膀胱疼痛綜合征間質(zhì)性膀胱炎的治療策略及進(jìn)展

1、湖州浙北明州醫(yī)院泌尿外科 陸林法l膀胱疼痛綜合癥/間質(zhì)性膀胱炎（ painful bladder syndrome / interstitial cystitis,PBS/IC）是一種基于尿頻、尿急、膀胱或盆底疼痛的的慢性疼痛綜合癥。l2002年國(guó)際尿控學(xué)會(huì)（International Continence Society，ICS）將其定義為“一種與膀胱充盈相關(guān)的恥骨上疼痛，并伴隨其他癥狀，如白天和夜間排尿次數(shù)增加，同時(shí)除外泌尿系感染和其他病理病變”美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（American Urological Association，AUA）及尿動(dòng)力學(xué)和女性泌尿?qū)W會(huì)（the Society for

2、 Urodynamics and Female Urology，SUFU）將之定義為一種與排尿相關(guān)的不適感（疼痛、壓迫感，憋脹），病史大于6周，合并下尿路癥狀，排除感染和其他疾病，其中的尿頻和疼痛是診斷上的兩大要素。l目前PBS/IC大部分診斷仍基于臨床癥狀和病因排除，雖然有學(xué)者提出一些基于病理學(xué)發(fā)現(xiàn)的特殊診斷方法，但只作為學(xué)術(shù)探討，并未被大家認(rèn)同。l1987年美國(guó)國(guó)立糖尿病、代謝疾病、腎臟病研究所(National Institute of Diabetes and Digetive and Kidney diseases,NIDDK)定出一套診斷PBS/IC依據(jù)，其目的在于作研究時(shí)有一依循

3、的準(zhǔn)則，以確保納入樣本的一致性，但其規(guī)定過(guò)于嚴(yán)格，大約只有33%的PBS/IC患者可以被納入。l美國(guó)泌尿外科指南將PBS/IC 在診斷時(shí)患者的病史時(shí)間縮短為六周，使更多的患者能夠早期治療，指南根據(jù)不同的納入標(biāo)準(zhǔn)，其特異性和敏感性都有所變化,例如，僅以盆腔區(qū)域的不適感，疼痛為參數(shù)，特異性為54%，敏感度為81%，如果加入抗生素及雌激素治療效果則特異性增為83%，敏感度減為48%。lPBS/IC治療主要分為行為治療，口服藥物治療，膀胱內(nèi)治療及外科手術(shù)治療。1 1 行為治療行為治療l并不是所有的患者在診斷的第一時(shí)間就需要藥物治療，如果只是早期的癥狀，沒(méi)有對(duì)患者的生活造成太大的影響，可以進(jìn)行密切的觀(guān)察

4、，定期復(fù)查，同時(shí)讓患者通過(guò)各種方式得到關(guān)于PBS/IC更多的的知識(shí)。lBREAU認(rèn)為充分利用健康雜志，公共圖書(shū)館，網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)等媒體是一個(gè)很好選擇，REILLY認(rèn)為患者正確客觀(guān)的理解疾病的特點(diǎn)并且建立PBS/IC的協(xié)作組織有助于后期的康復(fù)。l行為治療應(yīng)該作為PBS/IC一線(xiàn)治療方案，特別對(duì)于疼痛不很?chē)?yán)重，但尿急尿頻癥狀較重的患者。l這些方法包括控制攝入液體量，調(diào)整攝入的時(shí)間，記錄的排尿日記，延長(zhǎng)排尿時(shí)間等。lPARSON對(duì)21例以尿頻為主而疼痛不明顯患者的僅實(shí)施行為治療，15例獲得良好的結(jié)果，客觀(guān)及主觀(guān)治療指標(biāo)都得到明顯好轉(zhuǎn)，患者的生活質(zhì)量得到提升。l飲食的控制也是PBS/IC需要注意的項(xiàng)目，但目

