支氣管哮喘的藥物治療

1、藥物治療學-支氣管哮喘哮喘是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質(zhì)性疾?。痪哂写?、氣促、胸悶和咳嗽的呼吸道癥狀病史，伴有可變的呼氣氣流受限，呼吸道癥狀和強度可隨時間而變化。（2014GINA。新的定義強調(diào)：哮喘本身存在異質(zhì)性，是一類臨床特征相同，均具有氣流受限可逆性，但發(fā)病機制不同的一類疾病的統(tǒng)稱。哮喘為一種異質(zhì)性疾病，常以慢性氣道炎癥為特征，既往有喘息、呼吸困難、胸悶和咳嗽等呼吸道癥狀，癥狀出現(xiàn)與消失，及嚴重程度和可逆性氣流受限隨時間改變。氣道炎癥和氣道高反應性為哮喘的主要特征。哮喘發(fā)病的危險因素包括宿主因素（遺傳因素）和環(huán)境因素兩個方面。一、流行病學據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示全世界哮喘患者達3億人，

2、患病率每十年上升50%每年有10多萬人死于哮喘。該病在發(fā)達國家的發(fā)病率（1030%廠直居高不下。我國大約有3000萬哮喘患者，平均患病率為2.1%,哮喘病已成為我國第二大呼吸道疾病，而且90犯上患者沒有接受正規(guī)治療，中國是哮喘病死率最高的國家之一二、支氣管哮喘的臨床診斷依據(jù)1 .反復發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運動等有關(guān)。2 .發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。3 .上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。4 .除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽。5 .臨床表現(xiàn)不典型者（如無明顯喘息或體征），

3、應至少具備以下1項試驗陽性：（1）支氣管激發(fā)試驗或運動激發(fā)試驗陽性；（2）支氣管舒張試驗陽性FEV#曾加12%且FEVf曾力口絕又200ml;（3）呼氣流量峰值（PEF日內(nèi)（或2周）變異率20%。符合14條或4、5條者，可以診斷為哮喘。三、常見的哮喘表型1 .過敏性型：童年發(fā)病，常有過敏性疾病或相關(guān)家族史。誘導痰或病理學顯示氣道多嗜酸性粒細胞浸潤。對ICS反應好2 .非過敏性型：痰細胞可為中性粒細胞、嗜酸性粒細胞或少量炎癥細胞。ICS效果差3 .遲發(fā)型：成人尤其女性，急性發(fā)作，需要大劑量ICS或相對激素耐受4 .固定氣流受限型：長期哮喘，固定氣流受限。5 .肥胖型：呼吸道癥狀明顯，炎癥并不明顯

4、四、支氣管哮喘的分期根據(jù)臨床表現(xiàn)哮喘可分為急性發(fā)作期（acuteexacerbation）、慢性持續(xù)期（chronicpersistent）和臨床緩解期（clinicalremission）。慢性持續(xù)期是指每周均不同頻度和（或）不同程度地出現(xiàn)癥狀（喘息、氣急、胸悶、咳嗽等）；臨床緩解期系指經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體征消失，肺功能恢復到急性發(fā)作前水平，并維持3個月以上。五、支氣管哮喘的分級1 .病情嚴重程度的分級：主要用于治療前或初始治療時嚴重程度的判斷，在臨床研究中更有其應用價值。表1表1癥狀夜間癥狀FEV偉DPEF間歇狀態(tài)，八t,廠,樸1次/周，短暫出現(xiàn)2次/月（第1級）FEV1占預計值的百

5、分比80%或E會80%個人最佳值，變異率20%。言Sil；:：活1落民2次/月FEV1占預計值的百分比80%或E會80%個人最佳值，變異率20%30%。中度持續(xù)每天有癥狀,影響活動a1次（第3級）和睡眠FEV1占預計值的百分比為60%79%或PEF6079%個人最佳值，變異率3陰。重度持續(xù)每天有癥狀，頻繁出現(xiàn)，以四工口經(jīng)常出現(xiàn)（第4級）體力活動受限FEV1占預計值的百分比為6陰或PEF60%個人最佳值，變異率3比。2 .控制水平的分級：這種分級方法更容易被臨床醫(yī)師掌握，有助于指導臨床治療,以取得更好的哮喘控制?？刂扑降姆旨?。表2完全控制部分控制未控制（滿足以下所有條件）（在任何1周內(nèi)出現(xiàn)以下

