曲妥珠單抗在晚期乳腺癌研究

1、曲妥珠單抗在晚期乳腺癌的應用材料編號:2015，10Herceptin-ACE-2013,10聲 明l 本幻燈片僅以學術交流為目的，內容中可能涉及未在中國批準的臨床適應癥。處方請參考國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的藥品說明書。曲妥珠單抗在中國的乳腺癌適應癥為：nHER2 過度表達的轉移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個或多個化療方案的轉移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯合，用于未接受化療的轉移性乳腺癌患者。n乳腺癌輔助治療：單藥適用于接受了手術、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2 過度表達乳腺癌的輔助治療。T-DM1在中國尚未上市帕妥珠單抗在中國尚未上市僅供醫(yī)學、藥學專業(yè)人

2、士參考2015，10Herceptin-ACE-2013,10目錄l晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM)l曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲

3、妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）目錄l晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM)l曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單

4、抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）H0649g：曲妥珠單抗單藥2/3線治療l曲妥珠單抗單藥治療HER2過表達的MBC (N=222) 1或多個化療方案治療后復發(fā)的MBC 3+/2+ HER2 過表達 可評估疾病 體力狀態(tài)良好平均年齡 (歲) (范圍)50 (28-81)高加索裔 (%)85HER2過表達3+ (%)78淋巴結陽性 4個 (%)49入組時 3個轉移部位36既往蒽環(huán)類/放療/內分泌治療 (%)94/71/57中位無病間期 (月)17Cobleigh MA, et al. J Clin Onc

5、ol 1999; 17:2639-2648.研究終點l主要研究終點：ORRl次要研究終點： 反應持續(xù)時間：第一次有效到疾病進展 TTP 至治療失敗時間（TTF）：從入組到進展，死亡，治療中斷，開始新的抗腫瘤治療H0649g：中位隨訪12.8m-ORRCobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.IHC 3+亞組的總緩解率IHC 2+亞組 (18%vs.6%，P=0.06)H0649g：中位隨訪12.8m-TTP，TTF，OS1。Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.2。S

6、mith IE. Anticancer Drugs. 2001 Dec;12 Suppl 4:S3-10100806040200051015202530OS (%)OS中位13.0個月時間 (月)中位TTP：3.1 個月中位TTF：2.4 個月治療有反應人群中位TTF：11個月中位反應持續(xù)時間：9.1 個月ITT人群中位OS 13個月IHC3+ 中位OS達 16.4 個月 2H0649g：曲妥珠單抗單藥治療中度重度不良事件10%的患者 (%)0204060輕度呼吸困難頭疼腹瀉咳嗽嘔吐寒戰(zhàn)惡心發(fā)熱乏力疼痛Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639

7、-2648.H0649g：曲妥珠單抗單藥治療Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.輸液相關癥狀020406080100頭痛嘔吐惡心呼吸困難疼痛發(fā)熱寒戰(zhàn)癥狀不良事件發(fā)生率 (%)首次輸注后續(xù)輸注H0649g：小結l在關鍵性多中心、開放性的曲妥珠單抗單藥二/三線治療的II期臨床研究中，入組了222名HER2陽性MBC患者l曲妥珠單抗的起始劑量為4mg/kg，之后2mg/kg，每周一次，直至PDl在已經接受過其他治療的患者中總療效仍達15%l緩解者中位TTF 11個月，這些患者既往化療TTF 5.4個月l研究還顯示：HER2表達越高療

8、效越顯著，ORR達到18%，中位生存期16.4個月Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.Smith IE. Anticancer Drugs. 2001 Dec;12 Suppl 4:S3-10.目錄l晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）

9、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM)l曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）H0648g：曲妥珠單抗 + CT研究設計與入組P(n=96)H + P(n=92)AC(n=138)H + AC(n=143)MBCHER2 IHC 2+ / 3+無 CT 治療MBC可評估疾病KPS 60%既往無蒽環(huán)類既往有蒽環(huán)類患者 (n=469)CT=化療; H=曲妥珠單抗; AC=阿霉素+環(huán)磷酰

