藥理學(xué)：第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、第二章第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué) 血液循環(huán)血液循環(huán)結(jié)合型結(jié)合型 游離型游離型用藥用藥部位部位吸收吸收肝臟等肝臟等腎臟等腎臟等 組織組織分布分布代謝代謝排泄排泄轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化藥物體內(nèi)過(guò)程 第一節(jié)第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)濾過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散一、方式：一、方式：水性通道生物膜載體二、影響因素：二、影響因素：通透量（單位時(shí)間分子數(shù)）通透量（單位時(shí)間分子數(shù)） = （C1-C2）*面積面積*通透系數(shù)通透系數(shù)厚度厚度(C1-C2):膜兩側(cè)的濃度差。血流量。膜兩側(cè)的濃度差。血流量。膜的性質(zhì)：面積、厚度。膜的性質(zhì)：面積、厚度。通透系數(shù)：藥物分子的通透系數(shù)：藥物

2、分子的脂溶性脂溶性。分子量的大小、藥分子量的大小、藥物極性高低、是否帶電等。物極性高低、是否帶電等。藥物的解離度（Ka）和體液的pH對(duì)簡(jiǎn)單擴(kuò)散的影響：解離型非解離型解離型/非解離型越小or大,越容易擴(kuò)散?（1）弱酸性藥物：在酸性環(huán)境中不易解離，容易擴(kuò)散；在堿性環(huán)境中易解離，不易擴(kuò)散。（2）弱堿性藥物：在堿性環(huán)境中不易解離，容易擴(kuò)散；在酸性環(huán)境中易解離，不易擴(kuò)散。吸收? 分布? 排泄?第二節(jié)第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程一、吸收一、吸收 吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)人血液循環(huán)的過(guò)程。吸收是指藥物從用藥部位進(jìn)人血液循環(huán)的過(guò)程。 1.1.消化道吸收消化道吸收 口服吸收的主要部位是小腸。藥物從胃腸道

3、吸口服吸收的主要部位是小腸。藥物從胃腸道吸收后，都要經(jīng)過(guò)門靜脈進(jìn)人肝，再進(jìn)人血液循環(huán)收后，都要經(jīng)過(guò)門靜脈進(jìn)人肝，再進(jìn)人血液循環(huán). .胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢、胃內(nèi)容物的多少等胃的排空、腸蠕動(dòng)的快慢、胃內(nèi)容物的多少等. . 舌下給藥或直腸給藥，而分別通過(guò)口腔、直腸舌下給藥或直腸給藥，而分別通過(guò)口腔、直腸和結(jié)腸的粘膜吸收和結(jié)腸的粘膜吸收 2.注射部位的吸收 肌注比皮下注射吸收快。 水溶液吸收迅速，油劑、混懸劑或植人片可在局部滯留，吸收慢3.呼吸道吸收 小分子脂溶性、揮發(fā)性的藥物或氣體如乙醚、異丙腎上腺素氣溶膠等及氣霧劑，可從肺泡上皮細(xì)胞迅速吸收 4.皮膚和粘膜吸收 完整的皮膚吸收能力差，外用藥物主要

4、發(fā)揮局部作用。粘膜遠(yuǎn)較皮膚的吸收能力強(qiáng)如硝酸甘油硝酸甘油的首過(guò)效應(yīng)可滅活約90，因此口服療效差，需舌下給藥。氯丙嗪、乙酰水楊酸、派醋甲酯、噴他佐辛、哌替啶、異丙腎上腺素、普萘洛爾、可樂(lè)定。利多卡因等都有明顯的首過(guò)效應(yīng)也有極少數(shù)藥物經(jīng)首過(guò)效應(yīng)可能被活化。首關(guān)消除（首關(guān)消除（first pass eliminationfirst pass elimination）：）： 口口服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過(guò)門靜脈到肝，服藥物在胃腸道吸收后，首先要經(jīng)過(guò)門靜脈到肝，再進(jìn)人體循環(huán)。有些藥物在通過(guò)胃、腸粘膜及肝再進(jìn)人體循環(huán)。有些藥物在通過(guò)胃、腸粘膜及肝時(shí)極易代謝，進(jìn)人體循環(huán)量減少，這種現(xiàn)象稱首時(shí)極易代謝，