6、1-2項特征）（在任何1周內(nèi)）白天癥狀無（或<2次/周）>2次/周活動受限無有夜間癥狀/憋醒需使用緩解藥的次數(shù)無無（或（2次/周）有>2次/周出現(xiàn)3項部分控制特征肺功能（PEF正常或正常預計值或FEM）/本人最佳值的80%正常預計值（或本人最佳值）的80%急性發(fā)作每年1次在任何1周內(nèi)出現(xiàn)1次3 .哮喘急性發(fā)作時的分級：哮喘急性發(fā)作是指喘息、氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發(fā)生，或原有癥狀急劇加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為其特征，常因接觸變應原、刺激物或呼吸道感染誘發(fā)。其程度輕重不一，病情加重，可在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，偶爾可在數(shù)分鐘內(nèi)即危及生命，故應對病情作出正確評估，以便給予

7、及時有效的緊急治療。哮喘急性發(fā)作時病情嚴重程度的分級。表3中度重度氣短步行、上樓時稍事活動休息時體位可平臥喜坐位端坐呼吸講話方式連續(xù)成句單詞單字不能講話精神狀態(tài)可有焦慮，尚安靜時有焦慮或煩躁常有焦慮、煩躁嗜睡或意識模糊出汗無有大汗淋漓呼吸頻率輕度增加增加常>30次/min輔助呼吸肌活動常無可有常有胸腹矛盾運動及三凹征哮鳴音散在，呼吸末期響亮、彌漫響亮、彌漫減弱、乃至無脈率（次/min）<100100120>120脈率變慢或不規(guī)則奇脈無，<10mmHg可有，1025mmHg常有，>25mmHg無，提示呼吸肌疲勞使用B2受體激>80%60%80%<60%或

8、<100L/min動劑后PEF預計或作用時間<2h值或個人最佳值百分比PaO2（吸空氣）正常>60mmHg<60mmHgPaCO2<45mmHg<45mmHg>45mmHgSaO2（吸空氣）>95%9195%<90%PH降低注：PaO2:動脈血氧分壓；PaCO2:動脈二氧化碳分壓；SaO2:動脈血氧飽和度；1mmHg=0.133kPa六、治療藥物治療哮喘的藥物可以分為控制藥物和緩解藥物。（1）控制藥物：是指需要長期每天使用的藥物。這些藥物主要通過抗炎作用使哮喘維持臨床控制，其中包括吸入糖皮質(zhì)激素（簡稱激素）全身用激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長效B2

9、-受體激動劑（LABA須與吸入激素聯(lián)合應用）、緩釋茶堿、色甘酸鈉、抗IgE抗體及其他有助于減少全身激素劑量的藥物等；（2）緩解藥物：是指按需使用的藥物。這些藥物通過迅速解除支氣管痙攣從而緩解哮喘癥狀，其中包括速效吸入B2-受體激動劑、全身用激素、吸入性抗膽堿能藥物、短效茶堿及短效口服B2-受體激動劑等。（一）激素激素是最有效的控制氣道炎癥的藥物。給藥途徑包括吸入、口服和靜脈應用等。吸入為首選途徑。1 .吸入給藥：吸入激素的局部抗炎作用強；通過吸氣過程給藥，藥物直接作用于呼吸道，所需劑量較小。通過消化道和呼吸道進入血液藥物的大部分被肝臟滅活，因此全身性不良反應較少。研究結(jié)果證明吸入激素可以有效減

