藥劑學課件--脂質體課件

1、 脂質體制備技術脂質體制備技術 藥劑教研室藥劑教研室 吳琳華吳琳華內容提要n脂質體的概念脂質體的概念n脂質體的組成、結構、理化性質脂質體的組成、結構、理化性質與分類與分類n脂質體的制備方法脂質體的制備方法 n脂質體的質量研究脂質體的質量研究n特殊性能脂質體特殊性能脂質體n脂質體的作用機理脂質體的作用機理n脂質體的特點脂質體的特點第一第一節(jié)節(jié)概概述述 將將藥物藥物包封于包封于類脂質雙分子類脂質雙分子層層內而形成的內而形成的微型囊泡微型囊泡。脂質體的研究進展脂質體的研究進展n19651965年，英國年，英國BanghanBanghan作為研究作為研究生物膜的模型生物膜的模型提出的。提出的。n202

2、0世紀世紀7070年代初期，年代初期，GregoriadisGregoriadis首先提出用首先提出用脂質體作為脂質體作為-半乳糖苷酶半乳糖苷酶載體治療糖原積累載體治療糖原積累疾病。疾病。 脂質體的研究進展脂質體的研究進展n第一個第一個藥用脂質體藥用脂質體制劑制劑(1988(1988年年, ,瑞士瑞士) ) 益康唑脂質體凝膠益康唑脂質體凝膠n第一個第一個脂質體注射劑脂質體注射劑( (19901990年美國年美國) ) 兩性霉素兩性霉素B B脂質體脂質體n第一個第一個抗癌藥物脂質體抗癌藥物脂質體( (19951995年，美國年，美國) ) 阿柔比星脂質體阿柔比星脂質體一、脂質體的組成一、脂質體的

3、組成磷脂磷脂親水的頭部親水的頭部磷酸骨架磷酸骨架水溶性分子水溶性分子（膽堿、絲氨酸等膽堿、絲氨酸等）疏水的尾部疏水的尾部膽固醇膽固醇脂質體脂質體第二節(jié)第二節(jié) 脂質體的組成、結構、理化性質與分類脂質體的組成、結構、理化性質與分類兩條脂肪酸鏈，兩條脂肪酸鏈，（10-24個個C原子，原子，0-6個雙鍵）個雙鍵） 磷脂示意圖磷脂示意圖脂質體的組成脂質體的組成OH膽固醇的結構圖膽固醇的結構圖脂質體材料脂質體材料中性磷脂中性磷脂 負電荷磷脂負電荷磷脂（酸性磷脂）（酸性磷脂）正電荷脂質正電荷脂質 膽固醇（膽固醇（Ch)Ch)大豆甾醇及其葡萄糖苷大豆甾醇及其葡萄糖苷磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿（PCPC）磷脂酰乙醇胺

4、（磷脂酰乙醇胺（PEPE）鞘磷脂（鞘磷脂（SM）磷脂酸（磷脂酸（PAPA）磷脂酰甘油（磷脂酰甘油（PGPG）磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇 (PI)(PI)磷脂酰絲氨酸磷脂酰絲氨酸(PS(PS) )硬脂酰胺（硬脂酰胺（SASA）膽固醇衍生物膽固醇衍生物大豆甾醇葡萄糖苷大豆甾醇葡萄糖苷(SG(SG）大豆甾醇大豆甾醇SSSS脂質體的組成脂質體的組成1 1、中性磷脂、中性磷脂磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿(phosphatidyl choline,PCPC，)天然的天然的PC PC a.a. 脂質體的主要組成部分脂質體的主要組成部分b.b. 從蛋黃、大豆、牛心臟和脊髓提取從蛋黃、大豆、牛心臟和脊髓提取c.c.是一種混合

5、物，每一種是一種混合物，每一種PCPC具有不同長度、不同飽和度的脂肪鏈。具有不同長度、不同飽和度的脂肪鏈。 植物性植物性PCPC的脂肪鏈具有的脂肪鏈具有高度不飽和性高度不飽和性 動物性動物性PCPC的脂肪鏈大部分是的脂肪鏈大部分是飽和的飽和的合成的合成的PCPC 二棕櫚酰膽堿（二棕櫚酰膽堿（DPPC)DPPC)、二硬脂酰膽堿、二硬脂酰膽堿(DSPC)(DSPC) 二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿（DMPC) DMPC) 脂質體的組成脂質體的組成（中性磷脂）（中性磷脂）脂質體的組成脂質體的組成（中性磷脂）（中性磷脂）POOOOOOORRONCH3CH3CH3+磷脂酰膽堿磷脂酰膽堿(PC

6、)(PC)(a)(a)全飽和磷脂全飽和磷脂 （緊密排列）（緊密排列）(b)(b)非飽和磷脂非飽和磷脂（不能緊密列）（不能緊密列）磷脂脂肪鏈的飽和度對磷脂膜排列的影響磷脂脂肪鏈的飽和度對磷脂膜排列的影響脂質體的組成脂質體的組成（中性磷脂）中性磷脂） POOOOOOORRONH3+ 磷脂酰乙醇胺磷脂酰乙醇胺(phosphatid ethanolamine, PE)特性特性; ; 頭部基團??；頭部基團小； 非飽和的非飽和的PEPE容易形成非雙層結構型容易形成非雙層結構型 形成形成六角相六角相（制備特殊脂質體）（制備特殊脂質體）六角相六角相 磷脂酰乙醇胺（磷脂酰乙醇胺（PEPE）鞘磷脂鞘磷脂（sphi

7、ngomyelin,sphingomyelin,SMSM） 特性：特性：酰胺鍵和羥基基團之間形酰胺鍵和羥基基團之間形成氫鍵相互作用，因此，比成氫鍵相互作用，因此，比PCPC具具有更高秩序的膠相。有更高秩序的膠相。 脂質體的組成脂質體的組成（中性磷脂（中性磷脂）SMSMPOOOON HORNC H3C H3C H3OH+脂質體的組成脂質體的組成 磷脂酸磷脂酸(phosphatidic acid,PA)磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇(phosphatidyl inositol,PI)磷脂酰絲氨酸磷脂酰絲氨酸(phosphatidyl serine, PS)POOOOHOOORROPOOOOOOORROOHO

8、HOHOHHOPOOOOOOORROCOOHNH3C+2 2、負電荷磷脂（、負電荷磷脂（酸性磷脂）酸性磷脂）3 3、膽固醇膽固醇( (cholesterol, cholesterol, ChCh) )膜的另一類重要組成成分。膜的另一類重要組成成分。u存在存在：動物細胞的質膜中含量較高，植物中含量較少。：動物細胞的質膜中含量較高，植物中含量較少。u性質性質：為中性脂質，亦屬于：為中性脂質，亦屬于雙親性雙親性分子，但親油性大于親水性。分子，但親油性大于親水性。u在脂質體中的狀態(tài)在脂質體中的狀態(tài)：作為兩性分子，能嵌鑲入膜，羥基團朝向親水面，：作為兩性分子，能嵌鑲入膜，羥基團朝向親水面，脂肪族的鏈朝向