5、進(jìn)人體循環(huán)量減少，這種現(xiàn)象稱首關(guān)消除。關(guān)消除。藥物經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過(guò)程稱分布。藥物經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過(guò)程稱分布。影響的主要因素如下：影響的主要因素如下： 1. 1. 血漿蛋白結(jié)合率：血漿蛋白結(jié)合率：二、分布二、分布血漿中藥物總量血漿中藥物總量= =結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物+ +游離型藥物游離型藥物藥物在血漿中與血漿蛋白結(jié)合的比率：藥物在血漿中與血漿蛋白結(jié)合的比率：結(jié)合型藥物結(jié)合型藥物血漿中藥物總量血漿中藥物總量結(jié)合型結(jié)合型藥物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫藥物由于分子量增大，不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，暫時(shí)失去藥理活性，也不被代謝和排泄。蛋白結(jié)合率時(shí)失去藥理活性，也不被代謝和排泄。蛋白結(jié)合率高的藥物

6、，在體內(nèi)消除較慢，作用維持時(shí)間較長(zhǎng)高的藥物，在體內(nèi)消除較慢，作用維持時(shí)間較長(zhǎng)結(jié)合是結(jié)合是可逆可逆的，結(jié)合型藥物可重新游離出來(lái)。的，結(jié)合型藥物可重新游離出來(lái)。結(jié)合的特異性低，有結(jié)合的特異性低，有競(jìng)爭(zhēng)性置換競(jìng)爭(zhēng)性置換現(xiàn)象。現(xiàn)象。 華法林華法林 膽紅素膽紅素2. 2. 局部器官血流量局部器官血流量 ：血流豐富的器官，藥物吸收：血流豐富的器官，藥物吸收后，可迅速達(dá)到較高濃度。藥物在體內(nèi)的重分布。后，可迅速達(dá)到較高濃度。藥物在體內(nèi)的重分布。 3. 3. 組織的親和力組織的親和力4.4.體液體液pHpH和藥物的解離度和藥物的解離度 在生理情況下細(xì)胞內(nèi)液在生理情況下細(xì)胞內(nèi)液 pHpH約約7 70 0，細(xì)胞外

7、液，細(xì)胞外液 pHpH約約 7.487.48。 弱酸性藥物易自細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞外弱酸性藥物易自細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，細(xì)胞外濃度高。濃度高。 弱堿性藥物則相反，在細(xì)胞內(nèi)濃度較高。弱堿性藥物則相反，在細(xì)胞內(nèi)濃度較高。HAHAH+A-H+A-偏酸偏堿5. 體內(nèi)屏障 血腦屏障（血腦屏障（blood-brain barrier): blood-brain barrier): 是由血是由血- -腦、血腦、血- -腦脊液及腦脊液腦脊液及腦脊液- -腦三種屏障腦三種屏障組成。組成。 胎盤屏障 胎盤將母親與胎兒血液隔開有些藥物能進(jìn)人胎兒循環(huán)，引起畸胎或?qū)μ河卸拘浴?血眼屏障 藥物在房水、晶狀體和玻璃體等

8、組織的濃度低于血液。經(jīng)轉(zhuǎn)化后脂溶性降低而水溶性增加，易于從腎臟排出。（苯巴比妥）三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）三、代謝（生物轉(zhuǎn)化） 代謝的部位：肝、。代謝的部位：肝、。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、。代謝步驟：代謝步驟：I I相反應(yīng)：氧化反應(yīng)相反應(yīng)：氧化反應(yīng) 、還原反應(yīng)、還原反應(yīng) 、水解反應(yīng)、水解反應(yīng) IIII相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)化的酶系體內(nèi)藥物轉(zhuǎn)化的酶系-CYP 細(xì)胞色素細(xì)胞色素P450系統(tǒng)，亞鐵血紅素硫醇系統(tǒng)，亞鐵血紅素硫醇鹽蛋白。鹽蛋白。 CYP2D6cyp2d6哺乳動(dòng)物的微粒體和線粒體中（肝臟滑面哺乳動(dòng)物的微粒體和線粒體中（肝臟滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）單加氧酶單加氧酶:DH+NADPH+

