癌性惡病質(zhì)臨床研究進(jìn)展

1、癌性惡病質(zhì)臨床研究進(jìn)展腫瘤臨床腫瘤臨床常見(jiàn)體重丟失常見(jiàn)體重丟失30-90%（因疾病種類不同而不同）形式形式惡病質(zhì)單純熱卡-蛋白缺乏營(yíng)養(yǎng)不良原因原因：疾病相關(guān) 治療相關(guān)消化道腫瘤、胰腺癌、癌性消化道梗阻化放療口腔、消化道粘膜重度損傷消化系腫瘤根治術(shù)、化放療后腸功能不全Weight loss in previous 6 months% Patients with weight loss不同惡性腫瘤患體重丟失頻率、程度不同惡性腫瘤患體重丟失頻率、程度大腸癌大腸癌前列前列腺癌腺癌SCLCNSCLC胰腺癌胰腺癌不可測(cè)量不可測(cè)量胃癌胃癌可測(cè)量胃可測(cè)量胃癌癌小于小于5%5-10%大于大于10%DeWys e

2、t al: Am J Med 1980;69:491-497.惡性腫瘤患者異常代謝狀態(tài)惡性腫瘤患者異常代謝狀態(tài)能量能量- -營(yíng)養(yǎng)素營(yíng)養(yǎng)素代謝異常代謝異常：熱量、氮量需求增加：疾病相關(guān)、治療相關(guān)熱量、氮量攝入減少：疾病相關(guān)、治療相關(guān)、心理相關(guān)營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入譜非常態(tài)：疾病相關(guān)、治療相關(guān)、認(rèn)知相關(guān) 干擾抗腫瘤治療實(shí)施干擾抗腫瘤治療實(shí)施 生存質(zhì)量下降生存質(zhì)量下降代謝干預(yù)：提升晚期患者抗腫瘤療效的切入點(diǎn)代謝干預(yù)：提升晚期患者抗腫瘤療效的切入點(diǎn)內(nèi)內(nèi) 容容 描述癌性惡病質(zhì)描述癌性惡病質(zhì) 能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常 破解困局的思路破解困局的思路描述癌性惡病質(zhì)描述癌性惡病質(zhì)一種綜合癥：慢性進(jìn)行性體重下降，

3、脂肪和肌肉群進(jìn)行性消耗，以瘦體重丟失為主，伴厭食、乏力，貧血、低蛋白血癥。體重下降與攝食減少程度不符英國(guó)英國(guó)Kenneth FearonKenneth Fearon分期分期惡病質(zhì)前期：體重下降5%并存在厭食或糖耐量下降惡病質(zhì)期： 6個(gè)月內(nèi)體重下降5% 或基礎(chǔ)BMI20者 + 體重下降2% 或體重下降2% + 肌肉減少難治期： 伴瘦體重丟失消耗狀態(tài)，疾病終末期Kenneth Fearon et al Defi nition and classifi cation of cancer cachexia:an international consensus thelancet /oncology P

4、ublished online February 5, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7描述癌性惡液質(zhì)描述癌性惡液質(zhì)定義6個(gè)月體重下降超過(guò)5%體重指數(shù)（BMI）小于20 + 體重下降大于2%四肢骨骼肌指數(shù)符合肌肉減少癥（男性7.26 kg/m；女性5.45 kg/m）+ 體重下降大于2%分期Kenneth Fearon et al Defi nition and classifi cation of cancer cachexia:an international consensus thelancet /oncology Published onl

5、ine February 5, 2011 DOI:10.1016/S1470-2045(10)70218-7描述癌性惡液質(zhì)描述癌性惡液質(zhì)80%晚期患者發(fā)生，20%死亡直接關(guān)聯(lián)異常代謝特點(diǎn)： 脂肪和肌肉同等丟失，甚至僅肌肉蛋白分解 消瘦與攝食減少程度不符：厭食率15 %40 % ，非主因 單純額外供能不能逆轉(zhuǎn)單純消瘦： 3/4由脂肪丟失，小部分肌肉丟失所致描述癌性惡液質(zhì)描述癌性惡液質(zhì)軀體和內(nèi)臟蛋白消耗，組織結(jié)構(gòu)和器官功能受損患者化療耐受性下降腸功能不全、免疫力下降：患者易感性增加易致多臟器功能衰竭生存質(zhì)量下降生存期縮短描述描述癌性惡病質(zhì)癌性惡病質(zhì)腫瘤病灶分泌腫瘤病灶分泌直接分解機(jī)體組織的因子導(dǎo)致