9、并平行于磷脂雙層中心的烴鏈。膽固醇本身不形成脂脂肪族的鏈朝向并平行于磷脂雙層中心的烴鏈。膽固醇本身不形成脂質雙層結構，但它能以高濃度方式摻入磷脂膜。質雙層結構，但它能以高濃度方式摻入磷脂膜。u在脂質體中的作用在脂質體中的作用：主要與磷脂相結合，阻止磷脂凝集成晶體結構。：主要與磷脂相結合，阻止磷脂凝集成晶體結構。減弱膜中類脂與蛋白質復合體之間的連接，像減弱膜中類脂與蛋白質復合體之間的連接，像“緩沖劑緩沖劑”一樣起著調一樣起著調節(jié)膜結構節(jié)膜結構“流動性流動性”的作用。的作用。 脂質體的組成脂質體的組成脂質體的組成脂質體的組成膽固醇與磷脂的排列示意圖膽固醇與磷脂的排列示意圖4 4、正電荷脂質、正電荷

10、脂質硬脂酰胺硬脂酰胺(sterylamine,SA)(sterylamine,SA)、膽固醇衍生物。、膽固醇衍生物。 普遍應用于基因的傳遞系統(tǒng)普遍應用于基因的傳遞系統(tǒng) 5 5、大豆甾醇及其葡萄糖苷、大豆甾醇及其葡萄糖苷 為純天然品，較安全，價格便宜。為純天然品，較安全，價格便宜。大豆甾醇葡萄糖苷大豆甾醇葡萄糖苷(SG)(SG) 是從提煉豆油殘渣中分離出來的甾醇葡萄糖苷的是從提煉豆油殘渣中分離出來的甾醇葡萄糖苷的混合物混合物。 能提高脂質體的能提高脂質體的肝靶向性肝靶向性。大豆甾醇（大豆甾醇（soybean sterol,SSsoybean sterol,SS） 是是SGSG去葡萄糖殘基的水解產

11、物。與去葡萄糖殘基的水解產物。與ChCh結構相似，能提高脂質結構相似，能提高脂質體穩(wěn)定性，其膜穩(wěn)定作用大于體穩(wěn)定性，其膜穩(wěn)定作用大于ChCh。脂質體的組成脂質體的組成二、脂質體的結構二、脂質體的結構雙分子結構雙分子結構：磷脂分子磷脂分子的親水端呈的親水端呈彎曲的弧形，形似彎曲的弧形，形似“手杖手杖”，與，與膽固醇分子膽固醇分子的親水基團相結合，形的親水基團相結合，形成成“U U”形結構。兩個形結構。兩個“U U”形結構相對形結構相對排列，則形成雙分子結構。排列，則形成雙分子結構。第二節(jié)第二節(jié) 脂質體的組成、結構、理化性質與分類脂質體的組成、結構、理化性質與分類卵磷脂與膽固醇在脂質體中的排列形式

12、卵磷脂與膽固醇在脂質體中的排列形式脂質體的結構脂質體的結構類似生物膜類似生物膜，在脂質體的水相和脂質雙分，在脂質體的水相和脂質雙分子層組成的膜內可以子層組成的膜內可以包裹多種物質包裹多種物質。包裹物質包裹物質脂溶性藥物脂溶性藥物 定位于雙分子層脂質膜間定位于雙分子層脂質膜間兩性化合物兩性化合物 定位在水相與膜內部交界磷脂上定位在水相與膜內部交界磷脂上水溶性藥物水溶性藥物 包裹在水相包裹在水相不能不能包裹物質包裹物質在水相和有機溶劑中都不溶的物質在水相和有機溶劑中都不溶的物質 在兩種介質中溶解性都非常好的物質在兩種介質中溶解性都非常好的物質 脂質體的結構脂質體的結構單室脂質體單室脂質體多室脂質體

13、多室脂質體三、脂質體的理化性質三、脂質體的理化性質第二節(jié)第二節(jié) 脂質體的組成、結構、理化性質與分類脂質體的組成、結構、理化性質與分類理化性質理化性質相變溫度相變溫度膜的通透性膜的通透性膜的流動性膜的流動性 脂質體荷電性脂質體荷電性1 1、相變溫度相變溫度( (phase transition temperature, Tc) 脂質體脂質體升高溫度升高溫度至至一定溫度一定溫度膜的物理性質改變膜的物理性質改變膜的橫切面增加、雙分子層膜的橫切面增加、雙分子層厚度減少、膜流動性加厚度減少、膜流動性加 脂質雙分子層中?；鶄孺溑帕懈淖冎|雙分子層中?；鶄孺溑帕懈淖?有序排列變?yōu)闊o序排列有序排列變?yōu)闊o序排列

14、 相變溫度相變溫度TcTc脂質體的理化性質脂質體的理化性質（相變溫度）（相變溫度） 決定決定TcTc的因素的因素（1 1）磷脂的種類。磷脂都具有特定的）磷脂的種類。磷脂都具有特定的TcTc值。值。（2 2）極性基團的性質。）極性基團的性質。（3 3）?；鶄孺湹拈L度和不飽和度。）?；鶄孺湹拈L度和不飽和度。 酰基側鏈長?；鶄孺滈L Tc Tc高高 鏈的飽和度高鏈的飽和度高 TcTc高高 脂質體的理化性質脂質體的理化性質（相變溫度）（相變溫度）TcTc以下時，為以下時，為“膠晶態(tài)膠晶態(tài)”（脂肪鏈全反式，排列緊密，剛性和厚度增加）（脂肪鏈全反式，排列緊密，剛性和厚度增加）TcTc以上時，為以上時，為 “

15、液晶態(tài)液晶態(tài)” （脂肪鏈伸縮、彎曲、外扭）（脂肪鏈伸縮、彎曲、外扭）磷脂發(fā)生相變時，磷脂發(fā)生相變時， “膠晶態(tài)膠晶態(tài)” “液晶態(tài)液晶態(tài)” “液態(tài)液態(tài)”共存，共存，出現(xiàn)相分離，使膜的流動性增加，易導致內容物泄漏。出現(xiàn)相分離，使膜的流動性增加，易導致內容物泄漏。脂質體的理化性質脂質體的理化性質（相變溫度）（相變溫度）相變溫度與脂質體膜穩(wěn)定性相變溫度與脂質體膜穩(wěn)定性脂質體的理化性質脂質體的理化性質（相變溫度）（相變溫度）2 2、膜的通透性、膜的通透性(1)(1)半通透性脂質體膜半通透性脂質體膜： 不同離子穿膜和分子擴散過膜速率不同。不同離子穿膜和分子擴散過膜速率不同。 (2)(2)膜兩側的滲透壓膜兩

