烏司他丁聯(lián)合異丙托溴銨治療AECOPD的療效及對血清炎癥因子、血管內(nèi)皮功能、肺功能的影響

1、 烏司他丁聯(lián)合異丙托溴銨治療AECOPD的療效及對血清炎癥因子、血管內(nèi)皮功能、肺功能的影響摘要 目的 觀察烏司他丁聯(lián)合異丙托溴銨治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的療效及對血清炎癥因子、血管內(nèi)皮功能、肺功能的影響。方法 將125例AECOPD病例依據(jù)隨機(jī)分為觀察組（64例）和對照組（61例）。對照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予異丙托溴銨，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予烏司他丁。治療1周，觀察兩組療效及血清炎癥因子（hs-CRP、TNF-、IL-1、IL-8）、血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)（ET-1、NO、TXB2、VEGF）、肺功能（TLC、PEF、PEF25、PEF50）的差異。結(jié)果 療效比較 觀

2、察組顯效率48.43%，有效率35.31%，無效率6.25；對照組顯效率29.51%，有效率60.66%，無效率9.84%。兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.123 P=0.034）；血清炎癥因子水平比較 兩組hs-CRP、TNF-、IL-1、IL-8均明顯下降(t觀察組=23.173、19.294、8.382、16.291，P=0.000、0.000、0.000、0.000；t對照組=19.385、16.732、6.713、13.185，P=0.000、0.000、0.000、0.000)，且觀察組降幅大于對照組，同期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.419、5.184、4.893、7.2

3、41，P=0.000、0.002、0.006、0.000）；血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)水平比較 兩組NO、VEGF上升而ET-1、TXB2下降(t觀察組=14.728、17.482、12.103、17.827，P=0.000、0.000、0.000、0.000；t對照組=11.745、12.483、6.386、12.097，P=0.000、0.000、0.000、0.000)，且觀察組變化幅度大于對照組，同期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.182、18.831、6.271、11.382，P=0.000、0.000、0.000、0.000）；肺功能比較 兩組TLC、FEV1、PEF25及PEF50均上升

4、(t觀察組=10.742、8.736、9.014、11.422，P=0.000、0.000、0.000、0.000；t對照組=7.618、6.801、7.194、8.275，P=0.000、0.000、0.000、0.000)，且觀察組變化幅度大于對照組，同期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.402、4.927、4.238、5.701，P=0.009、0.011、0.019、0.003）。結(jié)論 烏司他丁聯(lián)合異丙托溴銨治療AECOPD的療效確切，能更有效的抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮功能及肺功能。關(guān)鍵詞慢性阻塞性肺疾?。划惐袖邃@；烏司他??；炎癥因子；血管內(nèi)皮功能；肺功能中圖分類號：R563.9 文獻(xiàn)

5、標(biāo)識碼：A 文章編號：Efficacy and Effect on Serum inflammatory Factors, Vascular Endothelial Function and Pulmonary Function of Ulinastatin Combined with Ipratropium Bromide in the Treatment of AECOPDAbstract Objective To observe the efficacy and effect on serum inflammatory factors, vascular endoth

6、elial function and pulmonary function of ulinastatin combined with ipratropium bromide in the treatment of  AECOPD. Methods 125 cases of patients with AECOPD  were randomly divided into observation group (64cases) and control group (61 cases).The control group were

7、 given ipratropium bromide based on conventional therapy，and the observation group  were given ulinastatin based on the control group. After 1 week ,to observe the clinical efficacy and differences of serum inflammatory factors (hs-CRP, TNF-, IL-1, IL-8), vascular endothelial function related i

8、ndicators (ET-1, NO, TXB2, VEGF), and pulmonary function (TLC, PEF1, PEF25, PEF50) between the two group. Results Comparison of curative efficacy The observation group of excellence rate 48.43%, effective was rate 35.31%,inefficiency was 6.25%,and those of the control group was 29.51%,60.66%,9.84%.