10、胺; P=紫杉醇Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.H0648g：曲妥珠單抗聯合化療l曲妥珠單抗聯合化療治療HER2過表達的轉移性乳腺癌 既往未接受針對MBC的化療 HER2 表達3+/2+ 可評估病灶 體力狀態(tài)良好Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.輔助未用蒽環(huán)類：阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2和環(huán)磷酰胺600mg/m2既往接受過蒽環(huán)類輔助治療：紫杉醇175mg/m2 研究終點Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344

11、:783-792l 主要研究終點：疾病進展時間（TTP）l 次要研究終點：緩解率、緩解持續(xù)時間、治療失敗時間以及截止到1999年10月的生存時間H0648g：曲妥珠單抗聯合化療基線特征Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.H0648g：增加曲妥珠單抗顯著提高療效/生存結果Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.化療+H(N=235)化療(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)中位TTP (月)7.44.67.86.16.93.

12、0P值HR (95% CI)0.0010.51 (0.41-0.63)0.0010.62 (0.47-0.81)0.0010.38 (0.27-0.53)中位TTF (月)6.94.57.25.65.82.9P值HR(95% CI)0.0010.58 (0.47-0.70)0.0010.67 (0.52-0.86)0.0010.46 (0.33-0.63)中位OS (月)25.120.326.821.422.118.4 P值HR (95% CI)0.0460.80 (0.64-1.00)0.160.82 (0.61-1.09)0.170.80 (0.56-1.11)H0648g：曲妥珠單抗聯合

13、化療顯著延長PFSSlamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.0204060801000510152025化療+H (n=235)化療 (n=234)時間 (月)PFS (%)P0.001H0648g：曲妥珠單抗聯合A/EC顯著延長PFSSlamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.A/EC+H (n=143)A/EC (n=138)時間 (月)PFS (%)P0.0010204060801000510152025H0648g：曲妥珠單抗聯合紫杉醇顯著延長PFSSlamon DJ, et

14、al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.0204060801000510152025HP (n=92)P (n=96)時間 (月)PFS (%)P0.001H0648g：聯合曲妥珠單抗后顯著改善緩解率和緩解時間化療化療+H(N=235)化療化療(N=234)A/EC+H(N=143) A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)CR （%）838482PR（%）432848383415ORR（%）503256424117P值值0.0010.020.001中位緩解持續(xù)中位緩解持續(xù) (月月)9.16.19.16.710.54.5P值值0.0010.00550%

15、 l至少一個可測量病灶l骨髓、肝腎功能在正常范圍l無化療治療MBCl無紫杉類治療或抗HER治療Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.M77001：基線特征Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.HD (n=92)D (n=94)中位年齡 (歲)52 (32-80)55 (24-79)HER2狀態(tài) IHC 3+和/或FISH+/其他*89 (97) / 3 (3)88 (94) / 6 (6)激素受體狀態(tài) (%)ER+ 和/或 PgR+38 (41)53 (56)ECOG (中位，范

16、圍)0 (0-4)0 (0-2)轉移 (中位，范圍) 每位患者病灶數4 (1-12)4 (1-12) 每位患者病灶部位數2 (1-5)2 (1-5)轉移：肺/肝/骨/軟組織/其他 (%)40/49/34/48/6043/54/38/50/59既往治療 (%) 化療/蒽環(huán)類/內分泌/放療71/64/44/6468/55/47/66*8例患者IHC 2+/FISH；1例患者IHC 0/1+/FISH未知 (多西他賽單藥組)M77001：曲妥珠單抗聯合多西他賽顯著提高ORRMarty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.*ITT人群，影像學得到獨立評估

17、HD (n=92)D (n=94)P值ORR（%）61340.0002CR（%）72PR（%）5432SD（%）2744PD（%）1215未評估（%）07M77001：曲妥珠單抗聯合多西他賽的ORR顯著獲益見于所有亞組Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.多西他賽更好曲妥珠單抗 + 多西他賽更好無差異全組可測量疾病與IHC 3+/FISH陽性既往無蒽環(huán)類既往蒽環(huán)類50歲50歲無病間期2個轉移器官部位內臟(肺或肝)轉移無內臟轉移ER 和/或 PgR陽性ER和PgR陰性/未知ECOG PS 0ECOG PS 10.1110100M77001