5、前關(guān)于飲食對(duì)于PBS/IC的臨床研究證據(jù)級(jí)別較低，臨床應(yīng)用只能作為參考，美國(guó)“間質(zhì)性膀胱炎協(xié)會(huì)”（The Interstitial Cystitis Association，ICA）曾發(fā)布醫(yī)療食譜，食譜的內(nèi)容主要來(lái)源于患者的描述。2 2 口服藥物治療口服藥物治療l2.1抗組胺劑藥物 l組胺是肥大細(xì)胞釋放的一種物質(zhì),可以引起組織充血、疼痛、血管舒張和的膀胱壁內(nèi)的肥大細(xì)胞浸潤(rùn)激活，這可能是PBS/IC發(fā)病原因之一。l羥嗪是治療PBS/IC最常用抗組胺藥物，它可以阻滯H1受體，減少肥大細(xì)胞的浸潤(rùn)和激活。lTheoharides首次報(bào)道羥嗪的臨床效果，90名PBS/IC患者每日服用羥嗪25 -75mg

6、連續(xù)3月，60%的患者癥狀得到改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。l西咪替丁也是常用的抗組胺劑藥物。lSeshadrip報(bào)告了66例患者服用西咪替丁400mg，每日兩次。l74%的患者尿頻及疼痛癥狀得到緩解。lThilagarajah的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示與安慰劑相比，西咪替丁同樣緩解了患者的尿急、尿頻及恥骨上疼痛癥狀，癥狀評(píng)分從19.7 降至 11.3，而安慰劑評(píng)分沒(méi)有明顯變化（19.4 to 18.7），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。l2.2三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥 l三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥物可以產(chǎn)生中央和周邊抗膽堿能作用，具有抗組胺和鎮(zhèn)靜效果,能夠抑制多巴胺和去甲腎上腺素再攝取。lHanno于1989年使用阿米替林治療PBS/

7、IC的效果，在其治療的20例患者中19例的疼痛和尿頻癥狀得到改善。lOphoven對(duì)50例患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，每天服用25-100mg的阿米替林是安全的，而且可以明顯緩解患者的疼痛與尿急癥狀，患者排尿功能的改善與安慰劑相比具有顯著性差異。l2.3免疫抑制劑 l文獻(xiàn)曾經(jīng)報(bào)道應(yīng)用于PBS/IC的免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等，其中環(huán)孢素A做了較多的研究。lSairanen對(duì)23位PBS/IC患者連續(xù)應(yīng)用環(huán)孢素A，治療1年后,患者每日排尿次數(shù)、最大膀胱容量,每次排尿量都有了明顯改善，其效果延續(xù)了5年時(shí)間，20位患者不再有膀胱疼痛癥狀，但研究也發(fā)現(xiàn)如果停止使用藥物，癥狀會(huì)在幾個(gè)月內(nèi)重

8、新出現(xiàn)。lSairanen的另一項(xiàng)隨機(jī)研究對(duì)比了環(huán)孢素A和戊聚硫鈉的的臨床效果，環(huán)孢素A在尿急，夜尿、疼痛及尿頻等多個(gè)指標(biāo)均優(yōu)于戊聚硫鈉，但其副作用也明顯多于戊聚硫鈉。l2.4 L-精氨酸lEHREN分別對(duì)46例和16例患者雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的顯示，L-精氨酸,可減少患者的疼痛及尿急和尿頻的癥狀。l兩個(gè)研究對(duì)不同的劑量做出了研究，證明每天1.5g和2.4g相比似乎并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但相對(duì)于安慰劑都起到明顯的作用，目前關(guān)于L-精氨酸研究的數(shù)據(jù)尚少，臨床上的使用也多屬于探索。l2.5戊聚硫鈉 l戊聚硫鈉(pentosan polysulfate,PPS)可以在膀胱表面形成一層保護(hù)膜，修復(fù)膀胱GAG

9、層，阻擋尿液中的有害成分進(jìn)入黏膜下。它可以改善疼痛、尿急和尿頻癥狀。但對(duì)夜尿沒(méi)有作用。l從美國(guó)的NIDDK的數(shù)據(jù)顯示，PPS有效率大約為34%的，而安慰劑只有13%12-13。lNICKEL的研究顯示PPS每日300-400 mg，就可以起到保護(hù)GAG層的作用，若將劑量從300 mg提升到900 mg，藥物相關(guān)的副作用發(fā)生率增加，但有效率并沒(méi)有提高。l隨著服藥時(shí)間延長(zhǎng)，PPS治療效果會(huì)更加穩(wěn)定，它也是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的唯一治療PBS/IC的口服藥物。3 3 膀胱內(nèi)治療膀胱內(nèi)治療l經(jīng)膀胱的治療方案具有較好的臨床效果，藥物吸收較少，基本不通過(guò)腎、腸胃、肝代謝，藥物的副作用也較少。l但是反復(fù)的插尿管會(huì)

