良好的藥品注冊申報資料要求和審查要點申報注冊部姚明明課件

1、良好的藥品注冊申報資料良好的藥品注冊申報資料要求和審查要點要求和審查要點申報注冊部申報注冊部 姚明明姚明明2主要內(nèi)容v前言v良好的申報資料質(zhì)量體系v申報資料審查要點3前 言新法規(guī)對申報資料提出了新要求新法規(guī)對申報資料提出了新要求立規(guī)要義立規(guī)要義 新藥新藥“新新”、 改劑型改劑型“優(yōu)優(yōu)” 仿制仿制“同同”、 資料資料“實實” 4藥品注冊的申報和審批程序變化藥品注冊的申報和審批程序變化原：注冊申報原：注冊申報資料審評審批資料審評審批變化為：變化為：注冊申報注冊申報資料審評資料審評+ +研制現(xiàn)場核查研制現(xiàn)場核查+ +生產(chǎn)現(xiàn)場檢查生產(chǎn)現(xiàn)場檢查+ +動態(tài)檢驗動態(tài)檢驗+ +試驗驗證試驗驗證-審評審批體系審

2、評審批體系-監(jiān)管理念的變化：研究過程的監(jiān)管監(jiān)管理念的變化：研究過程的監(jiān)管 注冊與監(jiān)管相結(jié)合注冊與監(jiān)管相結(jié)合-申報資料要滿足程序變化的要求申報資料要滿足程序變化的要求5良好申報資料質(zhì)量體系良好申報資料質(zhì)量體系 Good Dossier Practices （GDP）6項目立題：項目立題：信息調(diào)研立題論證研究計劃試驗研究：試驗研究： 試驗方案試驗研究結(jié)果分析數(shù)據(jù)管理文獻檢索試驗和數(shù)據(jù)試驗和數(shù)據(jù)資料撰寫：資料撰寫：整理撰寫 申報資料依照法規(guī)、 指導(dǎo)原則注冊申報注冊申報內(nèi)部審核內(nèi)部審核注冊申報溝通交流受理審查受理審查研制核查研制核查藥品檢驗藥品檢驗技術(shù)審評技術(shù)審評生產(chǎn)檢查生產(chǎn)檢查行政審批行政審批7申報

3、資料內(nèi)部質(zhì)控審核機制申報資料內(nèi)部質(zhì)控審核機制起草起草審核審核確認確認提交提交起草：主要試驗者起草：主要試驗者 全面準確反映研究設(shè)計、過程、結(jié)果、數(shù)全面準確反映研究設(shè)計、過程、結(jié)果、數(shù) 據(jù)與圖譜、支持性的文獻資料等據(jù)與圖譜、支持性的文獻資料等審核：審核：試驗負責人試驗負責人 審核申報資料、與原始資料一致性審核申報資料、與原始資料一致性 審核文獻整理以及研究資料翻譯的準確性審核文獻整理以及研究資料翻譯的準確性 委托、購買的資料委托、購買的資料8確認：確認：項目負責人、注冊人員項目負責人、注冊人員 檢查各研究資料之間的邏輯關(guān)系、支持注冊目的檢查各研究資料之間的邏輯關(guān)系、支持注冊目的 檢查是否滿足注冊

4、申報（核查、檢查、驗檢查是否滿足注冊申報（核查、檢查、驗 證、檢驗）的要求證、檢驗）的要求提交：注冊人員按規(guī)定的程序提交資料提交：注冊人員按規(guī)定的程序提交資料 注冊人員與監(jiān)管部門的溝通注冊人員與監(jiān)管部門的溝通 申報資料審查要點申報資料審查要點 -審核機制的技術(shù)依據(jù)審核機制的技術(shù)依據(jù)9 藥品注冊申報資料審查要點藥審中心（化學藥品）10項目立題：項目立題： 信息調(diào)研 立題論證 研究計劃試驗研究：試驗研究： 試驗方案 試驗研究 結(jié)果分析 數(shù)據(jù)管理 文獻檢索資料撰寫：資料撰寫： 整理撰寫 申報資料 依照法規(guī)、 指導(dǎo)原則注冊申報注冊申報 內(nèi)部審核 注冊申報 溝通交流 受理審查 研制核查 藥品檢驗 技術(shù)審

5、評 生產(chǎn)檢查 行政審批 立項審查 研究審查 資料審查 申報審查11立卷審查p性質(zhì)：資料完整性審查性質(zhì)：資料完整性審查范圍：范圍：化學藥品化學藥品5 5、6 6類，中藥類，中藥8 8、9 9類類依據(jù)：依據(jù)：現(xiàn)行現(xiàn)行藥品注冊管理辦法藥品注冊管理辦法、技術(shù)指導(dǎo)原、技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)審評標準和相關(guān)要求則、技術(shù)審評標準和相關(guān)要求結(jié)果：結(jié)果： 研究嚴重欠缺或存在嚴重問題，則及時退出審評；研究嚴重欠缺或存在嚴重問題，則及時退出審評； 資料不完整及時補正；可評價資料快速進入審評隊資料不完整及時補正；可評價資料快速進入審評隊 列列, ,保證審評資源有效利用。保證審評資源有效利用。12選擇最關(guān)鍵問題，而不是面面俱