18、：曲妥珠單抗聯合多西他賽顯著延長PFSRoche Data on file.*ITT人群，截止到12個月HD (n=92)：中位10.6個月D (n=94)：中位5.7 個月1.00.80.60.40.200369121518212427303336P=0.0001時間 (月)PFSM77001：曲妥珠單抗聯合多西他賽顯著延長OSMarty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.0.00.20.40.60.81.005101520253035504045HD (n=92)：中位31.2個月D (n=94)：中位22.7個月P=0.0325時間 (月

19、)OSM77001亞組分析:更早聯合曲妥珠單抗可使患者生存獲益更多Marty M,et al. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74.M77001：TTP，緩解持續(xù)時間HD (n=92)D (n=94)P值中位緩解持續(xù) (月)11.75.70.009中位TTP (月)11.76.10.0001Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.M77001：3/4級非血液毒性Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.3/4級不良事件 (%)HD (n=92

20、)D (n=94)脫發(fā)106虛弱106惡心01腹瀉52周圍性水腫12感覺異常02嘔吐32發(fā)燒11便秘20肌痛333/4級不良事件 (%)HD (n=92)D (n=94)關節(jié)痛40皮疹10乏力33粘膜炎24紅斑10厭食20頭痛51流淚增加10鼻出血00M77001：3/4級血液毒性Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.3/4級不良事件發(fā)生率 (%)HD (n=92)D (n=94)貧血11血小板減少00白細胞減少2015中性粒細胞減少3222發(fā)熱性中性粒細胞減少/中性粒細胞減少膿毒癥2317M77001：心臟安全性總結l入組時LVEF5

21、0%lLVEF下降 15% 的發(fā)生比例： 研究組 17% vs. 對照組 8%l聯合治療組出現2例癥狀性的充血性心功能衰竭l結果也顯示治療之前進行心功能評估和治療中進行心功能監(jiān)測的意義Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.LVEF=左室射血分數M77001：小結l曲妥珠單抗聯合多西他賽一線治療HER2陽性MBC患者優(yōu)于多西他賽單藥 顯著延長OS 顯著提高ORR、緩解持續(xù)時間、TTP、TTFl治療前心功能評估和治療中進行心功能監(jiān)測有效降低心臟事件發(fā)生率Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4

22、274.目錄l晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM）l曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+

23、長春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）HER2 +FISHTH：q3w 8周期TCH ：q3w 8周期N=263曲妥珠單抗：2mg/kg(負荷量4mg/kg)qw多西他賽：75 mg/m2 卡鉑：AUC=6mg/m/min多西他賽：100 mg/m26mg/kg q3w直至疾病進展曲妥珠單抗：2mg/kg(負荷量4mg/kg)qw6mg/kg q3w直至疾病進展l主要終點：至疾病進展時間(TTP)l次要終點：緩解率、緩解時間和總生存期BCIRG 007研究研究Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56TTP：至疾病進展時間PFS：無疾病進展

24、時間：無疾病進展時間TCH組的無疾病進展時間與組的無疾病進展時間與TH組相似組相似Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56OS：總生存時間：總生存時間TCH組的總生存率與組的總生存率與TH組相似組相似Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56l客觀緩解率：72% vs.72%，P=0.97THTCH左心室射血分數衰減15%患者比例5.5%6.7%充血性心力衰竭患者數（%）1（0.8%）0l治療HER2擴增的轉移性乳腺癌，TH與TCH均耐受性良好Valero V,et al. J Clin

25、Oncol. 2011;29(2):149-56l曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物是曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物是HER2 陽性轉移性乳腺陽性轉移性乳腺癌患者的一線選擇癌患者的一線選擇lTCH 和和TH 方案的療效和安全性結果相似，均是治療方案的療效和安全性結果相似，均是治療HER2 陽性轉移性乳腺癌的高活性方案陽性轉移性乳腺癌的高活性方案l治療治療HER2 陽性乳腺癌，陽性乳腺癌，TCH 和和TH 方案的安全性均方案的安全性均可接受可接受lTH 也是也是HER2陽性轉移性乳腺癌患者的一種有效安全陽性轉移性乳腺癌患者的一種有效安全的一線方案的一線方案目錄l晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）

26、H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM)l曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）US Oncology