10、輕哮喘癥狀、提高生命質(zhì)量、改善肺功能、降低氣道高反應性、控制氣道炎癥，減少哮喘發(fā)作的頻率和減輕發(fā)作的嚴重程度，降低病死率。吸入激素在口咽部局部的不良反應包括聲音嘶啞、咽部不適和念珠菌感染。吸藥后及時用清水含漱口咽部，選用干粉吸入劑或加用儲霧器可減少上述不良反應。吸入激素的全身不良反應的大小與藥物劑量、藥物的生物利用度、在腸道的吸收、肝臟首過代謝率及全身吸收藥物的半衰期等因素有關(guān)。已上市的吸入激素中丙酸氟替卡松和布地奈德的全身不良反應較少。目前有證據(jù)表明成人哮喘患者每天吸入低至中劑量激素，不會出現(xiàn)明顯的全身不良反應。長期高劑量吸入激素后可能出現(xiàn)的全身不良反應包括皮膚瘀斑、腎上腺功能抑制和骨密度降

11、低等。2 .口服給藥：適用于中度哮喘發(fā)作、慢性持續(xù)哮喘吸入大劑量吸入激素聯(lián)合治療無效的患者和作為靜脈應用激素治療后的序貫治療。一般使用半衰期較短的激素（如潑尼松、潑尼松龍或甲潑尼龍等）。對于激素依賴型哮喘，可采用每天或隔天清晨頓服給藥的方式，以減少外源性激素對下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用。潑尼松的維持劑量最好每天010mg。長期口服激素可以引起骨質(zhì)疏松癥、高血壓、糖尿病、下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制、肥胖癥、白內(nèi)障、青光眼、皮膚菲薄導致皮紋和瘀艇、肌無力。對于伴有結(jié)核病、寄生蟲感染、骨質(zhì)疏松、青光眼、糖尿病、嚴重憂郁或消化性潰瘍的哮喘患者，全身給予激素治療時應慎重并應密切隨訪。長期甚至短期

12、全身使用激素的哮喘患者可感染致命的皰疹病毒應引起重視，盡量避免這些患者暴露于皰疹病毒是必要的。盡管全身使用激素不是一種經(jīng)常使用的緩解哮喘癥狀的方法，但是對于嚴重的急性哮喘是需要的，因為它可以預防哮喘的惡化、減少因哮喘而急診或住院的機會、預防早期復發(fā)、降低病死率。推薦劑量：潑尼松龍3050mg/d,510d。具體使用要根據(jù)病情的嚴重程度，當癥狀緩解或其肺功能已經(jīng)達到個人最佳值，可以考慮停藥或減量。地塞米松因?qū)Υ贵w-腎上腺的抑制作用大，不推薦長期使用。3 .靜脈給藥：嚴重急性哮喘發(fā)作時，應經(jīng)靜脈及時給予琥珀酸氫化可的松（4001000mg/d）或甲潑尼龍（80160mg/d）。無激素依賴傾向者，可

13、在短期（35d）內(nèi)停藥；有激素依賴傾向者應延長給藥時間，控制哮喘癥狀后改為口服給藥，并逐步減少激素用量。（二）B2-受體激動劑通過對氣道平滑肌和肥大細胞等細胞膜表面的B2-受體的作用，舒張氣道平滑肌、減少肥大細胞和嗜堿粒細胞脫顆粒和介質(zhì)的釋放、降低微血管的通透性、增加氣道上皮纖毛的擺動等，緩解哮喘癥狀。此類藥物較多，可分為短效（作用維持46h）和長效（維持12h）02-受體激動劑。后者又可分為速效（數(shù)分鐘起效）和緩慢起效（30min起效）2種。1 .短效B2-受體激動劑（簡稱SABA:常用的藥物如沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutalin）等。吸入給藥：可供吸入的短效B2