10、給患者造成一定的痛苦，而且有尿路感染和狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。3.13.1膀胱水?dāng)U張膀胱水?dāng)U張 l膀胱水?dāng)U張治療IC的歷史較長(zhǎng)。l1957年FRANKSSON對(duì)33名PBS/IC患者進(jìn)行水?dāng)U張治療，其中19名患者可以緩解4周左右，12名患者可以緩解6月以上，F(xiàn)RANKSSON認(rèn)為水?dāng)U張對(duì)患者是有效的治療手段。lBUMPUS對(duì)100例PBS/IC的患者水?dāng)U張治療，也起到了很好的效果，效果良好的患者疼痛癥狀可以緩解數(shù)月。l膀胱水?dāng)U張也可以出現(xiàn)一些明顯的并發(fā)癥，例如膀胱破裂，造成灌注液的外滲。l因此有學(xué)者使用膀胱內(nèi)球囊擴(kuò)張，但MCCAHY反對(duì)這種療法，他認(rèn)為帶有球囊的水?dāng)U張有效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于普通的膀胱水?dāng)U張，而且并

11、發(fā)癥卻高達(dá)20%。lPARSONS認(rèn)為膀胱水?dāng)U張后可能發(fā)生膀胱壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥，但這種并發(fā)癥非常罕見(jiàn)。l麻醉下水?dāng)U張后的臨床效果以往認(rèn)為是肌纖維和神經(jīng)的損傷，目前的研究顯示，水?dāng)U張后，患者尿中HB-EGF增加，而APF減少，從而有助于膀胱黏膜的生長(zhǎng)，也可能是癥狀緩解的原因。lGLEMAIN認(rèn)為如果患者水?dāng)U張后療效能若能持續(xù)半年以上，可以再次水?dāng)U張。l目前膀胱水?dāng)U張多用于PBS/IC的診斷，或者懷疑膀胱有其他的病變。l3.2二甲基亞砜 二甲基亞砜（dimethyl sulfoxide，DMSO）治療PBS/IC的歷史較長(zhǎng)，它是一種水溶性化學(xué)溶劑，具有止痛、抗炎、改變膠原反應(yīng)、肌肉松弛、清除細(xì)胞間

12、的-OH基及影響C纖維的神經(jīng)傳導(dǎo)的作用，但也有周身大蒜味，鞏膜色素沉著等副作用，PEREZ20對(duì)33例患者的安慰劑對(duì)照研究顯示，53%的患者可以起到很好的治療作用，患者膀胱疼痛、尿頻，尿急，主觀(guān)及客觀(guān)的生活治療都有好轉(zhuǎn)。而安慰劑的有效率只有18%，差距具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。EVANS21對(duì)28例患者的長(zhǎng)期觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，對(duì)于經(jīng)典的PBS/IC，DMSO的效果較差，但對(duì)于非潰瘍性PBS/IC，他的有效率十分顯著，可以持續(xù)1672個(gè)月。l3.3樹(shù)膠脂毒素 樹(shù)膠脂毒素（resiniferatoxin，RTX）是辣椒辣素類(lèi)似物。該藥物為C纖維介質(zhì)P物質(zhì)激動(dòng)劑，PBS/IC患者灌注RTX后，膀胱壁的P物質(zhì)會(huì)在較短時(shí)

13、間內(nèi)耗竭，患者的疼痛也會(huì)明顯減輕，從而緩解間質(zhì)性膀胱炎的疼痛癥狀，尿頻、尿急也將隨之明顯緩解。目前RTX治療PBS/IC臨床證據(jù)仍然較少，PAYNE22RCT研究對(duì) 163例患者分別接受0.01mg，0.05mg，0,10mg和安慰劑單劑治療，患者的臨床癥狀并沒(méi)有得到有效緩解，另一項(xiàng)前瞻性研究23多次膀胱灌注RTX的，12例患者的國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分（international prostate symptom score，IPSS），疼痛評(píng)分，生活質(zhì)量評(píng)分均得到良好的改善，總體滿(mǎn)意率為58.3%。但患者的膀胱容量和尿流動(dòng)力學(xué)參數(shù)并沒(méi)有顯著改善。l3.4卡介苗 卡介苗 (bacillus cal