9、The clinical efficacy of the two groups showed significant difference(Z=-2.123 P=0.034);Comparison of serum inflammatory factors The two groups of hs-CRP, TNF-, IL-6, IL-8 were decreased with before (tobservation group =23.173,19.294,8.382,16.291 P=0.000,0.000,0.000,0.000;tcontrol group =19.385,16.7

10、32,6.713,13.185 P=0.000,0.000,0.000,0.000), and all indexs of the observation group improved more significantly than that of the control group, with statistical difference (t=5.419,5.184,4.893,7.241 P=0.000,0.002,0.006,0.000); Comparison of vascular endothelial function The two groups of NO, VE

11、GF were decreased and ET-1,TXB2,were decreased with before (tobservation group=14.728、17.482,12.103,17.827 P=0.000,0.000,0.000,0.000;tcontrol group =11.745,12.483,6.386,12.097 P=0.000,0.000,0.000,0.000), and all indexs of the observation group improved more significantly than that of the contro

12、l group, with statistical difference (t=9.182,18.831,6.271,11.382 P=0.000,0.000,0.000,0.000);Comparison of vascular pulmonary function The two groups of TLC, PEF1, PEF25, PEF50 were increased with before (tobservation group =10.742,8.736,9.014,11.422 P=0.000,0.000,0.000,0.000;tcontrol group =7.618、6

13、.801,7.194,8.275 P=0.000,0.000,0.000,0.000), and all indexs of the observation group improved more significantly than that of the control group, with statistical difference (t=5.402、4.927,4.238,5.701 P=0.009,0.011,0.019,0.003).Conclusion ulinastatin combined with ipratropium bromide has high ef

14、ficacy in the treatment of AECOPD，and has the function of inhibiting inflammatory reaction,protecting vascular endothelial function and pulmonary function.Keywords chronic obstructive pulmonary disease; ipratropium bromide; ulinastatin; inflammatory factors; vascular endothelial function; pulmonary

15、functionChinese Library Classification(CLC): R563.9 Document code: AArticle ID:慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸科常見病，在其急性加重期（AECOPD）肺功能急劇惡化，易引起肺衰竭、多臟器功能障礙，嚴(yán)重影響患者機(jī)體健康。目前對AECOPD的病理生理機(jī)制的研究已較為明朗，公認(rèn)炎癥反應(yīng)被激活、血管內(nèi)皮功能損傷是重要因素1，而對它們能否有效干預(yù)關(guān)乎患者預(yù)后。烏司他丁為廣譜蛋白酶抑制劑，研究證實(shí)其可通過多種途徑發(fā)揮保護(hù)肺功能的作用。異丙托溴銨屬于抗膽堿類藥物，其保護(hù)肺功能的作用除與擴(kuò)張支氣管有關(guān)外，還與抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)內(nèi)

16、皮功能等有密切的關(guān)系2。目前臨床缺乏烏司他丁聯(lián)合異丙托溴銨應(yīng)用于AECOPD的報(bào)道，在此背景下，本研究觀察二者聯(lián)用治療AECOPD的療效以及對血清炎癥因子、血管內(nèi)皮功能、肺功能的影響，可為臨床應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報(bào)告如下。1 臨床資料1.1一般資料 全部病例來源于2015年9月2017年4月我科收治AECOPD患者，均符合中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組2013年制定的慢性阻塞性肺疾病的診療指南（2013年修訂版）3中AECOPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除及剔除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心腦、肝腎及血液、內(nèi)分泌、自身免疫系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者，合并各類型腫瘤者；合并支氣管哮喘、肺結(jié)核、肺膿腫、肺間質(zhì)纖維化、支氣管擴(kuò)張

17、及矽肺、真菌感染等其他肺系疾??；排除COPD危重病例，即PaCO2>9.31kPa及PH<7.3；排除認(rèn)知障礙、智力障礙及過敏體質(zhì)者；未簽署之情同意書者。共125例納入研究，依據(jù)抽簽結(jié)果隨機(jī)分為觀察組和對照組。觀察組64例，男37例，女27例；年齡5678（70.53±6.34）歲；病程514（7.73±4.35）年。對照組61例，其中男35例，女26例，年齡5580（70.19±7.02）歲；病程415（8.04±4.52）年。兩組一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P0.05）。1.2 治療方法所有病例均參照慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂

18、版）3中制定的方案治療，主要包括：化痰、平喘、吸氧、營養(yǎng)支持以及維持水、電解質(zhì)平衡等，合理選擇抗生素靜脈輸注治療。對照組 對照組在常規(guī)治療方案的基礎(chǔ)上給予吸入用異丙托溴銨溶液（生產(chǎn)商：上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司 國藥準(zhǔn)字H20030368），用法為：2ml/次，日3次壓縮霧化泵吸入。觀察組 觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予烏司他?。ㄉa(chǎn)商：廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司 國藥準(zhǔn)字：H19990134），用法為：60mg/次，日2次，溶于100mL生理鹽水靜脈輸注。兩組均連續(xù)治療1周。1.3觀察指標(biāo) 主要有：相關(guān)臨床癥狀及體征，如咳嗽、咯痰等；血清炎癥因子 包括：腫瘤壞死因子(TNF-)、超敏C反應(yīng)蛋

19、白(hs-CRP)、白介素-1(IL-1)、白介素-8（IL-8）。均采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測，試劑盒產(chǎn)自上海雙贏生物科技有限公司；血管內(nèi)功能相關(guān)指標(biāo) 包括：內(nèi)皮素1（ET-1）、一氧化氮（NO）、血栓素B2（TXB2）及血管生長因子（VEGF）。ET-1、NO、TXB2采用放射免疫法測定，試劑盒購自武漢博士德生物有限公司；VEGF采用ELISA法，試劑盒產(chǎn)自北京晶美生物技術(shù)有限公司；肺功能 包括：肺總?cè)萘?TLC)、最大呼氣峰流速值（PEF）、肺活量25%時的呼氣流速(PEF25)、肺活量50%時的呼氣流速(PEF50)。采用Care Fusion肺功能儀（生產(chǎn)商：德國耶格公司）

20、檢查。1.4療效標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)3標(biāo)準(zhǔn)，具體為：顯效 治療后3d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，7d內(nèi)咳嗽、咳痰、喘息及胸悶、氣短等相關(guān)癥狀明顯緩解；有效 治療后45d內(nèi)體溫恢復(fù)正常，7d內(nèi)咳嗽、咳痰、喘息及胸悶、氣短等相關(guān)癥狀有所減輕；無效 治療5d后體溫不降，治療7d后咳嗽、咳痰、喘息及胸悶、氣短等無改善。1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理全部數(shù)據(jù)采用SPSS17.0軟件處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；等級資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2 結(jié)果2.1兩組療效比較觀察組顯效率48.43%，有效率35.31%，無效率6.25；對照組顯效率29.51%，有效率60.

21、66%，無效率9.84%。兩組療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.123 P=0.034）。見表1。Table 1 Comparison of curative efficacy between the two groupsn(%)Groupscases（n）ExcellenceEffectiveInefficiencyObservation group6431(48.43)29（35.31）4(6.25)Control group6118(29.51)37（60.66）6(9.84)2.2兩組血清炎癥因子水平比較 治療前，兩組hs-CRP、TNF-、IL-1、IL-8水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P&g

22、t;0.05）；治療后，兩組hs-CRP、TNF-、IL-1、IL-8均明顯下降(t觀察組=23.173、19.294、8.382、16.291，P=0.000、0.000、0.000、0.000；t對照組=19.385、16.732、6.713、13.185，P=0.000、0.000、0.000、0.000)，且觀察組降幅大于對照組，同期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.419、5.184、4.893、7.241，P=0.000、0.002、0.006、0.000）。見表2。 Table 2 Comparison of serum inflammatory factors in the two

23、 groups GroupsTimeHs-CRP（mg/L）TNF-(ng/L)IL-1（ng/mL）IL-8（pg/mL）Observation group（64 cases）Before treatment17.26±5.5424.17±10.433.87±1.4312.32±3.73After treatment2.24±1.095.23±2.301.24±0.843.16±1.64Control group（61 cases）Before treatment17.95±6.3323.21±