16、側的滲透壓： 導致分子量較小的物質滲漏或磷脂膜破裂導致分子量較小的物質滲漏或磷脂膜破裂(3)(3)對于在水中和有機溶劑中溶解度都非常高的分子，對于在水中和有機溶劑中溶解度都非常高的分子， 磷脂膜是一種非常弱的屏障。磷脂膜是一種非常弱的屏障。 脂質體的理化性質脂質體的理化性質3.3.膜的流動性膜的流動性 Tc Tc時膜的流動性時膜的流動性增加增加： 包裹在脂質體內的藥物具有最大釋放速率。包裹在脂質體內的藥物具有最大釋放速率。 膽固醇膽固醇可調節(jié)膜的流動性：可調節(jié)膜的流動性： a.a.高于高于TcTc時，減少膜的流動性時，減少膜的流動性 b.b.低于低于TcTc時，增加膜的流動性時，增加膜的流動性

17、4 4、荷電性荷電性n含酸性脂質的脂質體荷負電含酸性脂質的脂質體荷負電n含堿基的脂質體荷正電含堿基的脂質體荷正電n不含離子的脂質體顯電中性不含離子的脂質體顯電中性 脂質體的理化性質脂質體的理化性質脂質體分類脂質體分類按按結構類型結構類型分類分類單室（層）脂質體單室（層）脂質體多室（層）脂質體多室（層）脂質體（MLVs)MLVs)多囊脂質體多囊脂質體（MVLs)MVLs)小單室（層）脂質體小單室（層）脂質體(SUVs(SUVs） 大單室（層）脂質體大單室（層）脂質體(LUVs(LUVs）1 1、按結構類型分類、按結構類型分類單室（層）脂質體單室（層）脂質體，是由，是由一層一層雙分子膜形成的囊泡。

18、雙分子膜形成的囊泡。小小單室（層）脂質體（單室（層）脂質體（SUVsSUVs）u最小粒徑最小粒徑 20 nm20 nm 80nm - 80nm - 納米脂質體納米脂質體u包封容積低包封容積低 u體內循環(huán)時間長體內循環(huán)時間長大大單室（層）脂質體單室（層）脂質體( (LUVsLUVs) )u一般粒徑一般粒徑100nm 100nm 1000nm1000nmu對對水溶性藥物水溶性藥物的包封率高，包封容積大。的包封率高，包封容積大。u如果粒徑較大如果粒徑較大( (500nm)500nm)，膜不穩(wěn)定。，膜不穩(wěn)定。 脂質體的分類脂質體的分類（按結構類型分類）（按結構類型分類）2 2多室（層）脂質體多室（層）

19、脂質體( (MLVsMLVs),), 雙分子脂質膜與水交替形成的雙分子脂質膜與水交替形成的多層多層結構的囊泡。結構的囊泡。 一般由五層、或更多層的同心板組成。一般由五層、或更多層的同心板組成。u較少層數(shù)較少層數(shù)( (兩到四層兩到四層) )的又稱為的又稱為寡層脂質體寡層脂質體。u粒徑一般為粒徑一般為100nm100nm5 5m m。u包封容積相對較低。包封容積相對較低。脂質體的分類脂質體的分類（按結構分類）（按結構分類）3 3多囊脂質體多囊脂質體 (multivescular liposomes,MVLs)u由許多非同心囊泡構成，每個囊泡中包裹著被裝載藥物的水溶液。由許多非同心囊泡構成，每個囊泡

20、中包裹著被裝載藥物的水溶液。 u粒徑為粒徑為5 55050m m 。u適用于包裹適用于包裹水溶性水溶性物質物質。u載藥量比單層脂質體載藥量比單層脂質體 和多層脂質體高得多和多層脂質體高得多u具有緩釋作用。具有緩釋作用。 脂質體的分類脂質體的分類（按結構分類）（按結構分類）多囊脂質體的結構多囊脂質體的結構脂質體的分類脂質體的分類按按結構性能結構性能分類分類特殊性能脂質體特殊性能脂質體（特殊的脂質材料制成）（特殊的脂質材料制成）普通脂質體普通脂質體( (一般脂質材料制成一般脂質材料制成 )熱敏感性脂質體熱敏感性脂質體pHpH敏感脂質體敏感脂質體多糖被復的脂質體多糖被復的脂質體免疫脂質體免疫脂質體長

21、循環(huán)脂質體長循環(huán)脂質體光敏脂質體光敏脂質體 磁性脂質體磁性脂質體脂質體的分類脂質體的分類按按荷電性荷電性分類分類正電荷脂質體正電荷脂質體 負電荷脂質體負電荷脂質體 中性脂質體中性脂質體 脂質體的分類脂質體的分類按按給藥途徑給藥途徑分類分類靜脈靜脈給藥脂質體給藥脂質體口服口服給藥脂質體給藥脂質體肺部吸入肺部吸入給藥脂質體給藥脂質體眼部眼部用藥脂質體用藥脂質體黏膜黏膜給藥脂質體給藥脂質體外用外用脂質體和脂質體和經(jīng)皮給藥經(jīng)皮給藥脂質體脂質體局部注射局部注射用脂質體（肌注、關節(jié)腔、脊髓腔、腫瘤內等）用脂質體（肌注、關節(jié)腔、脊髓腔、腫瘤內等）免疫診斷免疫診斷用脂質體用脂質體基因工程和生物工程基因工程和生

22、物工程用脂質體用脂質體第三節(jié)第三節(jié) 脂質體的制備方法脂質體的制備方法薄膜分散法薄膜分散法 制備方法制備方法逆相蒸發(fā)法逆相蒸發(fā)法 溶劑注入法溶劑注入法冷凍干燥法冷凍干燥法 pHpH梯度法梯度法 前體脂質體法前體脂質體法 干膜超聲法干膜超聲法 薄膜薄膜- -振蕩分散法振蕩分散法 薄膜薄膜- -勻化法勻化法 薄膜薄膜- -擠壓法擠壓法乙醇注入法乙醇注入法乙醚注入法乙醚注入法 一一. .薄膜分散法薄膜分散法膜材膜材 有機溶劑（氯仿等）有機溶劑（氯仿等） （脂溶性藥物）（脂溶性藥物） 膜材溶液膜材溶液減壓旋轉蒸發(fā)除去溶劑減壓旋轉蒸發(fā)除去溶劑 器壁上形成器壁上形成薄膜薄膜 加入緩沖液（加入緩沖液（水溶性藥

23、物水溶性藥物） 振搖振搖 大大多層脂質體多層脂質體 多層脂質體多層脂質體 各種機械方法分散各種機械方法分散脂質體的制備方法脂質體的制備方法1 1干膜超聲法干膜超聲法 超聲波儀超聲波儀（探針型和水浴型）超聲處理（探針型和水浴型）超聲處理 脂質體混懸液脂質體混懸液 葡聚糖凝膠葡聚糖凝膠柱層析（分離除去未包入的藥物）柱層析（分離除去未包入的藥物） 脂質體混懸液脂質體混懸液 2 2薄膜薄膜- -振蕩分散法振蕩分散法 干膜干膜 加入緩沖溶液加入緩沖溶液 液體快速混合器液體快速混合器振蕩（振蕩（252min252min） 脂質體脂質體3 3薄膜薄膜- -勻化法勻化法 將薄膜將薄膜- -振蕩分散法制備的較大