14、mette-guerin ，BCG)可以強(qiáng)化機(jī)體的免疫系統(tǒng)，被應(yīng)用表淺性膀胱腫瘤的治療，1997年，PETERS24首次將BCG應(yīng)用于PBS/IC的治療，在一個(gè)小樣本的雙盲及對(duì)照實(shí)驗(yàn)，BCG在個(gè)月內(nèi)獲得了60%的緩解率，而對(duì)照組只有的緩解率，有反應(yīng)的患者在治療完成兩年后仍有的緩解率。研究表明，患者的骨盆、陰道、尿道及疼痛有明顯的緩解，尿急夜尿及全身反應(yīng)都明顯好轉(zhuǎn)，社會(huì)交往能力也有明顯改善，長(zhǎng)期觀(guān)察也未發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的不良反應(yīng)。但也有研究并不支持該結(jié)論，一項(xiàng)DMSO與BCG的隨機(jī)對(duì)照研究，BCG未體現(xiàn)出任何的優(yōu)越性25。另一項(xiàng)研究26 隊(duì)260例頑固性PBS/IC的研究顯示，與安慰劑相比，BCG雖然顯

15、示出臨床效果（安慰劑 12% . BCG 21%），但其效果不夠理想，有效率較低，部分患者的尿急尿頻癥狀甚至加重，兩組患者中有156無(wú)效的患者繼續(xù)使用BCG，反應(yīng)率僅為18，BCG目前尚未經(jīng)FDA核準(zhǔn)于治療PBS/IC.。BCG 的副作用包括尿急、尿頻、血尿、膀胱萎縮、肝炎及膿毒血癥等。l3.5 透明質(zhì)酸及硫酸軟骨素 透明質(zhì)酸是一種自然形成的粘多糖，MORALES27的研究研究顯示，25例患者應(yīng)用透明質(zhì)酸每周1次灌注，第四周56%的患者有效，第7周71%的患者有效。硫酸軟骨素是另一種多聚葡萄糖，STEINHOFF28 對(duì)18例患者灌注硫酸軟骨素(每周1次,共4次，每月1次,共11次)，13例患

16、者完成研究，其中無(wú)效1例，12例有效，6例效果非常明顯，患者的疼痛癥狀及排尿癥狀都得到相當(dāng)?shù)母纳?。另一個(gè)研究對(duì)24例頑固性IC首先使用高濃度(2.0%)的硫酸軟骨素治療4次（共2周）,然后改為低濃度（0.2%）每周1次，共4次，每月1次,用至1年，20例患者完成了治療，有效率大73%,顯示出良好的臨床應(yīng)用前景29。l3.6 肉毒素A 肉毒素A（BTX-A,Botulinum toxin A）應(yīng)用于治療PBS/IC，可明顯改善患者尿頻癥狀 ，增加膀胱容量，GIANNANTONI等30對(duì)14例PBS/IC的前瞻性研究顯示,給膀胱三角區(qū)及膀胱底注射BTX-A 200U,其中12例尿頻減少，容量增加，

17、疼痛減輕， GIANNANTONI數(shù)據(jù)顯示注射后3個(gè)月內(nèi)有86.6%患者癥狀均較為穩(wěn)定， 5個(gè)月后有效率只有26.6%，1年后所有患者疼痛癥狀再次出現(xiàn)，作者認(rèn)為PBS/IC患者每間隔3個(gè)月有必要重新注射 BTX-A，以維持療效。KUO等31對(duì)67例患者數(shù)據(jù)顯示，膀胱水?dāng)U張聯(lián)合A型肉毒素注射比單獨(dú)行膀胱水?dāng)U張更能夠緩解IC的癥狀，作者認(rèn)為肉毒素可以調(diào)整患者的C纖維的和逼尿肌的狀態(tài)，從而起到治療作用。l3.7 肝素 GAG層缺失是PBS/IC病理生理學(xué)及病因假說(shuō)之一，肝素（heparin）與GAG層結(jié)構(gòu)相似，具有抗炎，、抑制成纖維細(xì)胞和平滑肌的血管生成的作用。KUO32對(duì)40例嚴(yán)重PBS/IC患者