6、機(jī)體全身炎性反應(yīng)細(xì)胞因子宿主的應(yīng)激反應(yīng)宿主的應(yīng)激反應(yīng)全身炎性反應(yīng)激活神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)激活機(jī)體荷載機(jī)體荷載“活力活力”腫塊：腫塊：“萬(wàn)惡之源萬(wàn)惡之源”描述描述癌性惡病質(zhì)癌性惡病質(zhì)腫瘤腫瘤/ /機(jī)體產(chǎn)生多細(xì)胞因子致能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常及厭食機(jī)體產(chǎn)生多細(xì)胞因子致能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常及厭食已知參與因子：已知參與因子：TNF-：與厭食、脂肪消耗、無(wú)脂體重降低、死亡有關(guān)IFN-：與厭食、脂肪消耗、生存期縮短有關(guān)，與蛋白消耗無(wú)關(guān)脂肪動(dòng)員因子：快速耗竭脂肪蛋白質(zhì)動(dòng)員因子：直接降解肌肉蛋白IL-6：提高蛋白降解，與體重下降、脂肪消耗相關(guān)IL-1：類似于TNF-能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常蛋白質(zhì)代謝異常蛋白

7、質(zhì)代謝異常機(jī)體蛋白質(zhì)分解加速，負(fù)氮平衡發(fā)生氨基酸代謝異常，血清氨基酸譜異常糖代謝異常糖代謝異常腫瘤組織以葡萄糖為能量底物，酵解方式獲取熱卡，產(chǎn)大量乳酸乳酸以糖異生途徑生成葡萄糖機(jī)體胰島素抵抗脂肪代謝異常脂肪代謝異常機(jī)體內(nèi)源性脂肪消耗，儲(chǔ)備減少外源性脂肪利用差能量消耗增高能量消耗增高不同類型腫瘤機(jī)體能量消耗變化存在差異患者總體處于高代謝狀態(tài)葡萄糖蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化增加, 脂解增強(qiáng), 糖原合成加速等耗能過(guò)程是病理基礎(chǔ)脂肪降解脂肪氧化機(jī)體體脂儲(chǔ)存脂肪酸利用蛋白質(zhì)合成和分解 負(fù)氮平衡蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變率骨骼肌、內(nèi)臟蛋白消耗血漿氨基酸譜異常葡萄糖是腫瘤細(xì)胞唯一能量來(lái)源Warburg 效應(yīng)：糖異生作用增強(qiáng)胰島素抵抗腫瘤病

8、灶分泌炎性反應(yīng)細(xì)胞因子、機(jī)體組織分解因子機(jī)體發(fā)生全身炎性反應(yīng)、神經(jīng)內(nèi)分泌應(yīng)激反應(yīng)激活減少炎性因子分泌/表達(dá)解除胰島素抵抗強(qiáng)化促合成代謝過(guò)程促能量/營(yíng)養(yǎng)素吸收利用能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常蛋白質(zhì)代謝改變蛋白質(zhì)代謝改變骨骼肌萎縮、內(nèi)臟蛋白消耗、瘦組織群下降低蛋白血癥、蛋白質(zhì)合成減少和分解增加蛋白轉(zhuǎn)化率升高血漿氨基酸譜異常機(jī)體負(fù)氮平衡能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常蛋白質(zhì)代謝改變蛋白質(zhì)代謝改變骨骼肌（成人體重40%） 內(nèi)源性氮丟失主要場(chǎng)所，惡病質(zhì)主因惡性程度高、臨床分期晚者：機(jī)體蛋白質(zhì)丟失速度快蛋白丟失程度與病人短生存時(shí)間密切相關(guān)宿主蛋白分解為腫瘤代謝提供底物，用于患者肝臟合成腫瘤相關(guān)