9、H+O2DOH+H2O+NADP+ 特異性很低：特異性很低：P12表表21藥藥酶酶誘導(dǎo)劑和藥酶抑制劑誘導(dǎo)劑和藥酶抑制劑1.藥酶誘導(dǎo)劑：使藥酶合成增加或藥酶活性藥酶誘導(dǎo)劑：使藥酶合成增加或藥酶活性增強(qiáng)，如增強(qiáng)，如苯巴比妥，卡馬西平苯巴比妥，卡馬西平，乙醇，苯妥乙醇，苯妥英鈉，利福平英鈉，利福平等。等。v自身誘導(dǎo)作用：自身誘導(dǎo)作用：苯巴比妥苯巴比妥，苯妥英鈉苯妥英鈉，格，格魯米特，甲丙氨酯魯米特，甲丙氨酯2.藥酶抑制劑：使藥酶合成減少或藥酶活性降低。藥酶抑制劑：使藥酶合成減少或藥酶活性降低。如如氯霉素、異煙肼、西咪替丁氯霉素、異煙肼、西咪替丁、別嘌醇，香豆素，、別嘌醇，香豆素，保泰松等。氯霉素與苯

10、妥英鈉合用，可使苯妥英鈉保泰松等。氯霉素與苯妥英鈉合用，可使苯妥英鈉代謝減慢，引起毒性。代謝減慢，引起毒性。四、排泄四、排泄 1. 腎排泄腎排泄腎小球?yàn)V過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)腎小管分泌腎小管分泌腎小管重吸收腎小管重吸收 影響藥物排泄的因素有：腎小球?yàn)V過(guò)率，影響藥物排泄的因素有：腎小球?yàn)V過(guò)率， 尿尿液液pHpH，藥物的解離度，腎小管主動(dòng)分泌機(jī)制。藥物的解離度，腎小管主動(dòng)分泌機(jī)制。弱酸性藥物在堿性尿液再吸收少，排泄快；弱酸性藥物在堿性尿液再吸收少，排泄快；在酸性尿液中再吸收多，排泄慢。弱堿性藥物在酸性尿液中再吸收多，排泄慢。弱堿性藥物則相反。則相反。競(jìng)爭(zhēng)性抑制排泄作用，如青霉素和丙磺舒兩競(jìng)爭(zhēng)性抑制排泄作用，

11、如青霉素和丙磺舒兩者可競(jìng)爭(zhēng)分泌機(jī)制。者可競(jìng)爭(zhēng)分泌機(jī)制。2. 2. 膽汁排泄膽汁排泄 肝腸循環(huán)（肝腸循環(huán)（hepatoenteralhepatoenteral circulation) circulation)指指許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，許多藥物經(jīng)肝排入膽汁，由膽汁流入腸腔，在腸腔經(jīng)門靜脈回到肝。（洋地黃毒甙在腸腔經(jīng)門靜脈回到肝。（洋地黃毒甙消膽胺）消膽胺） 3. 3. 其他其他 乳腺排泄、唾液、淚水或汗液乳腺排泄、唾液、淚水或汗液排泄等。排泄等。第三節(jié) 房室模型一室模型：吸收代謝排泄二室模型：中央室吸收周邊室代謝排泄分布第四節(jié)第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué)藥物消除動(dòng)力學(xué)ln10dc/dt