27、曲妥珠單抗聯合紫杉醇/卡鉑治療HER2+MBC III 期臨床研究設計l主要終點：ORRl次要終點：反應持續(xù)時間，PFS，OS N=196l局部進展性或轉移性HER2 IHC2+/3+ BC l沒有接受過針對晚期乳腺癌的化療紫杉醇(175mg/m2，q3w) +卡鉑 (AUC 6 q3w)+曲妥珠單抗(2mg/kg/w)紫杉醇(175mg/m2，q3w)+曲妥珠單抗(2mg/kg/wRRobert N, et al. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92.1998-20026個周期結束后曲妥珠單抗周療至疾病進展III 期隨機對照30.6*41.5*O

28、S (months)p=0.0311133652總反應率 (%)p=0.5*10.7p-value not providedp=0.04Trastuzumab,paclitaxel andcarboplatin arm7.1無進展時間 (months)持續(xù)反應時間 (months)Trastuzumabplus paclitaxelarm臨床終點 Median progression-free survival for patients with an immunohistochemistry (IHC) staining score of 3+; Overall survival for I

29、HC 3+ patients.Robert N,et al. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92lMBC一線治療的一線治療的期多中心隨機研究期多中心隨機研究PCH ： 3周 vs 周療 NCCTG983252Her 2+ MBC紫杉醇：200 mg/m2 q3w卡鉑：AUC 6 q 3w曲妥珠單抗：6 mg/kg/3wEvery 3 weeks for 8 cycles紫杉醇：80 mg/m2 d1，8，15卡鉑：AUC 2 d1，8，15曲妥珠單抗：2 mg/kg/wEvery 4 weeks for 6 cycles曲妥珠單抗：6 mg/kg/

30、3w 持續(xù)使用到疾病進展Perez EA, et al. Clin Breast Cancer. 2005 Dec;6(5):425-32. PCH ： 3周 vs 周療 NCCTG983252Perez EA, et al. Clin Breast Cancer. 2005 Dec;6(5):425-32. US Oncology PCH vs PHl在PH的基礎上加入卡鉑能進一步改善HER2陽性MBC的ORR和PFS， ORR 達到52%，中位PFS為10.7個月lPCH周療的2期研究也證實了PCH方案的有效性，同時周療能進一步改善ORR到81%，PFS延長到14.7個月目錄l晚期注冊研究

31、H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM)l曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司 （BO

32、LERO-3）轉移性或局部晚期HER2陽性乳腺癌的一線治療：HERNATA研究背景 l2011年JCO報道了34個月的隨訪數據；兩組間療效無差異，DT組毒性更大l2013ESMO更新到68個月的隨訪數據，公布了2年生存率VT/DT=73%/70.1%和5年生存率VT/DT=35%/40%Langkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.主要終點：至進展時間(TTP)曲妥珠單抗劑量：負荷劑量8mg/kg,以后6mg/kg多西他賽 100mg/m2, d1+曲妥珠單抗, d1每三周一個周期N=143長春瑞濱 30-35mg/m2, d1,8+曲妥珠單抗, d1每

33、三周一個周期N=141轉移性或局部晚期乳腺癌 HER2陽性 既往無化療/曲妥珠單抗DTVTRAndersson M,et al. J Clin Oncol. 2011 Jan 20;29(3):264-71DT和VT組的至進展時間無顯著差異中位TTP中位OS中位至治療失敗時間2年生存率5年生存率VT14.9個月41.1個月8.3個月73%35%DT13.5個月38.1個月6.2個月70.1%40%p值0.960.740.0001OSTTFLangkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.TTP0204060801000122436486072時間 (月)VT

34、 (n=141)DT (n=142)0204060801000122436486072VT (n=138)DT (n=138)時間 (月)0204060801000122436486072時間 (月)VT (n=138)DT (n=138)DT組的藥物相關毒性更大3/4級藥物相關毒性發(fā)生率(%的患者)DT組VT組D vs. T毒性3級4級3級4級p 值白細胞下降25.215.112.38.70.001中性粒細胞減少性發(fā)熱35.22.210.10.70.001感覺神經病變30.903.600.001感染23.00.711.61.40.006Langkjer ST, et al. 2013 ESM