9、蛋白和急性相反應(yīng)蛋白（對(duì)炎癥的一種代償反應(yīng)）血漿氨基酸譜變化：血漿色氨酸濃度增高在進(jìn)行性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消耗中起關(guān)鍵性作用。色氨酸是大腦5-羥色胺前體物質(zhì)，而5-羥色胺可刺激下丘腦飽食中樞，引起厭食能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常腫瘤病人蛋白質(zhì)降解至少三條獨(dú)立機(jī)制：腫瘤病人蛋白質(zhì)降解至少三條獨(dú)立機(jī)制：溶酶體蛋白酶途徑鈣依賴的蛋白酶途徑ATP-泛素-蛋白酶體途徑 主要機(jī)制 TNF-、IL-1、IL-6、IFN-以及蛋白降解誘導(dǎo)因子等觸發(fā)該途徑，參與癌性蛋白質(zhì)代謝 泛素 泛素活化酶(E1)，泛素偶連酶(E2)，泛素-蛋白連接酶(E3) 蛋白酶體(p roteasome) 惡病質(zhì)狀態(tài)下，惡病質(zhì)狀態(tài)下，

10、E3E3、 E2E2表達(dá)明顯上調(diào)；泛素結(jié)合靶蛋白速率上調(diào)表達(dá)明顯上調(diào)；泛素結(jié)合靶蛋白速率上調(diào)50%50%能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常泛素蛋白酶體途徑介導(dǎo)蛋白降解泛素蛋白酶體途徑介導(dǎo)蛋白降解調(diào)節(jié)胞內(nèi)蛋白水平與功能重要機(jī)制調(diào)控”參與者”：泛素及其啟動(dòng)酶系統(tǒng)和蛋白酶體系統(tǒng)泛素啟動(dòng)酶系統(tǒng)：活化并將泛素結(jié)合到待降解蛋白，形成靶蛋白多聚泛素鏈，即泛素化蛋白酶體系統(tǒng)：識(shí)別已泛素化蛋白并降解之反調(diào)節(jié)：胞內(nèi)解離泛素鏈分子去泛素化蛋白酶能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常泛素泛素蛋白酶體途徑蛋白酶體途徑介導(dǎo)蛋白降解介導(dǎo)蛋白降解胞質(zhì)和胞核內(nèi)依賴ATP、非溶酶體途徑蛋白降解通路降解變性、異常、短暫起作用蛋白質(zhì)

11、降解植物色素、轉(zhuǎn)錄因子、內(nèi)膜蛋白和細(xì)胞周期蛋白轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)降解蛋白質(zhì)穩(wěn)定狀態(tài)的調(diào)節(jié)程序性細(xì)胞死亡細(xì)胞周期控制和脅迫響應(yīng)能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常泛素泛素蛋白酶體途徑上游調(diào)節(jié)因子蛋白酶體途徑上游調(diào)節(jié)因子能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常糖代謝異常糖代謝異常葡萄糖酵解：唯一能量獲取方式“Warburg 效應(yīng)”：腫瘤細(xì)胞有氧條件仍大量攝取葡萄糖并產(chǎn)生乳酸Cori循環(huán)：糖酵解通路產(chǎn)生大量乳酸，后者通過(guò)糖異生作用再生成葡萄糖 惡病質(zhì)者50%葡萄糖轉(zhuǎn)化由Cori循環(huán)完成，60%乳酸再次進(jìn)入Cori循環(huán) Cori循環(huán)浪費(fèi)能量：1mol葡萄糖酵解僅生成2mol ATP，乳酸再合成葡萄糖需消耗

12、6mol ATP，每一次循環(huán)有4個(gè)高能磷酸鍵的損失 能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常糖代謝異常糖代謝異常 代謝共生：通過(guò)乳酸穿梭方式維持代謝穩(wěn)態(tài)的現(xiàn)象腫瘤內(nèi)富氧區(qū)及乏氧區(qū)，細(xì)胞代謝方式可不同有氧糖酵解、無(wú)氧酵解、氧化磷酸化互相協(xié)調(diào)，代謝共生：腫瘤適應(yīng)惡劣生存環(huán)境的進(jìn)化選擇 乏氧區(qū)腫瘤細(xì)胞通過(guò)糖酵解方式產(chǎn)能并釋放乳酸富氧區(qū)腫瘤細(xì)胞主要通過(guò)氧化磷酸化方式，部分也通過(guò)糖酵解方式產(chǎn)能，攝取乏、富氧區(qū)細(xì)胞酵解產(chǎn)生乳酸用于氧化磷酸化產(chǎn)能能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常糖代謝異常糖代謝異常腫瘤血管生成不足致腫瘤內(nèi)存在富氧區(qū)、乏氧區(qū)缺氧與富氧共同存在，并時(shí)刻變化，代謝方式隨之變化乏氧區(qū)細(xì)胞糖酵解生成兩