18、每周兩次，每次25,000 UI膀胱灌注肝素，結(jié)果顯示患者初始尿意容量和膀胱容量均有所改善。 29例癥狀評(píng)分改善超過(guò) 50，8例癥狀評(píng)分改善雖低于50，但夜間癥狀明顯改善，患者生活質(zhì)量提高。PARSONS等18 對(duì)48例PBS/IC患者膀胱灌注肝素10,000UI /次，3次 /周，持續(xù)3個(gè)月。27例患者尿急，尿頻癥狀改善； 23例患者要求繼續(xù)灌注3月，20例在治療期間癥狀持續(xù)緩解；15例灌注時(shí)間達(dá)到12月，治療期間病情穩(wěn)定。目前肝素多用于PBS/IC“雞尾酒”治療方案的組成部分或作為DMSO控制癥狀后的維持藥物。4 4 高壓氧高壓氧l高壓氧（Hyperbaric oxygen，HBO）在PB

19、S/IC的治療中探索已久，VAN OPHOVEN33l在一個(gè)前瞻性的研究中報(bào)道，6位患者經(jīng)過(guò)高壓氧倉(cāng)治療，4位得到長(zhǎng)達(dá)15個(gè)月的緩解。另外一項(xiàng)雙盲對(duì)照研究顯示,高壓氧治療的有效率高于對(duì)照組，21.4%的患者在治療后的12個(gè)月后仍能有良好的反應(yīng)，HBO緩解了患者的疼痛和和尿急，ICSI評(píng)分也從26分降至20分，但對(duì)照組并沒(méi)有明顯的改善34，總體而言，HBO是一個(gè)安全有效的治療方法，但其治療需要較長(zhǎng)的時(shí)間，費(fèi)用也較高。5 5 外科治療外科治療l5.1經(jīng)尿道電（激光）切除或燒灼 經(jīng)尿道膀胱黏膜切除報(bào)的文獻(xiàn)較多，但結(jié)論并不一致，GREENBERG35對(duì)77例發(fā)現(xiàn)Hunner 損害的PBS/IC非隨機(jī)分

20、組，42例保守治療，35例損害黏膜切除（TUR）或電灼隨訪(fǎng)1年顯示，手術(shù)組和保守組在1年的復(fù)發(fā)率，癥狀改善率，患者的滿(mǎn)意度的指標(biāo)上并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但FALL36報(bào)告與之不同，30例經(jīng)典的IC患者行TUR手術(shù)，21例尿頻和疼痛癥狀緩解，20例患者在術(shù)后242個(gè)月內(nèi)沒(méi)有再發(fā)生疼痛和尿頻，其后FALL對(duì)103例患者先后進(jìn)行了259次TUR手術(shù)，92例得到3年以上的緩解，而且患者在癥狀再次出現(xiàn)后，傾向于再次行TUR手術(shù)。激光也作為PBS/IC的治療手段使用，ROFEIM37對(duì)24例患者使用Nd:YAG激光消融Hunner損害部位，所有的患者疼痛在幾天內(nèi)迅速緩解而且沒(méi)有嚴(yán)重的并發(fā)癥，在其后的23個(gè)月內(nèi)，患者的疼痛、尿急、尿頻等癥狀都得到顯著改善，其中11患者反復(fù)進(jìn)行了多次電灼。l5.2膀胱切除及尿流改道 膀胱尿流改道術(shù)并不是PBS/IC的常規(guī)治療方法，它只是有選擇的適用于保守治療失敗的患者，常用的方法有三種，膀胱三角區(qū)以上膀胱切除，包括三角區(qū)的膀胱切除，尿道及膀胱全切1967年TURNER-WARWICK38就指出，僅僅擴(kuò)大膀胱而沒(méi)有去除病變組織，PBS/IC患者的癥狀往往難以去除，特別是疼痛癥狀，膀胱切除或許是一種治療難治性PBS/IC方法。VON GARRELTS39報(bào)告了13例患者行三角區(qū)以上膀胱切除術(shù)，隨訪(fǎng)1272個(gè)月。其中8例