24、;11.643.93±1.7211.86±4.53After treatment4.46±2.349.31±4.302.26±1.355.62±2.17注：與本組治療前比較，P<0.05；與對照組治療后比較，P<0.052.3 兩組血管內(nèi)皮功能相關(guān)指標(biāo)水平比較治療前，兩組NO、VEGF 、ET-1、TXB2水平比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；治療后，兩組NO、VEGF上升而ET-1、TXB2下降(t觀察組=14.728、17.482、12.103、17.827，P=0.000、0.000、0.000、0.000；t對照組=

25、11.745、12.483、6.386、12.097，P=0.000、0.000、0.000、0.000)，且觀察組變化幅度大于對照組，同期比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=9.182、18.831、6.271、11.382，P=0.000、0.000、0.000、0.000）。見表3。Table 3 Comparison of vascular endothelial function indexes in the two groups GroupsTimeNO（mol/mL）VEGF（pg/mL）ET-1（pg/L）TAXB2（ng/L）Observation group（64 cases）Bef

26、ore treatment44.53±8.26168.28±37.7346.46±6.53141.25±31.23After treatment61.32±12.54336.26±73.7434.50±4.1780.32±17.81Control group（61 cases）Before treatment43.42±9.51174.34±42.5445.84±7.23139.63±34.15After treatment52.31±10.31239.64

27、7;64.4839.15±5.42112.24±23.24注：與本組治療前比較，P<0.05；與對照組治療后比較，P<0.052.4 兩組肺功能比較治療前，兩組TLC、FEV1、PEF25及PEF50水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P0.05)；治療后，兩組TLC、FEV1、PEF25及PEF50均上升(t觀察組=10.742、8.736、9.014、11.422，P=0.000、0.000、0.000、0.000；t對照組=7.618、6.801、7.194、8.275，P=0.000、0.000、0.000、0.000)，且觀察組變化幅度大于對照組，同期比較差異有

28、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.402、4.927、4.238、5.701，P=0.009、0.011、0.019、0.003）。見表4。Table 4 Comparison of pulmonary function in the two groups GroupsTimeFEV1（L）PEF25（L/S）PEF50（L/S）TLC（L）Observation group（64 cases）Before treatment1.49±0.212.19±0.361.16±0.171.79±0.25After treatment2.24±0.323.13

29、77;0.601.68±0.272.96±0.37Ccontrol group（61 cases）Before treatment1.51±0.242.13±0.411.12±0.211.75±0.34After treatment2.05±0.222.94±0.521.53±0.302.58±0.46注：與本組治療前比較，P<0.05；與對照組治療后比較，P<0.053 討論炎癥反應(yīng)是COPD發(fā)生、進(jìn)展的主要病理基礎(chǔ)4，在慢性炎癥反應(yīng)過 程中引起氣道重構(gòu)、氣流受限等持續(xù)損傷肺功能，

30、而在AECOPD時因受各種因素的刺激，炎癥反應(yīng)水平急劇升高，大量炎癥介質(zhì)在直接損傷肺組織的同時也會刺激腺體分泌增加以及血管、氣管痙攣收縮，嚴(yán)重影響肺通氣和肺換氣，致使肺功能急劇下降5，易誘發(fā)肺衰竭、多臟器功能障礙等等。研究6,7顯示，AECOPD患者肺功能與炎癥反應(yīng)強(qiáng)度呈明顯的負(fù)相關(guān)，而后者是該類患者公認(rèn)的重要死亡原因。本研究觀察的hs-CRP、TNF-、IL-1、IL-8均是臨床常用的炎癥指標(biāo)，且均屬于促炎性細(xì)胞因子，它們在AECOPD患者的表達(dá)水平顯著高于COPD穩(wěn)定期患者及正常人群8，尤其是前兩種指標(biāo)的應(yīng)用價(jià)值近年來被受重視，被認(rèn)為可用于評估病情嚴(yán)重程度及其預(yù)后9,10。內(nèi)皮功能障礙亦貫