35、O Abstact 1932.轉移性或局部晚期HER2陽性乳腺癌的一線治療：HERNATA研究的更新結論l轉移性或局部晚期HER2陽性乳腺癌一線長春瑞濱+曲妥珠單抗和多西他賽+曲妥珠單抗的療效相似l多西他賽+曲妥珠單抗的毒性更大l長春瑞濱+曲妥珠單抗可能是更好的一線選擇Langkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.目錄l晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Onco

36、logy）曲妥珠單抗+長春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM)l曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）CHAT：曲妥珠單抗/多西他賽 卡培他濱研究設計l分層： 既往蒽環(huán)類治療肝轉移 KPSHER2陽性(IHC 3+或FISH+)LABC/MBC患者(n=222)HT曲妥珠單抗：8mg/kg , d1 隨后6mg/

37、kg, d1, q21d多西他賽： 100mg/m2, d1或d2HTX曲妥珠單抗：8mg/kg , d1 隨后6mg/kg, d1, q21d多西他賽： 75mg/m2, d1或d2卡培他濱：950mg/m2 bid, d1-14RWardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.CHAT：HTX較HT顯著提高療效/生存*中位OS未達到(61%患者存活)HTX (n=112)HT (n=110)P值值中位中位TTP (月月)18.613.60.033HR (95%CI)0.70 (0.51-0.97)中位中位PFS (月月)17.912.80.

38、045HR (95%CI)0.72 (0.53-0.99)1年生存率年生存率 (%)91852年生存率 (%)7566Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.CHAT：HTX較HT顯著延長PFS0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX (n=112)：中位17.9個月HT (n=110)：中位12.8個月PFS時間 (月)HR=0.72595%CI=0.53-0.99P=0.0449Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.CHAT：HTX較HT

39、顯著延長TTP0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX (n=112)：中位18.6個月HT (n=110)：中位13.6個月TTP時間 (月)HR=0.70495%CI=0.51-0.97P=0.0328Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.CHAT：安全性lHT組3/4級中性粒細胞減少發(fā)生率更多l(xiāng)HTX組3級手足綜合征和腹瀉發(fā)生率更高發(fā)生率 (%)n=112 n=108n=112 n=109n=111 n=107n=107 n=100547738592212100806040200HTXHT嗜中

40、性白血球減少白細胞減少貧血血小板減少癥Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.CHAT：小結lHT聯合卡培他濱的三藥方案一線治療HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌有效可行l(wèi)HXT三藥組的TTP和PFS均顯著優(yōu)于HT兩藥組lHT組3/4級中性粒細胞減少發(fā)生率更多，而3級手足綜合征和腹瀉發(fā)生率在HTX組更高lHTX是HER2陽性LABC，MBC可選擇的一線治療方案Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.目錄l晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+

41、紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM)l曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）CLEOPATRA：曲妥珠單抗/多西他賽 帕妥珠單

42、抗一線治療HER2陽性MBC的III期研究*曲妥珠單抗 8 mg/kg起始劑量 推薦多西他賽治療最少6個周期；如出現不可耐受的毒性或疾病進展則允許6個周期的治療 帕妥珠單抗840mg起始劑量既往未經治療的HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌(N=808)曲妥珠單抗 6 mg/kg q3w* +多西他賽 75-100 mg/m2 q3w +帕妥珠單抗 420 mg q3w(n = 402)曲妥珠單抗 6 mg/kg q3w* +多西他賽 75-100 mg/m2 q3w +安慰劑 q3w (n = 406)治療直至疾病進展或出現不可耐受的毒性R分層因素： 地理區(qū)域 既往(新)輔助化療 主要終點：P

43、FS (獨立評估) 次要終點：PFS (研究者評估)、ORR、OS、安全性Baselga J, et al. N Eng J Med 2012; 366:109-119.療效分析里程碑PFS主要分析主要分析6.1個月HR 0.62（p0.0001）OS首次中期分析首次中期分析HR 0.64（p=0.005）2011年5月OS2次中期分析次中期分析HR 0.66（p=0.0008）2012年5月2012年7月仍在接受安慰劑的患者可交叉至帕妥珠單抗治療OS最終分析最終分析2014年2月CLEOPATRA：研究治療方案l帕妥珠單抗/安慰劑相當 第1周期：840 mg 第2周期及以后：420 mg 所