12、=(Ct)=(C0e-ke.t)= C0* ( e-ke.t)= C0* e-ke.t (-ke.t )= C0* e-ke.t *(-ke)*(t)= -ke *C0* e-ke.t= -ke * Ct?特點(diǎn)：特點(diǎn)：1.消除速率與血藥濃度成正比，消除速率與血藥濃度成正比， ke為消除速率常數(shù)。為消除速率常數(shù)。2.濃度與時(shí)間呈指數(shù)關(guān)系，濃度的對(duì)數(shù)與時(shí)間呈直線濃度與時(shí)間呈指數(shù)關(guān)系，濃度的對(duì)數(shù)與時(shí)間呈直線關(guān)系。關(guān)系。3.恒比消除：恒比消除：lnClnC1 1=lnC=lnC0 0-ket-ket1 1; lnC; lnC2 2=lnC=lnC0 0-ket-ket2 2lnClnC1 1-lnC-

13、lnC2 2= ke(t= ke(t2 2-t-t1 1) )lnClnC1 1/C/C2 2= ke(t= ke(t2 2-t-t1 1) )4.半衰期恒定，不隨初濃度而改變。半衰期恒定，不隨初濃度而改變。 特點(diǎn)特點(diǎn)1.單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量是常數(shù)（與濃度的零次方成正比，即消除速率與藥量或濃度無(wú)關(guān)）C2=C0-Kt2,C1=C0-Kt1C2-C1=-K(t2-t1)同樣的時(shí)間間隔里消除同樣量的藥物。2.血藥濃度與時(shí)間呈直線關(guān)系。3. 恒量消除4.半衰期不恒定，可隨給藥劑量或濃度而變化 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，反映機(jī)體的消除能力是可以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，反映機(jī)體的消除能力是可以調(diào)節(jié)的，血藥濃度高時(shí)，消除

14、速度快，單位時(shí)間里消除調(diào)節(jié)的，血藥濃度高時(shí)，消除速度快，單位時(shí)間里消除的藥量多，濃度低時(shí)速度慢，單位時(shí)間里消除的藥量多，濃度低時(shí)速度慢，單位時(shí)間里消除的藥量少（比例恒定）。零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除是在機(jī)體的消的藥量少（比例恒定）。零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除是在機(jī)體的消除能力達(dá)到極限時(shí)，血藥濃度再升高，消除速度無(wú)法除能力達(dá)到極限時(shí)，血藥濃度再升高，消除速度無(wú)法再加快，就只能以恒定的速度消除，單位時(shí)間里消除再加快，就只能以恒定的速度消除，單位時(shí)間里消除的藥量恒定。大多數(shù)藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，少數(shù)藥物的藥量恒定。大多數(shù)藥物以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，少數(shù)藥物濃度較高時(shí)以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。有些藥物低濃度以一級(jí)濃度較高時(shí)以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除

15、。有些藥物低濃度以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，高濃度以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，動(dòng)力學(xué)消除，高濃度以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，稱為非線性消除。稱為非線性消除。三、非線性消除動(dòng)力學(xué)三、非線性消除動(dòng)力學(xué)(混合消除動(dòng)力學(xué)）混合消除動(dòng)力學(xué)）dC/dt=-Vmax*C/(Km+C)在血藥濃度過(guò)高，超過(guò)機(jī)體代謝能力時(shí)，以零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除;CKm, dC/dt= -Vmax*C/C= -Vmax= -ke血藥濃度較低，機(jī)體代謝能力遠(yuǎn)大于藥量時(shí)，以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除;Km C, dC/dt= -Vmax*C/ Km = -ke*C低濃度按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，高濃度按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除：如乙酰水楊酸、茶堿、苯妥英鈉、普萘洛爾等。第五節(jié)第五節(jié) 體內(nèi)藥物的藥量