31、穿整個COPD病程，肺血管慢性炎癥是該病的特征之一11，炎癥反應(yīng)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、平滑肌細(xì)胞增殖等影響內(nèi)皮舒縮功能，對COPD患者而言主要表現(xiàn)為血管痙攣收縮，造成肺彌散功能障礙、微循環(huán)障礙及微血栓形成等損傷肺功能12。研究13顯示，AECOPD時血管內(nèi)皮功能障礙較穩(wěn)定期更為嚴(yán)重，機(jī)體處于缺氧、酸堿平衡紊亂狀態(tài)，而這會進(jìn)一步激活應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)損傷血管內(nèi)皮功能。本研究觀察的NO、VEGF、ET-1、TXB2是常用的血管內(nèi)皮舒縮功能指標(biāo)，其中：NO具有舒張血管的作用；VEGF有促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)、新血管生成及保護(hù)內(nèi)皮功能的作用14；ET-1、TXB2為收縮血管的活性物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物。炎癥反應(yīng)和血管

32、內(nèi)皮功能障礙相互影響形成惡性循環(huán)，對這兩種因素的干預(yù)已被公認(rèn)是治療AECOPD的重要內(nèi)容15，有利于肺功能的恢復(fù)。本研究觀察的藥物為烏司他丁和異丙托溴銨。烏司他丁在諸多領(lǐng)域的研究中被證實(shí)具有肺保護(hù)作用，例如：大面積燒傷、單肺通氣手術(shù)、重型顱腦損傷治療中對肺損傷的防治作用16,17，并且近年來在AECOPD中的應(yīng)用也逐漸增多，作用機(jī)制包括：蛋白酶抑制作用。能抑制諸如：糜蛋白酶、彈性蛋白酶、透明質(zhì)酸酶等多種酶的活性，減少它們對肺泡上皮、肺泡毛細(xì)血管的蛋白質(zhì)的分解18；抑制氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)?？梢种蒲踝杂苫⒀装Y介質(zhì)的合成、釋放，減少中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞的趨化、浸潤19；保護(hù)血管內(nèi)皮功能?？赏ㄟ^抑制

33、氧化、應(yīng)激反應(yīng)以及改善微循環(huán)、增加對缺氧的耐受性等方面保護(hù)內(nèi)皮功能20；調(diào)節(jié)免疫功能。調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞各亞群恢復(fù)平衡，即有助于誘發(fā)AECOPD病原體的清除，又能減少免疫紊亂對肺組織的損傷21。異丙托溴銨在AECOPD中的應(yīng)用時間較長，既往對其藥理學(xué)的認(rèn)識主要是：與支氣管平滑肌膽堿能M受體結(jié)合，降低迷走神經(jīng)的興奮性，由此發(fā)揮舒張支氣管的作用，且能抑制腺體的過度分泌而減少痰液。但近年來的研究取得了一定的進(jìn)展，其在肺系疾病中的作用機(jī)制也較為多樣，例如：通過抑制中性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等釋放炎癥介質(zhì)而減輕炎癥反應(yīng)22；可調(diào)高VEGF表達(dá)水平而保護(hù)血管內(nèi)皮23，等等。這兩種均有抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮功能及

34、肺功能的作用，但作用機(jī)制存在差別，聯(lián)合給藥應(yīng)可發(fā)揮協(xié)同作用。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組hs-CRP、TNF-、IL-1、IL-8顯著低于對照組，提示聯(lián)合用藥能更好的抑制炎癥反應(yīng)；NO、VEGF上升幅度及ET-1、TXB2下降幅度大于對照組，提示聯(lián)合用藥能更好的恢復(fù)血管內(nèi)皮舒縮功能；TLC、FEV1、PEF25及PEF50均高于對照組，提示聯(lián)合用藥能更好的改善肺功能。而觀察組療效優(yōu)于對照組，顯示了聯(lián)合用藥療效更為優(yōu)秀，與上述指標(biāo)變化的意義一致。綜上所述，烏司他丁聯(lián)合異丙托溴銨治療AECOPD療效確切，能更有效的抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮功能及肺功能。參考文獻(xiàn)1Wang Y, Stavem K,

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