44、有劑量靜脈給藥 q3wl曲妥珠單抗 8 mg/kg IV 起始 6 mg/kg IV q3wl多西他賽 75 mg/m2 IV q3w 如耐受則增加至100 mg/m2 3/4級毒性出現時減量Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, SwitzerlandCLEOPATRA：主要終點l主要 PFS (獨立評估)安慰劑 + 曲妥珠單抗 + 多西他賽帕妥珠單抗 + 曲妥珠單抗 + 多西他賽l次要 OS PFS (研究者評估) ORR與緩解持續(xù)時間 安全性 至癥狀進展時間 (FACT

45、TOI量表) 評估生物標志物及其與臨床結果的相關性Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, SwitzerlandCLEOPATRA：主要入組標準l性別不限l 18歲l組織學或細胞學確認為局部復發(fā)或轉移性乳腺癌初始IV期患者可入組l福爾馬林固定石蠟包埋的組織，可用于中心檢測/25個未染色切片l中心確認的HER2陽性過表達乳腺癌HER2陽性IHC 3+FISH陽性l隨機42天內基線LVEF 50% (超聲心動圖或多門控采集掃描)lECOG PS 0/1l既往未接受抗腫瘤治療或抗HE

46、R治療，既往完成曲妥珠單抗治療后無病間期 12個月除外l簽署知情同意書Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, SwitzerlandCLEOPATRA：主要排除標準l既往接受針對MBC的抗腫瘤治療 允許接受過1次內分泌治療l完成全身治療后(包括曲妥珠單抗)的無病間期360mg/m2或其他蒽環(huán)類累積劑量相當于多柔比星累積劑量360mg/m2l既往曲妥珠單抗治療期間LVEF降低至3級), n (%)11 (2.8)5 (1.2)LVEF降至30天(n=107)進展前或疾病進展30天

47、以內停止H治療(n=70)未知進展時間(n=8)研究期間無進展(n=36)2年一線患者的總生存率估計： 58%Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809.H=曲妥珠單抗HERMINE：PD持續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長OS*Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809.*從開始曲妥珠單抗治療計算起；中位隨訪24.1個月首次進展后持續(xù)曲妥珠單抗治療30天 (n=107)：中位未達到進展前或進展后30天內停止曲妥珠單抗治療 (n=70)：中位16.8個月時間 (月)40350515250.00.21.

48、00.80.60.4102030P30天 (n=107)：中位21.3個月進展前或進展后30天內停止曲妥珠單抗治療 (n=70)：中位4.6個月0.00.21.00.80.60.4300515251020時間 (月)P0.0001OSHERMINE：隨訪7年結果為PD后持續(xù)曲妥珠單抗治療提供長期證據Antoine E, et al. 2011 ASCO Abstract 617.l220例患者H一線治療的7年生存率估計17%，中位OS為2.5年04812160123456總生存率中位生存期12.35.41.453.1P0.0001H持續(xù)治療 (n=96)中斷H治療 (n=77)HERMINE：

49、小結l對于HER2陽性MBC患者，曲妥珠單抗為基礎的聯合治療方案是標準治療，而且應一線使用l即使疾病出現進展后，在更換化療方案的同時，堅持曲妥珠單抗治療也可使患者長期、持續(xù)獲益Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809. Antoine E, et al. 2011 ASCO Abstract 617.目錄l晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Onco

50、logy）曲妥珠單抗+長春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TAnDEM)l曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）HER2陽性,局部進展或轉移性乳腺癌患者一線赫賽汀化療（紫杉醇為主）治療后出現疾病進展（n=156)卡培他濱 1250mg/m2 bid, d1-14 q21d+赫賽汀 6mg/kg q3w（n=78)卡培他濱

51、1250mg/m2 bid, d1-14 q21d（n=78)接受至少1個周期指定的治療（n=74)接受至少1個周期指定的治療（n=77)3例未簽署知情同意，1例未知1例未知RGBG-26研究：疾病進展后再治療研究：疾病進展后再治療 von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006GBG-26 : PFSvon Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006PFS概率曲妥珠單抗聯合卡培他濱與卡培他濱單藥相比，中位至疾病進展時間延長曲妥珠單抗聯合卡培他濱與卡培他濱單藥