6、到，不局限于注 冊申報資料編號。立卷審查要點包括六個部分 基本信息基本信息 管理信息管理信息 藥學研究信息藥學研究信息 藥理毒理研究信息藥理毒理研究信息臨床研究信息臨床研究信息 審查結(jié)論審查結(jié)論13藥學研究藥學研究 原料藥申請原料藥申請 質(zhì)量研究質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究立題目的立題目的劑型劑型規(guī)格規(guī)格啟動一個專業(yè)啟動一個專業(yè)技術(shù)審評的審技術(shù)審評的審評的程序評的程序藥理毒理研究藥理毒理研究 特殊安全性特殊安全性 其他實驗其他實驗臨床研究資料臨床研究資料 臨床試驗臨床試驗 生物等效性生物等效性 其他其他圖譜資料圖譜資料核查報告核查報告 14審查要點立題目的與基礎(chǔ)u依據(jù)依據(jù) 注冊辦法第47條及

7、74條分別對改劑型“優(yōu)”以及仿制藥“同”做出明確規(guī)定。u關(guān)注！關(guān)注！ 原藥品（原劑型、被仿制藥品）：上市基礎(chǔ)牢靠程度，安全性、有效性及質(zhì)量情況，近來臨床應(yīng)用情況。 改劑型改劑型：立題的必要性，技術(shù)優(yōu)勢，質(zhì)量及安全性的提高情況，臨床應(yīng)用優(yōu)勢。 仿制藥仿制藥：應(yīng)擇優(yōu)選擇具有系統(tǒng)研究基礎(chǔ)和研究信息的原研產(chǎn)品作為對照藥品，進行系統(tǒng)對比研究。u審查要點審查要點v 原藥品（原劑型或被仿制藥）的上市基礎(chǔ)如何？v 是否提供了充分的原藥品安全性有效性信息？v 原產(chǎn)品是否明確？v 原產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)？批準文號？15審查要點規(guī)格合理性u依據(jù)依據(jù) 關(guān)于加強藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知國食藥監(jiān)注(2004)91號u關(guān)注！關(guān)

8、注！ 必要性及合理性原則，已上市規(guī)格對臨床用藥的基本滿足程度；當已上市規(guī)格不再符合臨床用藥需要時，則不予以批準。u審查要點審查要點v 是否大于成人單次最大劑量？是否大于成人單次最大劑量？v 是否小于最小使用劑量？是否論證其合理性？是否小于最小使用劑量？是否論證其合理性？v 是否與已上市同品種規(guī)格一致？是否與已上市同品種規(guī)格一致？v 是否不再符合臨床用藥需要？是否不再符合臨床用藥需要？v 注射劑：是否符合常用規(guī)格要求？注射劑：是否符合常用規(guī)格要求？16審查要點劑型合理性u依據(jù)：依據(jù)： 中國藥典v關(guān)注！關(guān)注！ 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、臨床用藥順應(yīng)性。 5類藥物申請更應(yīng)加以關(guān)注。v審查要點審查要點v

9、 是否水溶性藥物制成分散片？干混懸劑？v 是否難溶性藥物制成泡騰片？泡騰顆粒？v 互改注射劑的無菌保證水平如何?173號資料（立題目的與依據(jù)）號資料（立題目的與依據(jù)）v1.品種的基本情況v2. 立題背景（國外上市、市場銷售情況等）v3. 品種的特點v4. 國內(nèi)外有關(guān)品種的知識產(chǎn)權(quán)情況v5. 綜合分析（規(guī)格、劑型的選擇依據(jù)）v6. 參考文獻側(cè)重點：新藥要側(cè)重點：新藥要“新新”；改劑型要；改劑型要“優(yōu)優(yōu)”；仿制藥要；仿制藥要“同同”。18審查要點藥學研究資料原料藥申請（原料藥申請（1 1）l依據(jù)：依據(jù)： 指導(dǎo)原則:為保證原料藥和制劑質(zhì)量，需要對起始原料和生產(chǎn)工藝充分研究，制定詳細可靠過程控制方法。

10、l關(guān)注！關(guān)注！ 起始原料、試劑、溶劑、制備中間體的質(zhì)量控制;工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化及控制方法。l審查要點審查要點 是采用粗品精制制備嗎？ 是采用購買中間體一步合成反應(yīng)制備嗎？ 是采用購買游離酸、游離堿一步成鹽制備嗎？ 是否提供充分、詳細的粗品、中間體、游離酸、堿生產(chǎn)工藝、過程控制資料？19審查要點藥學研究資料原料藥申請（原料藥申請（2 2）v依據(jù)：依據(jù)： 指導(dǎo)原則：在原料藥、輔料及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用一類溶劑，當涉及使用時，重新設(shè)計不使用的合成路線，或進行替代研究。一類溶劑：一類溶劑：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷。v關(guān)注！關(guān)注！ 必須使用時，