24、粒徑脂質體振蕩分散法制備的較大粒徑脂質體 組織搗機組織搗機或或高壓乳勻機高壓乳勻機勻化勻化 較小粒徑的脂質體。較小粒徑的脂質體。 此法較適合工業(yè)生產。此法較適合工業(yè)生產。 脂質體的制備方法脂質體的制備方法（薄膜法）（薄膜法）脂質體的制備方法脂質體的制備方法膜材膜材 W/OW/O型乳劑型乳劑 溶于有機溶劑（氯仿、乙醚溶于有機溶劑（氯仿、乙醚） 加入待包封藥物的加入待包封藥物的水溶液水溶液* 膠態(tài)膠態(tài) 短時超聲短時超聲 減壓蒸發(fā)有機溶劑減壓蒸發(fā)有機溶劑 脫落凝膠液脫落凝膠液滴加緩沖液滴加緩沖液繼續(xù)減壓蒸發(fā)繼續(xù)減壓蒸發(fā) 旋轉旋轉充氮氣至氣味消失充氮氣至氣味消失 水性混懸液水性混懸液 超速離心超速離心

25、或凝膠色譜法或凝膠色譜法 除去未包入的藥物除去未包入的藥物 大單層脂質體大單層脂質體 工藝流程工藝流程二、二、逆相蒸發(fā)法逆相蒸發(fā)法三、三、溶劑注入法溶劑注入法1 1、乙醇注入法乙醇注入法 脂質乙醇液脂質乙醇液 細針頭細針頭快速快速注入到緩沖液中注入到緩沖液中 SUVsSUVs。 （殘存的乙醇用透析法除去）（殘存的乙醇用透析法除去）優(yōu)點：簡單快速優(yōu)點：簡單快速, ,脂質濃度受限。缺點脂質濃度受限。缺點: : 水相包封率極低，乙醇難除。水相包封率極低，乙醇難除。 2 2、乙醚注入法乙醚注入法 脂質乙醚液脂質乙醚液 細孔針頭細孔針頭慢慢慢慢注入注入55556060的緩沖液中的緩沖液中 乙醚蒸發(fā)乙醚蒸

26、發(fā) 單層脂質體單層脂質體( (直徑直徑5050200nm)200nm)。 優(yōu)點：脂質濃度不受限，水相包封率高；優(yōu)點：脂質濃度不受限，水相包封率高； 缺點：制備時間長。缺點：制備時間長。 脂質體的制備方法脂質體的制備方法四、四、冷凍干燥法冷凍干燥法 磷脂磷脂 高度分散在緩沖鹽溶液中高度分散在緩沖鹽溶液中 超聲波處理超聲波處理 冷凍干燥（干燥物）冷凍干燥（干燥物） 分散到含藥物的水性介質中分散到含藥物的水性介質中 脂質體脂質體 冷凍溫度、速度及時間等因素影響脂質體的包封率和穩(wěn)定性。冷凍溫度、速度及時間等因素影響脂質體的包封率和穩(wěn)定性。 加入凍結保護劑，能降低凍融過程對脂質體的損害。加入凍結保護劑，

27、能降低凍融過程對脂質體的損害。 甘露醇甘露醇 、D-D-葡萄糖葡萄糖此外還有：此外還有：pHpH梯度法梯度法和和前體脂質體法前體脂質體法等。等。脂質體的制備方法脂質體的制備方法一、脂質體的粒徑和分布一、脂質體的粒徑和分布n脂質體的粒徑大小和分布均勻程度，直接影響脂質體在機脂質體的粒徑大小和分布均勻程度，直接影響脂質體在機體組織的行為和處置。體組織的行為和處置。n粒徑粒徑100nm100nm，在血液循環(huán)時間長；，在血液循環(huán)時間長；n粒徑粒徑200nm200nm，在血液循環(huán)時間短（易被巨嗜細胞作為外，在血液循環(huán)時間短（易被巨嗜細胞作為外來異物吞噬）。來異物吞噬）。第四節(jié)第四節(jié) 脂質體的質量研究脂質

28、體的質量研究 檢測方法檢測方法1、光學顯微鏡法、光學顯微鏡法2、電子顯微鏡法、電子顯微鏡法3、激光散射法（、激光散射法（塵粒計數(shù)法）4、電感應法、電感應法（庫爾特計數(shù)器）5、光感應法光感應法（如粒度測定儀）負染法負染法冰凍蝕刻法冰凍蝕刻法1 1、光學顯微鏡法光學顯微鏡法 將脂質體混懸液稀釋（約將脂質體混懸液稀釋（約5 5倍），取倍），取1 1滴放入載玻片上或滴入細胞滴放入載玻片上或滴入細胞計數(shù)板內，放上蓋玻片，觀察脂質體粒徑大小和數(shù)目，然后按其大小計數(shù)板內，放上蓋玻片，觀察脂質體粒徑大小和數(shù)目，然后按其大小分檔計數(shù)，以視野見到的粒子總數(shù)，求出各檔次百分數(shù)。分檔計數(shù)，以視野見到的粒子總數(shù)，求出各

29、檔次百分數(shù)。 僅適用于大的脂質體。僅適用于大的脂質體。 2 2、電子顯微鏡法電子顯微鏡法 用負染法和冰凍蝕刻法，用負染法和冰凍蝕刻法，用于分析小脂質體用于分析小脂質體。負染法：負染法：用溶液懸浮脂質體用溶液懸浮脂質體，樣品滴在有支持膜的銅網(wǎng)上，濾紙吸去樣品滴在有支持膜的銅網(wǎng)上，濾紙吸去多余的液體，再滴多余的液體，再滴重金屬染料，重金屬染料，濾紙吸去多余液體，自然干燥濾紙吸去多余液體，自然干燥30min30min，用電鏡觀察脂質體的結構和粒徑分布。用電鏡觀察脂質體的結構和粒徑分布。 脂質體的質量研究脂質體的質量研究（粒徑和分布）粒徑和分布）3 3、激光散射法、激光散射法（塵粒計數(shù)法）（塵粒計數(shù)法

30、） 將脂質體混懸液稀釋后霧化，定量噴到計數(shù)儀散射腔，將脂質體混懸液稀釋后霧化，定量噴到計數(shù)儀散射腔，自動計數(shù)儀記錄各檔次粒子的粒徑、數(shù)目，計算分布概率或自動計數(shù)儀記錄各檔次粒子的粒徑、數(shù)目，計算分布概率或繪制粒徑分布圖。繪制粒徑分布圖。 此外，還有此外，還有電感應法電感應法（庫爾特計數(shù)器）、（庫爾特計數(shù)器）、光感應法光感應法（粒（粒度測定儀）等度測定儀）等 脂質體的質量研究脂質體的質量研究（粒徑和分布）粒徑和分布） 二、脂質體的包封率二、脂質體的包封率（重量包封率重量包封率） 1 1、包封率：、包封率：是指包入脂質體內的藥物量與投料量的重量百分比。是指包入脂質體內的藥物量與投料量的重量百分比。

