.812.26.28.04.54.18.57.34.429.841.359.924.350.658.230.920.473.459.451.245.532.236.639.436.82

51、8.547.7綜合評(píng)分綜合評(píng)分123123123123231312123312231第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化列號(hào)列號(hào)試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)123456789K1K2K3k1k2k3RA1B2C3D4L9 (34 )156.1108.211352.036.137.715.9128.4116.3132.642.838.844.25.2127.3131.1118.942.443.739.64.1143.7127.5106.247.942.535.412.5試驗(yàn)指標(biāo)試驗(yàn)指標(biāo)1217.812.26.28.04.54.18.57.34.429.841.359.924.350.658.230

52、.920.473.459.451.245.532.236.639.436.828.547.7綜合評(píng)分綜合評(píng)分1 核酸純度（）核酸純度（）2 純核酸回收率（）純核酸回收率（）2.517.8+0.5 29.8=59.4結(jié)果分析結(jié)果分析第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3 D1 D2 D3因素因素指標(biāo)（得分）因素圖指標(biāo)（得分）因素圖5550454035指標(biāo)指標(biāo) A1B3C2D1 第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化A D B C主主 次次 圖上和表上的極差都看出，因素的主次為：圖上和表上的極差都看出，因素的主次為：所以

53、，所以，A A取取A A1 1，D D取取D D1 1，PHPH值選取便于操作的水值選取便于操作的水平平C C2 2，B B取取B B3 3，故，最優(yōu)條件為：，故，最優(yōu)條件為：A A1 1B B3 3C C2 2D D1 1第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化事實(shí)上，試驗(yàn)結(jié)果也證明，上述最優(yōu)條件效果事實(shí)上，試驗(yàn)結(jié)果也證明，上述最優(yōu)條件效果很好。投產(chǎn)后核酸質(zhì)量得到顯著提高，做到了很好。投產(chǎn)后核酸質(zhì)量得到顯著提高，做到了不經(jīng)提純一次可以入庫(kù)。不經(jīng)提純一次可以入庫(kù)。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化二、綜合平衡法二、綜合平衡法（1 1）對(duì)各個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析，與單指標(biāo)的分析

54、）對(duì)各個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析，與單指標(biāo)的分析方法完全一樣，找出各個(gè)指標(biāo)的最優(yōu)生產(chǎn)條件。方法完全一樣，找出各個(gè)指標(biāo)的最優(yōu)生產(chǎn)條件。（2 2）將各個(gè)指標(biāo)的最優(yōu)生產(chǎn)條件綜合平衡，）將各個(gè)指標(biāo)的最優(yōu)生產(chǎn)條件綜合平衡，找出兼顧每個(gè)指標(biāo)都盡可能好的條件。找出兼顧每個(gè)指標(biāo)都盡可能好的條件。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 例例7:7:液體葡萄糖生產(chǎn)工藝最佳條件選取液體葡萄糖生產(chǎn)工藝最佳條件選取試驗(yàn)?zāi)康模荷a(chǎn)中存在的主要問(wèn)題是出率低，質(zhì)試驗(yàn)?zāi)康模荷a(chǎn)中存在的主要問(wèn)題是出率低，質(zhì)量不穩(wěn)定，經(jīng)過(guò)問(wèn)題分析，認(rèn)為影響出率、質(zhì)量量不穩(wěn)定，經(jīng)過(guò)問(wèn)題分析，認(rèn)為影響出率、質(zhì)量的關(guān)鍵在于調(diào)粉、糖化這兩個(gè)工段，決定將其

55、它的關(guān)鍵在于調(diào)粉、糖化這兩個(gè)工段，決定將其它工段的條件固定，對(duì)調(diào)粉、糖化的工藝條件進(jìn)行工段的條件固定，對(duì)調(diào)粉、糖化的工藝條件進(jìn)行探索。探索。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 例例7:7:液體葡萄糖生產(chǎn)工藝最佳條件選取液體葡萄糖生產(chǎn)工藝最佳條件選?。? 1）產(chǎn)量）產(chǎn)量：越高越好：越高越好（2 2）總還原糖）總還原糖：在：在32324040之間之間（3 3）明度）明度：比濁度越小越好，不得大于：比濁度越小越好，不得大于300mg/l300mg/l（4 4）色澤）色澤：比色度越小越好，不得大于：比色度越小越好，不得大于20ml20ml。第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的

56、優(yōu)化因素因素水平水平A A粉漿濃度粉漿濃度（% %）B B粉漿酸度粉漿酸度（PHPH）C C穩(wěn)壓時(shí)間穩(wěn)壓時(shí)間（分）（分）1231618201.52.02.50510D D工作壓力工作壓力（kg/cmkg/cm）2.22.73.2因素水平表因素水平表第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗(yàn)方案及結(jié)果試驗(yàn)方案及結(jié)果123456789111222333列號(hào)列號(hào)試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)A1B2C3D4試驗(yàn)指標(biāo)試驗(yàn)指標(biāo)99611351135115410241079100210991019123123123123231312123312231產(chǎn)量（斤）產(chǎn)量（斤）第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工

57、藝的優(yōu)化結(jié)果計(jì)算表結(jié)果計(jì)算表列號(hào)列號(hào)試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)1.9K1K2K3k1k2k3RA1B2C3D4L9 (34 )3266325731201088.71085.7104048.73125325832331050.710861077.735.331743308316110581102.71053.749303932163318101310701129.3116.3試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)量（斤）產(chǎn)量（斤）996.1019第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3 D1 D2 D3因素因素11301110107010401010產(chǎn)量（斤）產(chǎn)量（

58、斤） A1B2C2D3 指標(biāo)因素圖指標(biāo)因素圖-1-1第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗(yàn)方案及結(jié)果試驗(yàn)方案及結(jié)果123456789111222333列號(hào)列號(hào)試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)A1B2C3D4試驗(yàn)指標(biāo)試驗(yàn)指標(biāo)41.639.43142.437.230.242.440.630123123123123231312123312231還原糖（還原糖（%）第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化結(jié)果計(jì)算表結(jié)果計(jì)算表列號(hào)列號(hào)試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)1.9K1K2K3k1k2k3RA1B2C3D4L9 (34 )112109.811337.336.337.71.4126.4117.291.242.13

59、9.130.411.7112.4111.8110.637.537.336.90.6108.811211436.337.3381.7試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果還原糖（還原糖（%）41.6.30第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化 A1 A2 A3 B1 B2 B3 C1 C2 C3 D1 D2 D3因素因素4239363330還原糖（還原糖（%） A3B2C1D3 指標(biāo)因素圖指標(biāo)因素圖-2-2第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化試驗(yàn)方案及結(jié)果試驗(yàn)方案及結(jié)果123456789111222333列號(hào)列號(hào)試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)A1B2C3D4試驗(yàn)指標(biāo)試驗(yàn)指標(biāo)近近 500近近 400近近 400

60、 200 125近近 200 125 100 300123123123123231312123312231明度明度（mg/l）第四章第四章 化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化化學(xué)制藥工藝的優(yōu)化結(jié)果計(jì)算表結(jié)果計(jì)算表列號(hào)列號(hào)試驗(yàn)號(hào)試驗(yàn)號(hào)1.9K1K2K3k1k2k3RA1B2C3D4L9 (34 ) 1300 525 525 433.3 175 175258.3 825 625 900 275 208.3 30091.7 800 900 650 266.7 300 216.783.3 925 725 700 308.3 241.7 233.375試驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)結(jié)果明度（明度（mg/l）近近 500. 300第四章第