13、個(gè)ATP，富氧區(qū)通過(guò)氧化磷酸化生成更多的ATP（每?jī)煞肿右阴oA產(chǎn)生29分子ATP）乏氧區(qū)腫瘤細(xì)胞糖酵解一分子葡萄糖生成兩分子丙酮酸，繼之轉(zhuǎn)化為乳酸乳酸很快被富氧區(qū)細(xì)胞攝取并進(jìn)入三羧酸循環(huán)乳酸代謝共生起關(guān)鍵作用 ，另外，酮體、谷氨酸、丙酮酸，均為腫瘤細(xì)胞合成代謝原料能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常糖代謝共生現(xiàn)象臨床意義糖代謝共生現(xiàn)象臨床意義乏氧區(qū)細(xì)胞糖酵解生成乳酸被富氧區(qū)細(xì)胞攝取并利用，兩種環(huán)境細(xì)胞都得以生存代謝改變促腫瘤細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤血管形成，腫瘤干細(xì)胞生成，致治療抵抗與腫瘤細(xì)胞特征、治療抵抗及不良預(yù)后密切相關(guān)能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常脂肪代謝改變脂肪代謝改

14、變因?yàn)橐驗(yàn)閮?nèi)源性脂肪水解和脂肪酸氧化增強(qiáng)，甘油三酯轉(zhuǎn)化率增加外源性甘油三酯水解減弱導(dǎo)致導(dǎo)致患者血漿游離脂肪酸濃度升高脂肪分解和脂肪酸氧化增加體脂儲(chǔ)存下降 脂肪酸為宿主主要能量底物脂肪酸為宿主主要能量底物能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常能量營(yíng)養(yǎng)素代謝異常脂肪代謝改變脂肪代謝改變脂肪分解增加，部分由脂肪分解而來(lái)的脂肪酸再酯化為甘油三酯，表現(xiàn)為甘油三酯和脂肪酸循環(huán)增強(qiáng)，該循環(huán)過(guò)程需要消耗能量，致機(jī)體能量消耗增加與細(xì)胞因子和腫瘤代謝因子作用有關(guān)：瘦素、脂聯(lián)素、TNF-、IL-6、IL-8和脂裂素（LMF）腫瘤組織或機(jī)體生成脂解激素水平升高、胰島素耐受等因素，內(nèi)源性脂肪分解加速，體內(nèi)游離脂肪酸與甘油的轉(zhuǎn)化和氧化加速（

15、脂解激素包括腎上腺素、去甲腎上腺素及胰高血糖素，作用于激素敏感脂肪酶分解脂肪）癌性惡液質(zhì)逆轉(zhuǎn)治療癌性惡液質(zhì)逆轉(zhuǎn)治療逆轉(zhuǎn)治療原則逆轉(zhuǎn)治療原則減少腫瘤負(fù)荷調(diào)理胃腸功能營(yíng)養(yǎng)代謝支持代謝調(diào)節(jié)劑治療分子靶點(diǎn)藥物：細(xì)胞因子特異性抗體/抑制劑癌性惡液質(zhì)逆轉(zhuǎn)治療癌性惡液質(zhì)逆轉(zhuǎn)治療代謝調(diào)節(jié)劑：阻斷細(xì)胞因子、促進(jìn)合成代謝代謝調(diào)節(jié)劑：阻斷細(xì)胞因子、促進(jìn)合成代謝-3脂肪酸：抑制骨骼肌分解，降IL-6水平；臨床證據(jù)：明顯降低 胰腺癌惡液質(zhì)病人 IL-6 水平，逆轉(zhuǎn)體重丟失沙立度胺： TNF-抑制劑,減少IL-6 水平、增加食欲， FDA 1990s年批準(zhǔn)用于癌性惡病質(zhì)治療 通過(guò)泛素蛋白酶體途徑抑制蛋白質(zhì)分解作用靶點(diǎn)：作用靶點(diǎn)：CRBN E3泛素連接酶泛素連接酶癌性惡液質(zhì)逆轉(zhuǎn)治療癌性惡液質(zhì)逆轉(zhuǎn)治療胰島素 降低血糖，緩解機(jī)體胰島素“抵抗” 促糖元、脂肪、蛋白質(zhì)合成支鏈氨基酸 通過(guò)泛素蛋白酶體途徑抑制蛋白質(zhì)分解左旋肉堿 通過(guò)泛素蛋白酶體途徑抑制蛋白質(zhì)分解甲地孕酮： 增加食欲,增加機(jī)體脂儲(chǔ)、抑