31、 方法：測定脂質體中的藥量，經(jīng)色譜柱或離心分離測定介質中未包方法：測定脂質體中的藥量，經(jīng)色譜柱或離心分離測定介質中未包入的藥量，計算。入的藥量，計算。脂質體的質量研究脂質體的質量研究（包封率）包封率）包封率包封率脂質體中包封的藥量脂質體中包封的藥量脂質體中包封與未包封的總藥量脂質體中包封與未包封的總藥量=100%100% 2 2、影響脂質體包封率的因素、影響脂質體包封率的因素 脂質體的結構類型脂質體的結構類型 脂質體的結構類型不同，其包封率也不同。脂質體的結構類型不同，其包封率也不同。 順序：順序：LUVs(LUVs(大單）大單）MLVMLV（多層）（多層）SUVsSUVs（小單）（小單） 脂

32、質體制備方法脂質體制備方法 處方擬訂后，制備方法就可決定結構類型。故制備方法也處方擬訂后，制備方法就可決定結構類型。故制備方法也與包封率有關，順序為：與包封率有關，順序為：乙醚注入法乙醚注入法逆相蒸發(fā)法逆相蒸發(fā)法干膜法干膜法乙醇注入法乙醇注入法超聲法超聲法 冷凍干燥法的冷凍過程使包封率下降。冷凍干燥法的冷凍過程使包封率下降。脂質體的質量研究脂質體的質量研究（包封率）包封率） 類脂膜的組成與電性類脂膜的組成與電性膜的組成膜的組成 與脂質體的結構密切相關，因此，對包封率有影響。與脂質體的結構密切相關，因此，對包封率有影響。 如如 PCPC中加入中加入ChCh可提高包封率；可提高包封率；脂質材料與脂

33、質體表面的電性對離子型藥物的包封率影響很大脂質材料與脂質體表面的電性對離子型藥物的包封率影響很大 如：如水相離子型藥物的電性與脂質體表面的電性相反時，如：如水相離子型藥物的電性與脂質體表面的電性相反時， 可能由于靜電結合的原因，包封率高。可能由于靜電結合的原因，包封率高。 脂質體的質量研究脂質體的質量研究（影響（影響包封率的因素）包封率的因素） 藥物的性質和濃度藥物的性質和濃度 膜材固定、制備方法固定的脂質體，其包封率則由膜材固定、制備方法固定的脂質體，其包封率則由被包封的藥物的性質決定。被包封的藥物的性質決定。溶解性：脂溶性的藥物包封率高；溶解性：脂溶性的藥物包封率高；電性：藥物的電性與脂質

34、體膜的電性相反時，藥物包封率高；電性：藥物的電性與脂質體膜的電性相反時，藥物包封率高；分子量：分子量大的比分子量小的藥物包封率高；分子量：分子量大的比分子量小的藥物包封率高；一般情況下，藥物濃度增加，包封率下降。一般情況下，藥物濃度增加，包封率下降。 脂質體的質量研究脂質體的質量研究（影響（影響包封率的因素）包封率的因素）三、脂質體的包封容積三、脂質體的包封容積 包封容積為每摩爾脂質形成脂質體后所包裹溶液的體積。包封容積為每摩爾脂質形成脂質體后所包裹溶液的體積。測定方法：用脂質體包封水溶性的熒光標記物，直接測定水測定方法：用脂質體包封水溶性的熒光標記物，直接測定水相的體積。相的體積。四、脂質體

35、的藥脂包封比率四、脂質體的藥脂包封比率 指一定重量的脂質所包封藥物重量百分比。指一定重量的脂質所包封藥物重量百分比。 脂質體的質量研究脂質體的質量研究藥脂包封比率藥脂包封比率=100%100%脂質體中包封的藥量脂質體中包封的藥量處方中類脂的總量處方中類脂的總量五、脂質體的滲漏率五、脂質體的滲漏率 滲漏率表示脂質體在貯存期間包封率的變化情況，是滲漏率表示脂質體在貯存期間包封率的變化情況，是脂質體不穩(wěn)定性的重要指標。脂質體不穩(wěn)定性的重要指標。（在膜材中加入一定量的膽固醇，能夠加固脂質雙層膜，（在膜材中加入一定量的膽固醇，能夠加固脂質雙層膜，減少膜的流動性，可降低滲漏率。）減少膜的流動性，可降低滲漏

36、率。）脂質體的質量研究脂質體的質量研究滲漏率滲漏率=貯存后滲漏到介質中的藥量貯存后滲漏到介質中的藥量貯存前包封的藥量貯存前包封的藥量100%100%六、磷脂的氧化程度六、磷脂的氧化程度 采用氧化指數(shù)為指標。采用氧化指數(shù)為指標。氧化指數(shù)氧化指數(shù)=A=A233nm233nm /A /A215nm 215nm 氧化指數(shù)氧化指數(shù)0.20.2避免脂質氧化的措施：避免脂質氧化的措施：用純化的脂質和新鮮蒸餾的有機溶劑。用純化的脂質和新鮮蒸餾的有機溶劑。制備過程中避免高溫。在無氧條件下制備。制備過程中避免高溫。在無氧條件下制備。用氮氣使水溶液脫氧。脂質體在惰性氣體中保存。用氮氣使水溶液脫氧。脂質體在惰性氣體中

37、保存。加入抗氧化劑，減少膜氧化脂質水平。加入抗氧化劑，減少膜氧化脂質水平。盡量使用飽和脂質。盡量使用飽和脂質。去除殘余有機溶劑。去除殘余有機溶劑。 脂質體的質量研究脂質體的質量研究-欖香烯脂質體的質量研究欖香烯脂質體的質量研究-欖香烯脂質體欖香烯脂質體透射電鏡照片透射電鏡照片 Size distribution(s)51050100500 1000Diameter (nm)20406080% in class-欖香烯脂質體欖香烯脂質體粒度分布圖粒度分布圖 -欖香烯脂質體欖香烯脂質體電位電位 三批樣品平均三批樣品平均包封率包封率 室溫（室溫（2525）4 4周后滲漏周后滲漏100%100%穩(wěn)定性

38、穩(wěn)定性考察考察 冰箱（冰箱（44）4 4周后滲漏約周后滲漏約5%5% 第五節(jié)第五節(jié) 特殊性能脂質體特殊性能脂質體熱敏感性脂質體（溫度敏感脂質體）熱敏感性脂質體（溫度敏感脂質體） pHpH敏感脂質體（酸敏感脂質體）敏感脂質體（酸敏感脂質體） 多糖被復的脂質體（糖基脂質體）多糖被復的脂質體（糖基脂質體） 免疫脂質體免疫脂質體 長循環(huán)脂質體（長效脂質）長循環(huán)脂質體（長效脂質） 光敏脂質體光敏脂質體 磁性脂質體磁性脂質體 特殊性能脂質體特殊性能脂質體一、熱敏感性脂質體一、熱敏感性脂質體（溫度敏感脂質體）。（溫度敏感脂質體）。設計原理：當溫度提高到某特定溫度（相變溫度設計原理：當溫度提高到某特定溫度（相