14、-受體激動劑包括氣霧劑、干粉劑和溶液等。這類藥物松弛氣道平滑肌作用強，通常在數(shù)分鐘內(nèi)起效，療效可維持數(shù)小時，是緩解輕至中度急性哮喘癥狀的首選藥物，也可用于運動性哮喘。如每次吸入100200g沙丁胺醇或250500仙g特布他林，必要時每20min重復1次。1h后療效不滿意者應向醫(yī)生咨詢或去急診。這類藥物應按需間歇使用，不宜長期、單一使用，也不宜過量應用，否則可引起骨骼肌震顫、低血鉀、心律紊亂等不良反應。壓力型定量手控氣霧劑（pMDI）和干粉吸入裝置吸入短效B2-受體激動劑不適用于重度哮喘發(fā)作；其溶液（如沙丁胺醇、特布他林、非諾特羅及其復方制劑）經(jīng)霧化泵吸入適用于輕至重度哮喘發(fā)作?？诜o藥：如沙丁

15、胺醇、特布他林、內(nèi)卡特羅片等，通常在服藥后1530min起效，療效維持46ho如沙丁胺醇24mg,特布他林1.252.5mg,每天3次;內(nèi)卡特羅2550仙g,每天2次。使用雖較方便，但心悸、骨骼肌震顫等不良反應比吸入給藥時明顯。緩釋劑型和控釋劑型的平喘作用維持時間可達812h,特布他林的前體藥班布特羅的作用可維持24h,可減少用藥次數(shù)，適用于夜間哮喘患者的預防和治療。長期、單一應用B2-受體激動劑可造成細胞膜B2-受體的向下調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為臨床耐藥現(xiàn)象，故應予避免。2 .LABA:這類B2-受體激動劑的分子結(jié)構(gòu)中具有較長的側(cè)鏈，舒張支氣管平滑肌的作用可維持12h以上。目前在我國臨床使用的吸入型LA

16、BM2種。沙美特羅（salmeterol）:經(jīng)氣霧劑或碟劑裝置給藥，給藥后30min起效,平喘作用維持12h以上。推薦劑量50（ig,每天2次吸入。福莫特羅（formoterol）:經(jīng)吸入裝置給藥，給藥后35min起效，平喘作用維持812h以上。平喘作用具有一定的劑量依賴性，推薦劑量4.59仙g,每天2次吸入。吸入LABAS用于哮喘（尤其是夜間哮喘和運動誘發(fā)哮喘）的預防和治療。福莫特羅因起效迅速，可按需用于哮喘急性發(fā)作時的治療。近年來推薦聯(lián)合吸入激素和LABA治療哮喘。這兩者具有協(xié)同的抗炎和平喘作用，可獲得相當于（或優(yōu)于）應用加倍劑量吸入激素時的療效，并可增加患者的依從性、減少較大劑量吸入激素

17、引起的不良反應，尤其適合于中至重度持續(xù)哮喘患者的長期治療。不推薦長期單獨使用LABA應該在醫(yī)生指導下與吸入激素聯(lián)合使用。（三）白三烯調(diào)節(jié)劑包括半胱氨酰白三烯受體拮抗劑和5-脂氧化酶抑制劑。除吸入激素外，是惟一可單獨應用的長效控制藥，可作為輕度哮喘的替代治療藥物和中重度哮喘的聯(lián)合治療用藥。目前在國內(nèi)應用主要是半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，通過對氣道平滑肌和其他細胞表面白三烯受體的拮抗抑制肥大細胞和嗜酸粒細胞釋放出的半胱氨酰白三烯的致喘和致炎作用，產(chǎn)生輕度支氣管舒張和減輕變應原、運動和二氧化硫（SO）誘發(fā)的支氣管痙攣等作用，并具有一定程度的抗炎作用。本品可減輕哮喘癥狀、改善肺功能、減少哮喘的惡化。但其