52、相比，中位至疾病進展時間延長3 3個月個月GBG-26 : OSvon Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006曲妥珠單抗聯合卡培他濱與卡培他濱單藥相比，中位總生存時間延長曲妥珠單抗聯合卡培他濱與卡培他濱單藥相比，中位總生存時間延長5 5個月個月GBG-26: 兩組患者治療總反應率等獲益von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006GBG-26：結論l曲妥珠單抗治療進展的HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌，繼續(xù)曲妥珠單抗+卡培他濱較卡培他濱單藥，可顯著改善總

53、體反應和至疾病進展時間l患者一線都使用曲妥珠單抗治療，即時在疾病進展后，換用化療藥物繼續(xù)聯合使用，仍然長期有效l為曲妥珠單抗在疾病進展后的持續(xù)使用提供了進一步的臨床證據目錄l晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TAnDEM)l

54、曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠單抗治療既往曲妥珠單抗為主治療進展的HER2+MBCBlackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.l主要終點：PFSl次要終點：OS, ORR, 臨床獲益率, 生活質量和安全性 分層因素：激素受體和內臟疾病狀態(tài)l多中心、開放性、隨機、III期臨床研究 HER2陽性MBC 既往曲妥珠單抗為主治療 進展 (N

55、=296)L (n=148)拉帕替尼 1500mg/d PORL+T (n=148)曲妥珠單抗42mg/kg iv, qw+ 拉帕替尼1000mg/d PO患者基線EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠單抗顯著延長PFSPFSL+TL療效分析人群, N=291n=146n=145中位值, 周11.18.1HR (95%CI)0.74 (0.58-0.94)P值0.011ITT人群, N=296 n=148 n=148HR (95%CI)0.74 (0.58-0.93)P值0.010Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.EGF104

56、900：拉帕替尼+曲妥珠單抗顯著延長OSOSL+TL療效分析人群, N=291n=146n=145中位值, 月149.5HR (95%CI)0.74 (0.57-0.97)P值0.026ITT人群, N=296 n=148 n=148HR (95%CI)0.74 (0.57-0.96)P值0.021Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.EGF104900： ITT OSBlackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.EGF104900：Crossover 對OS的影響B(tài)la

57、ckwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.EGF104900：不良事件 L(n = 146)L+T(n = 149)不良事件（%） 腹瀉（%） 3級以上腹瀉 皮疹（%）90487299462723 L(n = 146)L+T(n = 149)心臟事件（n） 嚴重心臟事件* 致死性心臟事件* 33011101*grade 3 left ventricular systolic dysfunction or decrease in left ventricular ejection fraction 20% relative to the b

58、aseline value and below the lower limit of normal of the institution* Concurrent with pulmonary thromboembolismBlackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.EGF104900 小結l曲妥珠單抗治療進展的HER2陽性局部晚期或轉移性乳腺癌，曲妥珠單抗聯合拉帕替尼較單藥拉帕替尼有更好的PFS，OSl盡管有進展后交叉的影響雙靶向組仍然有4.5個月總生存優(yōu)勢目錄l晚期注冊研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單

59、抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TAnDEM)l曲妥珠單抗進展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）BOLERO-3：依維莫司聯合曲妥珠單抗/長春

60、瑞濱周療治療曲妥珠單抗耐藥ABC的隨機雙盲安慰劑對照III期研究 N=572l局部進展性或轉移性HER2+ BC l既往紫杉醇化療l曲妥珠單抗耐藥l 輔助治療期間或治療后12月內進展l 轉移性疾病：曲妥珠單抗治療4周內進展l僅可測量病灶EVE(5mg po qd) +長春瑞濱 (25mg/m2 qw)+曲妥珠單抗(2mg/kg/w) (n=284)安慰劑(po qd)+長春瑞濱 (25mg/m2 qw)+曲妥珠單抗(2mg/kg/w) (n=285)周期至PD或無法耐受毒性反應根據曾經是否使用拉帕替尼進行分層Rl 主要終點：PFSl次要終點：OS, ORR, ECOG PS惡化，安全性，DoR