39、變溫度TcTc）時，脂質體膜由時，脂質體膜由“膠晶態(tài)膠晶態(tài)”轉變到轉變到“液晶態(tài)液晶態(tài)” ，磷脂，磷脂的的?；湹奈蓙y度和活動度增加，?；湹奈蓙y度和活動度增加，膜的流動性增加膜的流動性增加，脂質，脂質體所包封的體所包封的藥物釋放率增大藥物釋放率增大，低于，低于TcTc時，藥物的釋放相時，藥物的釋放相對緩慢。對緩慢。 選用不同長度碳鏈的脂質，如二棕櫚酰磷脂酰膽堿選用不同長度碳鏈的脂質，如二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)(DPPC)和二硬脂酰磷脂酰膽堿和二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)(DSPC)，按一定比例混合，按一定比例混合, ,通過適當方法制成通過適當方法制成相變溫度稍高于體溫的脂質體相變溫度

40、稍高于體溫的脂質體。應用。應用時，通過適當?shù)募夹g使靶部位溫度與熱敏感脂質體的相時，通過適當?shù)募夹g使靶部位溫度與熱敏感脂質體的相 變溫度相同，導致脂質體迅速釋放內含藥物。變溫度相同，導致脂質體迅速釋放內含藥物。特殊性能脂質體特殊性能脂質體熱敏感脂質體釋放藥物示意圖熱敏感脂質體釋放藥物示意圖特殊性能脂質體特殊性能脂質體二、二、pHpH敏感脂質體敏感脂質體（酸敏感脂質體）（酸敏感脂質體）。 組成組成：不飽和的磷脂酰乙醇胺（：不飽和的磷脂酰乙醇胺（PEPE）和脂肪酸。）和脂肪酸。 特性特性：pH7.4pH7.4時穩(wěn)定，在低時穩(wěn)定，在低pHpH時不穩(wěn)定，時不穩(wěn)定，pHpH6.56.5的酸性的酸性條件下，

41、與相應的膜發(fā)生融合，釋放包裹的藥物到胞漿。條件下，與相應的膜發(fā)生融合，釋放包裹的藥物到胞漿。 原理原理：脂質體中含有不飽和的：脂質體中含有不飽和的PEPE，在生理環(huán)境下可形成，在生理環(huán)境下可形成六角相，需加入某些脂肪酸制成穩(wěn)定的脂質體。當六角相，需加入某些脂肪酸制成穩(wěn)定的脂質體。當pHpH6.56.5時，脂肪酸的羥基質子化，脂質形成六角相，引起膜的融合。時，脂肪酸的羥基質子化，脂質形成六角相，引起膜的融合。 特殊性能脂質體特殊性能脂質體pHpH敏感脂質體示意圖敏感脂質體示意圖 病理組織的病理組織的pHpH比正常組織低（如感染比正常組織低（如感染部位、原發(fā)腫瘤和轉移腫瘤組織），炎癥部位、原發(fā)腫瘤

42、和轉移腫瘤組織），炎癥反應后反應后60h60h的的pHpH降低至降低至6.56.5。細胞內吞空泡。細胞內吞空泡的的pHpH范圍為范圍為5.05.06.56.5。 脂質體主要通過內吞被細胞攝取，脂脂質體主要通過內吞被細胞攝取，脂質體達到的細胞內位點是溶酶體，在溶酶質體達到的細胞內位點是溶酶體，在溶酶體，脂質體逐漸被破壞，多數(shù)情況下藥物體，脂質體逐漸被破壞，多數(shù)情況下藥物不能直接到達細胞漿不能直接到達細胞漿. . 而而pH-pH-敏感脂質體敏感脂質體在內吞體酸性環(huán)境下不在內吞體酸性環(huán)境下不穩(wěn)定穩(wěn)定，脂質體膜即與內吞體膜融合，將內，脂質體膜即與內吞體膜融合，將內容物釋放至胞漿。容物釋放至胞漿。特殊性

43、能脂質體特殊性能脂質體（pHpH敏感脂質體敏感脂質體）三、多糖被復的脂質體三、多糖被復的脂質體（摻入糖基脂質體）。（摻入糖基脂質體）。 在脂質體雙分子層中摻入多糖或糖脂的脂質體。在脂質體雙分子層中摻入多糖或糖脂的脂質體。特點：特點：1 1、糖基不同可改變脂質體的組織分布：、糖基不同可改變脂質體的組織分布： 如半乳糖如半乳糖為肝實質細胞所攝??；為肝實質細胞所攝??； 甘露糖甘露糖為為NKNK細胞所攝??；細胞所攝取； 膽固醇氨基甘露糖衍生物膽固醇氨基甘露糖衍生物具有高度的向肺性。具有高度的向肺性。2 2、能抑制給藥后在血流中某些崩解過程，使脂質體穩(wěn)定。、能抑制給藥后在血流中某些崩解過程，使脂質體穩(wěn)定

44、。特殊性能脂質體特殊性能脂質體四四、長循環(huán)脂質體長循環(huán)脂質體（長效脂質）（長效脂質）。1.1.含有神經(jīng)節(jié)苷脂含有神經(jīng)節(jié)苷脂GMGM1 1的脂質體的脂質體（隱蔽脂質體）（隱蔽脂質體） 在脂質體膜上摻入神經(jīng)節(jié)苷脂在脂質體膜上摻入神經(jīng)節(jié)苷脂GMGM1 1，引入了唾液酸殘基。，引入了唾液酸殘基。特點：特點：增強了膜的穩(wěn)定性增強了膜的穩(wěn)定性; ;降低了血漿成分誘發(fā)的脂質體溶解的敏感度降低了血漿成分誘發(fā)的脂質體溶解的敏感度; ;降低了脂質體內容物的泄漏率降低了脂質體內容物的泄漏率; ;減少了網(wǎng)狀內皮細胞對脂質體的攝取減少了網(wǎng)狀內皮細胞對脂質體的攝取; ;延長了脂質體的體內循環(huán)時間。延長了脂質體的體內循環(huán)時

45、間。缺點：缺點：GMGM1 1的價格昂貴，而且難以大量提取或合成。的價格昂貴，而且難以大量提取或合成。 特殊性能脂質體特殊性能脂質體2 2 、PEGPEG衍生物脂質體衍生物脂質體 脂質體被脂質體被PEGPEG衍生物（衍生物（PEG-DSPEPEG-DSPE二硬脂酸磷脂酰乙醇二硬脂酸磷脂酰乙醇胺胺,PEG-PE,PEG-PE）修飾。）修飾。 極性的極性的PEGPEG基：增強了脂質體膜的親水性，基：增強了脂質體膜的親水性，減少了血漿蛋白與脂質體膜的相互作用，減少了血漿蛋白與脂質體膜的相互作用，阻止了脂質體的凝聚和融合，阻止了脂質體的凝聚和融合，避免了網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)細胞對脂質體的攝取，避免了網(wǎng)狀內皮系