18、作用不如吸入激素，也不能取代激素。作為聯(lián)合治療中的一種藥物，本品可減少中至重度哮喘患者每天吸入激素的劑量，并可提高吸入激素治療的臨床療效，聯(lián)用本品與吸入激素的療效比聯(lián)用吸入LABA與吸入激素的療效稍差。但本品服用方便。尤適用于阿司匹林哮喘、運動性哮喘和伴有過敏性鼻炎哮喘患者的治療。5-脂氧化酶抑制劑齊留通可能引起肝臟損害，需監(jiān)測肝功能。通常口服給藥。白三烯受體拮抗劑扎魯司特20mg,每天2次；孟魯司特10mg,每天1次；異丁司特10mg,每天2次。（四）茶堿具有舒張支氣管平滑肌作用，并具有強心、利尿、擴張冠狀動脈、興奮呼吸中樞和呼吸肌等作用。有研究資料顯示，低濃度茶堿具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用。作

19、為癥狀緩解藥，盡管現(xiàn)在臨床上在治療重癥哮喘時仍然靜脈使用茶堿，但短效茶堿治療哮喘發(fā)作或惡化還存在爭議，因為它在舒張支氣管，與足量使用的快速B2-受體激動劑對比，沒有任何優(yōu)勢，但是它可能改善呼吸驅(qū)動力。不推薦已經(jīng)長期服用緩釋型茶堿的患者使用短效茶堿，除非該患者的血清中茶堿濃度較低或者可以進行血清茶堿濃度監(jiān)測時?？诜o藥：包括氨茶堿和控（緩）釋型茶堿。用于輕至中度哮喘發(fā)作和維持治療。一般劑量為每天610mg/kg?？诜兀ň彛┽屝筒鑹A后晝夜血藥濃度平穩(wěn)，平喘作用可維持1224h,尤適用于夜間哮喘癥狀的控制。聯(lián)合應用茶堿、激素和抗膽堿藥物具有協(xié)同作用。但本品與B2-受體激動劑聯(lián)合應用時，易出現(xiàn)心率增

20、快和心律失常,應慎用并適當減少劑量。靜脈給藥：氨茶堿加入葡萄糖溶液中，緩慢靜脈注射（注射速度不宜超過0.25mgkg-1min-1）或靜脈滴注，適用于哮喘急性發(fā)作且近24h內(nèi)未用過茶堿類藥物的患者。負荷劑量為46mg/kg,維持劑量為0.60.8mg-kg-1-h-10由于茶堿的治療窗”窄,以及茶堿代謝存在較大的個體差異，可引起心律失常、血壓下降、甚至死亡，在有條件的情況下應監(jiān)測其血藥濃度，及時調(diào)整濃度和滴速。茶堿有效、安全的血藥濃度范圍應在615mg/L。影響茶堿代謝的因素較多，如發(fā)熱性疾病、妊娠，抗結(jié)核治療可以降低茶堿的血藥濃度；而肝臟疾患、充血性心力衰竭以及合用甲鼠咪月瓜或唾諾酮類、大環(huán)

21、內(nèi)酯類等藥物均可影響茶堿代謝而使其排泄減慢，增加茶堿的毒性作用，應引起臨床醫(yī)師的重視，并酌情調(diào)整劑量。多索茶堿的作用與氨茶堿相同，但不良反應較輕。雙羥內(nèi)茶堿的作用較弱，不良反應也較少。（五）抗膽堿藥物吸入抗膽堿藥物嚷托澳錢、異內(nèi)托澳錢等，可阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)傳出支，通過降低迷走神經(jīng)張力而舒張支氣管。具舒張支氣管的作用比B2-受體激動劑弱，起效也較慢，但長期應用不易產(chǎn)生耐藥，對老年人的療效不低于年輕人。（六）抗IgE治療抗IgE單克隆抗體（omalizumab）可應用于血清IgE水平增高的哮喘患者。目前它主要用于經(jīng)過吸入糖皮質(zhì)激素和LAB儆合治療后癥狀仍未控制的嚴重哮喘患者。目前在1150歲的哮喘