16、體內(nèi)藥物的藥量-時(shí)間關(guān)系時(shí)間關(guān)系 一、一次給藥的藥-時(shí)曲線 AUC藥峰濃度（Cmax）是指用藥后所能達(dá)到的最高濃度，且通常與藥物劑量成正比。藥峰時(shí)間（Tmax）是指用藥后達(dá)到最高濃度的時(shí)間。曲線下面積曲線下面積AUCAUC：藥時(shí)曲線下的面積，即血藥濃度對(duì)時(shí)間的積分。反映進(jìn)入體內(nèi)藥量的多少。 二、多次用藥的藥時(shí)曲線 （鋸齒形曲線）穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度（steady-state concentration,Css) 連續(xù)恒速給藥時(shí)，血藥濃度先是呈連續(xù)恒速給藥時(shí)，血藥濃度先是呈鋸齒狀上升，經(jīng)一定的時(shí)間后達(dá)到平衡鋸齒狀上升，經(jīng)一定的時(shí)間后達(dá)到平衡（消除量與給藥量相等（消除量與給藥量相等)，血藥濃度

17、在一，血藥濃度在一個(gè)恒定的范圍內(nèi)波動(dòng)，即達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃個(gè)恒定的范圍內(nèi)波動(dòng)，即達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度（坪濃度）。度（坪濃度）。坪濃度高低與單位時(shí)間給藥量成正比坪濃度高低與單位時(shí)間給藥量成正比坪濃度高限與低限之間的波動(dòng)幅度取坪濃度高限與低限之間的波動(dòng)幅度取決于決于A和和。每日用藥量相同時(shí)，與每每日用藥量相同時(shí)，與每次用藥量成正比；與給藥次數(shù)成反比。次用藥量成正比；與給藥次數(shù)成反比。趨坪時(shí)間需要趨坪時(shí)間需要45個(gè)半衰期，達(dá)穩(wěn)個(gè)半衰期，達(dá)穩(wěn)態(tài)后給藥量等于消除量態(tài)后給藥量等于消除量A、 2A、2 0.5A、0.5 A/ 第六節(jié)第六節(jié) 重要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)重要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)消除半衰期（消除半衰期（ half life

18、,t 1/2 ）：指血藥濃度降低一半所需要的時(shí)間。一級(jí) t 1/2=0.693/k；零級(jí) t 1/2=0.5 * C 0/k0 意義：反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能。 根據(jù)t 1/2確定給藥間隔。 一次給藥后，估計(jì)不同時(shí)間體內(nèi)的藥量。 n=T/t , A=A 0 *(1/2) n 一次給藥后，經(jīng)過(guò)45個(gè)t 1/2，血藥濃度約下降95，可認(rèn)為基本消除完畢。A=A 0 *(1/2) n n=5時(shí)， (1/2) n =0.03 預(yù)測(cè)連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥水平或稱坪值的時(shí)間，即需經(jīng)過(guò)該藥的45個(gè)t 1/2才能達(dá)到。相反，停藥后經(jīng)過(guò)45個(gè)t 1/2后，血藥濃度約下降95。清除率（清除率（clearan

19、ce,CL）：）： 指單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部指單位時(shí)間內(nèi)，從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除，分，即每分鐘有多少毫升血中藥量被清除，（單位（單位mlminkg-1）。）。 定義式：定義式：CL=RE/Cp=A/AUC 意義：反映機(jī)體對(duì)藥物的總清除能力（肝代謝，意義：反映機(jī)體對(duì)藥物的總清除能力（肝代謝，腎排泄）腎排泄）表觀分布容積表觀分布容積(apparent volume of distribution,Vd)： 指藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值（Vd或 V） 定義式： Vd=A/C0 意義 :表示藥物在組織中的分布范圍，組織中分布越少，血藥濃度越高，Vd越小；反之，Vd越大。 從期望的血藥濃度計(jì)算給藥劑量 估計(jì)藥物的分布范圍以以70 kg 體重正常男性計(jì)算：血漿容量約有體重正常男性計(jì)算：血漿容量約有3 L, 血容血容量量5.5 L, 細(xì)胞外液細(xì)胞外液12 L,總體液容量總體液容量42 L。 Vd數(shù)值數(shù)值的大小和藥物的理化性質(zhì)有關(guān)的大小和藥物的理化性