46、統(tǒng)細胞對脂質體的攝取，也延長了脂質體的體內循環(huán)時間。也延長了脂質體的體內循環(huán)時間。特殊性能脂質體特殊性能脂質體（長循環(huán)脂質體）（長循環(huán)脂質體）PEGPEG修飾脂質體結構示意圖修飾脂質體結構示意圖特殊性能脂質體特殊性能脂質體（長循環(huán)脂質體）（長循環(huán)脂質體）五、光敏脂質體五、光敏脂質體 將光敏感物質的藥物包裹在脂質體內進行光學治療。將光敏感物質的藥物包裹在脂質體內進行光學治療。 當一定的波長照射時，脂質體膜與囊泡物質間或脂質體之間當一定的波長照射時，脂質體膜與囊泡物質間或脂質體之間發(fā)生融合作用而釋放藥物。發(fā)生融合作用而釋放藥物。六、免疫脂質體。六、免疫脂質體。 摻入抗體形成被抗體修飾的具有免疫活性

47、的脂質體。摻入抗體形成被抗體修飾的具有免疫活性的脂質體。 將抗體結合于脂質體表面，可以提高人體的免疫機能，加快將抗體結合于脂質體表面，可以提高人體的免疫機能，加快免疫應答，增強脂質體結合于靶細胞和釋藥的能力。免疫應答，增強脂質體結合于靶細胞和釋藥的能力。 特殊性能脂質體特殊性能脂質體七、磁性脂質體七、磁性脂質體 將藥物和磁鐵性物質包入脂質體。將藥物和磁鐵性物質包入脂質體。 應用于體內后，利用體外磁場的效應，引導藥物在體內定向應用于體內后，利用體外磁場的效應，引導藥物在體內定向移動和定位集中，在磁場區(qū)釋放藥物，從而起到靶區(qū)局部濃集作移動和定位集中，在磁場區(qū)釋放藥物，從而起到靶區(qū)局部濃集作用或靶區(qū)

48、截流作用。用或靶區(qū)截流作用。 磁性藥物制劑可因響應外磁場作用而定位于預期的位置，猶磁性藥物制劑可因響應外磁場作用而定位于預期的位置，猶如如“磁性導彈磁性導彈”，把網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的干擾降到最低程度。，把網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的干擾降到最低程度。 脂質體雖然對腫瘤細胞具有靶向性，但注射給藥后，常富脂質體雖然對腫瘤細胞具有靶向性，但注射給藥后，常富集于網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)，不可避免的被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的巨噬細胞所集于網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)，不可避免的被網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的巨噬細胞所清除，清除，磁性脂質體可克服。磁性脂質體可克服。 特殊性能脂質體特殊性能脂質體超微磁粉的制備方法：超微磁粉的制備方法： FeCl FeCl3 3和和 FeClF

49、eCl2 2分別溶于水中，過濾后分別溶于水中，過濾后混合，加入適量分散劑（如葡聚糖，防止磁化過混合，加入適量分散劑（如葡聚糖，防止磁化過程黏結），經(jīng)超聲、攪拌等過程，制成程黏結），經(jīng)超聲、攪拌等過程，制成磁流體磁流體（FeFe3 3O O4 4黑色膠體），干燥后為超微磁粉。黑色膠體），干燥后為超微磁粉。特殊性能脂質體特殊性能脂質體（磁性脂質體）（磁性脂質體）第六節(jié)第六節(jié) 脂質體的作用機理及影響因素脂質體的作用機理及影響因素一一. . 脂質體的作用機理脂質體的作用機理作用機理作用機理吸附吸附脂質交換脂質交換內吞內吞/ /吞噬吞噬融合融合擴散擴散磷酸酯酶消化磷酸酯酶消化1 1吸附吸附（adsorp

50、tionadsorption） 吸附是脂質體作用的開始。吸附是脂質體作用的開始。n脂質體通過脂質體通過靜電疏水的作用靜電疏水的作用，非非特異性吸附到細胞表面；特異性吸附到細胞表面；n通過脂質體通過脂質體特異性配體特異性配體與細胞表面結合，而與細胞表面結合，而特異特異吸附到細吸附到細胞表面胞表面; ; 吸附在細胞表面的脂質體僅在吸附在細胞表面的脂質體僅在蛋白溶解酶蛋白溶解酶作用下才能與作用下才能與細胞脫離。吸附使細胞周圍藥物濃度增高，藥物可慢慢地細胞脫離。吸附使細胞周圍藥物濃度增高，藥物可慢慢地滲到細胞內滲到細胞內。 脂質體的作用機理脂質體的作用機理2 2脂質交換脂質交換（lipid excha

51、ngelipid exchange） 脂質體的脂質成分脂質體的脂質成分與與細胞膜的脂質成分細胞膜的脂質成分進行交換，而進行交換，而不釋放水相內容物進入細胞。不釋放水相內容物進入細胞。 脂質交換過程為脂質體首先吸附在細胞上，然后在脂質交換過程為脂質體首先吸附在細胞上，然后在細胞表面特異交換蛋白介導下，細胞表面特異交換蛋白介導下，特異性特異性交換脂質的極性交換脂質的極性頭部集團頭部集團或或非特異性非特異性地地交換?；溄粨Q?；?。3 3融合融合（fusionfusion） 融合是指融合是指脂質體的膜脂質體的膜插入插入細胞膜細胞膜的脂質層中而釋放出水相的脂質層中而釋放出水相內容物到細胞內。內容物到細

52、胞內。脂質體的作用機理脂質體的作用機理4 4、內吞、內吞/ /吞噬（吞噬（endocytosis / phagocytosisendocytosis / phagocytosis） 脂質體作用的脂質體作用的主要機制主要機制。 具有吞噬活動的細胞攝取脂質體進入吞噬體具有吞噬活動的細胞攝取脂質體進入吞噬體 質膜內陷形成的亞細胞空泡質膜內陷形成的亞細胞空泡 吞噬體與溶酶體融合吞噬體與溶酶體融合 形成次級溶酶體形成次級溶酶體( (發(fā)生細胞消化發(fā)生細胞消化) ) 溶酶體溶解脂質體溶酶體溶解脂質體 釋放藥物。釋放藥物。脂質體的作用機理脂質體的作用機理5 5、擴散、擴散 皮膚用脂質體凝膠劑，類脂膜成了控制釋

53、藥膜，內含藥物通皮膚用脂質體凝膠劑，類脂膜成了控制釋藥膜，內含藥物通過擴散方式釋放進入體內。過擴散方式釋放進入體內。 口服脂質體，大多數(shù)在胃腸道破壞，但也可通過脂質體與胃口服脂質體，大多數(shù)在胃腸道破壞，但也可通過脂質體與胃腸道黏膜吸附、擴散或融合釋放內容物。腸道黏膜吸附、擴散或融合釋放內容物。6 6磷酸酯酶消化磷酸酯酶消化 脂質體的磷脂膜可被磷酸酯酶消化。腫瘤組織中磷酸脂酶水平脂質體的磷脂膜可被磷酸酯酶消化。腫瘤組織中磷酸脂酶水平明顯高于正常組織，所以脂質體在腫瘤組織中更容易釋放藥物。明顯高于正常組織，所以脂質體在腫瘤組織中更容易釋放藥物。脂質體的作用機理脂質體的作用機理二二. .影響脂質體作