22、患者的治療研究中尚沒有發(fā)現(xiàn)抗IgE治療有明顯不良反應，但因該藥臨床使用的時間尚短，其遠期療效與安全性有待進一步觀察。價格昂貴也使其臨床應用受到限制。（七）變應原特異性免疫療法（SIT）通過皮下給予常見吸入變應原提取液（如塵蛾、貓毛、豚草等），可減輕哮喘癥狀和降低氣道高反應性，適用于變應原明確但難以避免的哮喘患者。其遠期療效和安全性尚待進一步研究與評價。變應原制備的標準化也有待加強。哮喘患者應用此療法應嚴格在醫(yī)師指導下進行。目前已試用舌下給藥的變應原免疫療法。SIT應該是在嚴格的環(huán)境隔離和藥物干預無效（包括吸入激素）情況下考慮的治療方法?，F(xiàn)在沒有研究比較其和藥物干預的療效差異?，F(xiàn)在還沒有證據(jù)支持

23、使用復合變應原進行免疫治療的價值。（A）其他治療哮喘藥物1 .抗組胺藥物：口服第二代抗組胺藥物（Hi受體拮抗劑）如酮替芬、氯雷他定、阿司咪哇、氮卓司丁、特非那丁等具有抗變態(tài)反應作用，在哮喘治療中的作用較弱。可用于伴有變應性鼻炎哮喘患者的治療。這類藥物的不良反應主要是嗜睡。阿司咪哇和特非那丁可引起嚴重的心血管不良反應，應謹慎使用。2 .其他口服抗變態(tài)反應藥物：如曲尼司特（tranilast）、瑞口比司特（repirinast）等可應用于輕至中度哮喘的治療。其主要不良反應是嗜睡。3 .可能減少口服糖皮質(zhì)激素激素劑量的藥物：包括口服免疫調(diào)節(jié)劑（甲氨蝶吟、環(huán)抱素、金制劑等）、某些大環(huán)內(nèi)酯類抗生素和靜脈

24、應用免疫球蛋白等。其療效尚待進一步研究。七、治療（一）長期治療方案的確定哮喘的治療應以患者的病情嚴重程度為基礎(chǔ)，根據(jù)其控制水平類別選擇適當?shù)闹委煼桨?。哮喘藥物的選擇既要考慮藥物的療效及其安全性，也要考慮患者的實際狀況，如經(jīng)濟收入和當?shù)氐尼t(yī)療資源等。要為每個初診患者制定哮喘防治計戈定期隨訪、監(jiān)測，改善患者的依從性，并根據(jù)患者病情變化及時修訂治療方案。哮喘患者長期治療方案分為5級，見圖1。對以往未經(jīng)規(guī)范治療的初診哮喘患者可選擇第2級治療方案，哮喘患者癥狀明顯，應直接選擇第3級治療方案。從第2級到第5級的治療方案中都有不同的哮喘控制藥物可供選擇。而在每一級中都應按需使用緩解藥物，以迅速緩解哮喘癥狀。

25、如果使用含有福莫特羅和布地奈德單一吸入裝置進行聯(lián)合治療時，可作為控制和緩解藥物應用。如果使用該分級治療方案不能夠使哮喘得到控制，治療方案應該升級直至達到哮喘控制為止。當哮喘控制并維持至少3個月后，治療方案可考慮降級。*64州紳喻,怕打向小疑；M止治擰4本<r降級治療級別升級第1維第E級第3段第4組第5緞年哦教自、"演但制括:需便士的為審二專體鴻的利14落使用卻一效"受體激動劑控趙性購惻通用1種選用1一種MI用1種或Uh加用1種成2科，匚刊出的HCS低就1t1的工CS加LABA十息劑量的icsinLAM11腆最小制垃的打生湎海聚白研調(diào)節(jié)范中總刷缸的工仃門一貼舊節(jié)茶帆I«E泊疔砥制眼的工CS比口二:加謝節(jié)刑他刷q的IC5加畿擇茶碗山TCS士吸入糖皮加感素（二）急性發(fā)作的處理哮喘急性發(fā)作的治療取決于發(fā)作的嚴重程度以及對治療的反應。治療的目的在于盡快緩