11、提供證據(jù)，證明不可替代性；嚴格控制殘留量，進行殘留量檢查。v審查要點審查要點 是否使用了指導(dǎo)原則界定的一類溶劑？ 是否進行了替代研究？ 是否具有不可替代性證明和支持性資料？20審查要點藥學研究資料注射劑申請（注射劑申請（1）l依據(jù)依據(jù) 注射劑技術(shù)要求l關(guān)注！關(guān)注！ 原、輔料： 合法來源 精制并制定符合注射級別的內(nèi)控標準 輔料：種類及用量盡可能少、常用 終端滅菌條件 F08 無菌工藝除菌過濾微孔濾膜孔徑0.22 ml審查要點審查要點 原、輔料是否符合注射級別？ 無菌保證： 濕熱滅菌 ：F0 大于8 ？ _，_分鐘？ 無菌工藝：微孔濾膜孔徑_m？ 生產(chǎn)環(huán)境？GMP？ 工藝驗證？21審查要點藥學研究

12、資料制備工藝制備工藝v依據(jù)：依據(jù)： 注冊辦法規(guī)定：工藝研究試制、工藝驗證資料及核查。v關(guān)注！關(guān)注！ 6類申請的生產(chǎn)現(xiàn)場檢查在前，資料應(yīng)如實反映試制制備情況。v審查要點審查要點 試制規(guī)模？ 是否提供工藝驗證資料？22審查要點藥學研究資料質(zhì)量研究質(zhì)量研究v依據(jù)：依據(jù)： 注冊辦法、指導(dǎo)原則、技術(shù)標準v關(guān)注！關(guān)注！ 質(zhì)量研究的針對性、全面性，應(yīng)對反映和控制藥品質(zhì)量的主要質(zhì)控項目進行系統(tǒng)研究。v審查要點審查要點是否進行有關(guān)物質(zhì)研究和考察？有關(guān)物質(zhì)研究圖譜？是否進行難溶性固體口服制劑的溶出度/釋放度研究？是否對復(fù)方制劑中各活性成分含量測定研究？注射劑抑菌劑、抗氧劑定量檢查研究？滴眼劑已有要求。是否對未研究

13、項目做出合理說明和論述？23審查要點藥學研究資料穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究v依據(jù)依據(jù) 穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、中國藥典v關(guān)注！關(guān)注！ 起始和試驗中間各個取樣點獲得的實際分析數(shù)據(jù)，附相應(yīng)圖譜。如在某個時間點多次檢測，應(yīng)提供所有檢測結(jié)果及其相對標準偏差。v審查要點審查要點 考察批次？ 樣品批量？ 包裝？ 考察條件及時間點？加速？長期？ 考察指標是否全面？ 是否提供有關(guān)物質(zhì)等考察圖譜？24審查要點藥理毒理研究資料v制劑特殊安全性實驗制劑特殊安全性實驗 過敏性試驗靜脈注射肌肉注射主動全身過敏實驗被動皮膚過敏實驗外用制劑主動皮膚過敏實驗 刺激性試驗靜脈注射血管刺激性肌肉注射肌肉刺激性皮膚給藥皮膚刺激性 溶血性

14、試驗注射劑251627號資料（藥理毒理）號資料（藥理毒理）v1. 與委托研究單位簽訂委托試驗合同。v2. 依據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，仔細驗收試驗報告。查對圖片和圖譜。v3. 若未進行某項研究，需要說明原因。v4. 合格的檢驗報告書。26審查要點臨床研究資料p生物等效性試驗生物等效性試驗l依據(jù)：依據(jù)：人體生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則l關(guān)注！關(guān)注！實驗方法、參比制劑要求、結(jié)果參數(shù)、全部圖譜v審查要點審查要點 受試者例數(shù) ？ 消除半衰期 ？ 給藥方法是否與臨床推薦用藥方法相符？ 清洗期 ？ 100%受試者樣品測試的色譜圖？ 相應(yīng)分析批的標準曲線的色譜圖？ 相應(yīng)批次質(zhì)控樣品的色譜圖 ？ AUC0-t

15、 （1-2）%置信區(qū)間？ 80%-125% Cmax （1-2）%置信區(qū)間？ 70%-143% 參比制劑： 藥品名稱？ 批準文號？ 生產(chǎn)企業(yè)？ 是否符合臨床批件要求？27審查要點臨床研究資料p臨床試驗臨床試驗v審查要點審查要點 臨床試驗計劃與方案？ 統(tǒng)計報告？ 分中心臨床試驗小結(jié)報告？ 臨床試驗數(shù)據(jù)庫？ 臨床批件要求補充的研究資料？（申請生產(chǎn)）28審查要點其他資料v申報生產(chǎn)資料申報生產(chǎn)資料v特別關(guān)注！ 與臨床前是否有所不同，是否有補充研究事項，研究的整體性，臨床批件是否留有繼續(xù)研究事項要求。v審查要點 (1)(1)變化補充研究變化補充研究 與申報臨床試驗資料相比，處方、工藝是否發(fā)生變化？ 是否進行了相應(yīng)研究？是否進行后續(xù)穩(wěn)定性試驗資料？ (2)