54、用的因素影響脂質體作用的因素1 1、脂質體的大小、脂質體的大小 脂質體的大小不同，脂質體的大小不同，在體內的分布不同在體內的分布不同。以靜脈給藥為例：。以靜脈給藥為例：50nm50nm，可透過肝內皮，可透過肝內皮，RESRES的巨噬細胞內吞，轉到肝枯否氏的巨噬細胞內吞，轉到肝枯否氏細胞融酶體中；細胞融酶體中；1 1m m，趨向于肺內停留；，趨向于肺內停留；2-72-7m m ，被毛細血管網(wǎng)攝取后，積聚于肺、脾和肝；，被毛細血管網(wǎng)攝取后，積聚于肺、脾和肝；7-127-12m m，多被肺機械性攝?。?，多被肺機械性攝取；1515m m，經(jīng)腸系膜、肝門靜脈或腎動脈給入，分別被腸、肝，經(jīng)腸系膜、肝門靜脈

55、或腎動脈給入，分別被腸、肝或腎攝取?；蚰I攝取。脂質體的大小不同，脂質體的大小不同，在循環(huán)系統(tǒng)內停留的時間不同在循環(huán)系統(tǒng)內停留的時間不同。粒徑愈小，。粒徑愈小，體內停留時間愈長。脂質體小，分布廣，代謝率低。體內停留時間愈長。脂質體小，分布廣，代謝率低。脂質體的作用機理脂質體的作用機理( (影響因素）影響因素）2 2、脂質體的表面電荷、脂質體的表面電荷 脂質體的表面電荷和荷電量影響脂質體與細胞膜的吸附作用。脂質體的表面電荷和荷電量影響脂質體與細胞膜的吸附作用。 靶細胞與脂質體帶相反電荷時，會顯示靜電親和力。靶細胞與脂質體帶相反電荷時，會顯示靜電親和力。 用正電荷脂質可降低藥物對心、腎、和骨髓的毒性

56、。用正電荷脂質可降低藥物對心、腎、和骨髓的毒性。 3.3.脂質體的組成脂質體的組成 膜成分可直接影響脂質體所有作用機制和脂質體在體內的行為。膜成分可直接影響脂質體所有作用機制和脂質體在體內的行為。脂質體的作用機理脂質體的作用機理( (影響因素）影響因素）4.4.藥物的包封方式藥物的包封方式 藥物是嵌入雙分子層親油部分還是包入水層，會影響其分布藥物是嵌入雙分子層親油部分還是包入水層，會影響其分布和釋放。體外試驗證明，藥物包入水層中，比嵌入脂相親油基中和釋放。體外試驗證明，藥物包入水層中，比嵌入脂相親油基中釋放速率快。釋放速率快。5.5.給藥途徑給藥途徑 靜脈給藥：受血漿蛋白、酶和血清等多種因素影

57、響。靜脈給藥：受血漿蛋白、酶和血清等多種因素影響。 口服：受飲食、膽鹽、酶和口服：受飲食、膽鹽、酶和pHpH的影響；的影響； 靜脈給藥：以小粒徑作用時間長；靜脈給藥：以小粒徑作用時間長； 眼、鼻和皮膚給藥：以大粒徑的脂質體作用時間長；眼、鼻和皮膚給藥：以大粒徑的脂質體作用時間長； 氣霧化脂質體氣霧化脂質體: :吸入時不論大小，均多滯留于肺。吸入時不論大小，均多滯留于肺。脂質體的作用機理脂質體的作用機理( (影響因素）影響因素）一、一、細胞親和性和組織相容性細胞親和性和組織相容性二、緩釋性二、緩釋性 三、降低藥物毒性三、降低藥物毒性 四、提高藥物穩(wěn)定性四、提高藥物穩(wěn)定性 五、靶向性五、靶向性 第

58、七節(jié)第七節(jié) 脂質體的特點脂質體的特點（一）靶向性的概念（一）靶向性的概念 利用載體藥物釋放系統(tǒng)改變藥物的動力學，僅使藥物利用載體藥物釋放系統(tǒng)改變藥物的動力學，僅使藥物作用于病變部位的靶細胞，而避免對正常細胞的作用。作用于病變部位的靶細胞，而避免對正常細胞的作用。1.1.藥物靶向性傳遞的三種方法：藥物靶向性傳遞的三種方法： 藥物本身具有靶向能力。藥物本身具有靶向能力。 將活性藥物以藥理惰性的形式（即將活性藥物以藥理惰性的形式（即“前藥前藥” ）給予，在）給予，在靶部位經(jīng)化學或酶活化后發(fā)揮治療作用。例如多巴胺的前靶部位經(jīng)化學或酶活化后發(fā)揮治療作用。例如多巴胺的前藥藥L-L-多巴，脂溶性高，可透過血

59、腦屏障，在紋狀體脫羧酶多巴，脂溶性高，可透過血腦屏障，在紋狀體脫羧酶的作用下轉變成多巴胺，發(fā)揮療效。的作用下轉變成多巴胺，發(fā)揮療效。 利用利用生物惰性大分子載體系統(tǒng)生物惰性大分子載體系統(tǒng)將藥物靶向于特定部位。將藥物靶向于特定部位。脂質體的靶向性脂質體的靶向性2 2、靶向性分級、靶向性分級：級：器官組織靶向性級：器官組織靶向性，將藥物靶向到特定的組織器官將藥物靶向到特定的組織器官 的毛細血管床；的毛細血管床；級：細胞靶向性，將藥物選擇性輸送到特定的細胞級：細胞靶向性，將藥物選擇性輸送到特定的細胞（如腫瘤細胞、血管內皮細胞、心肌細胞等）；（如腫瘤細胞、血管內皮細胞、心肌細胞等）；級：細胞內靶向性，

60、將藥物導入細胞內亞細胞位點，級：細胞內靶向性，將藥物導入細胞內亞細胞位點，（如溶酶體、線粒體或核等）。（如溶酶體、線粒體或核等）。脂質體的靶向性脂質體的靶向性（二）脂質體作為靶向藥物載體的特點（二）脂質體作為靶向藥物載體的特點1 1、細胞毒性很低，無免疫原性，無致熱原性，能正常代謝和、細胞毒性很低，無免疫原性，無致熱原性，能正常代謝和消除；（脂質體的主要成分是磷脂和膽固醇，它們是哺消除；（脂質體的主要成分是磷脂和膽固醇，它們是哺乳動物細胞膜的天然成分）。乳動物細胞膜的天然成分）。2 2、脂質體的大小、成分、表面電荷等有很大的選擇空間；、脂質體的大小、成分、表面電荷等有很大的選擇空間；3 3、脂