過度炎癥反應(yīng)

1、阻斷阻斷 過度炎癥反應(yīng)過度炎癥反應(yīng) 保護(hù)保護(hù) 重要器官功能重要器官功能調(diào)節(jié)平衡，炎出必行調(diào)節(jié)平衡，炎出必行脂肪乳的發(fā)展與分類脂肪乳的發(fā)展與分類脂肪乳的發(fā)展傳統(tǒng)脂肪乳劑傳統(tǒng)脂肪乳劑減少減少 PUFA含含量的脂肪乳劑量的脂肪乳劑含有特殊類型含有特殊類型FA及調(diào)節(jié)及調(diào)節(jié) 6/ 3 比值的脂肪乳劑比值的脂肪乳劑 LCT (大豆油大豆油) Intralipid LCT (大豆油大豆油/紅花油紅花油) MCT/LCT 結(jié)構(gòu)脂肪乳結(jié)構(gòu)脂肪乳 (MCT/LCT) Structolipid 橄欖油橄欖油 (OO) FO (魚油魚油) 尤文尤文 SO/MCT/OO/FO SMOFlipid第一代第一代第二代第二代

2、第三代第三代PUFA = 多不飽和脂肪酸多不飽和脂肪酸; FA = fatty acidsLCT = 長鏈甘油三酯長鏈甘油三酯; MCT = 中鏈甘油三酯中鏈甘油三酯; FO = 魚油；魚油；SO大豆油；大豆油；OO=橄欖油橄欖油脂肪酸的分類及主要來源脂肪酸的分類及主要來源碳鏈長度碳鏈長度短鏈脂肪酸 (SCFA) 4-6 C中鏈脂肪酸 (MCFA) 8-12 C長鏈脂肪酸 (LCFA) 16 C雙鍵數(shù)量雙鍵數(shù)量飽和脂肪酸 不含雙鍵 椰子油單不飽和脂肪酸 含有一個(gè)雙鍵 橄欖油多不飽和脂肪酸 含有2 個(gè)以上雙鍵 魚油第一個(gè)雙鍵位置-9脂肪酸( n-9) 油酸; 存在于植物或動(dòng)物脂肪-6脂肪酸, (

3、 n-6) 亞油酸, 花生四稀酸（AA）； 主要存在于植物脂肪-3脂肪酸, ( n-3) -亞麻酸, EPA,DHA; 主要存在于深海魚油 最初有關(guān)魚油可能有益健康的證據(jù)源于在格陵蘭愛斯基莫人中的研究 格陵蘭愛斯基莫人通過日常飲食攝入大量魚油，其心肌梗塞、哮喘和糖尿病的發(fā)病率均低于相應(yīng)丹麥人群。 Ref. Kroman et al. Epidemiologic studies in the Upernavik district, Geenland.Acta Med Scan 1980; 208: 401-406魚油的故事魚油的故事源起源起 -3脂肪酸與脂肪酸與-6脂肪酸的脂肪酸的不同來源和功能

4、不同來源和功能大豆油脂肪乳中的脂肪酸構(gòu)成大豆油脂肪乳中的脂肪酸構(gòu)成(長鏈脂肪乳）長鏈脂肪乳）亞油酸亞油酸54%油酸油酸26%棕櫚酸棕櫚酸9%硬脂酸硬脂酸3%alpha-亞麻酸亞麻酸 8%C18:26目前市售脂肪乳劑目前市售脂肪乳劑-3：-6僅為僅為1:7經(jīng)腸外營養(yǎng)過量攝入經(jīng)腸外營養(yǎng)過量攝入 -6 脂肪酸脂肪酸可能導(dǎo)致的后果可能導(dǎo)致的后果- 細(xì)胞膜脂肪酸構(gòu)成失衡細(xì)胞膜脂肪酸構(gòu)成失衡- 脂質(zhì)介質(zhì)產(chǎn)量改變脂質(zhì)介質(zhì)產(chǎn)量改變 (前列腺素前列腺素, 白三烯白三烯)- 促進(jìn)免疫抑制和全身性炎性反應(yīng)促進(jìn)免疫抑制和全身性炎性反應(yīng) (創(chuàng)傷創(chuàng)傷, 手術(shù)手術(shù), 膿毒癥膿毒癥)Carpentier et al, 199

5、7腸外營養(yǎng)中脂肪酸攝入的推薦原則腸外營養(yǎng)中脂肪酸攝入的推薦原則Omega - 6 脂肪酸 Omega - 3 脂肪酸 3/6 比值 1 Grimm H et al. JPEN 1994; 18:417-4212 Grimm H and Kraus A. Arch Surg 2001; 386:369-3763 Morlion BJ et al. Clin Nutr 1997; 16(S1):494 Frst P and Kuhn KS. Clin Nutr 2000; 19:7-14 5 Adolph M. Clin Nutr 2001; 20(S4):11-4根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)性研究根據(jù)臨床和實(shí)

6、驗(yàn)性研究 -3 / -3 / -6 -6 脂肪酸的推薦比值大約為脂肪酸的推薦比值大約為1:4 到到 1:2 -6/ -3 脂肪酸的最佳比值是多少脂肪酸的最佳比值是多少?尤文尤文 和其他脂肪乳聯(lián)合應(yīng)用方案以及和其他脂肪乳聯(lián)合應(yīng)用方案以及最終的最終的-6/-3 脂肪酸比值脂肪酸比值 -3-3脂肪酸脂肪酸 阻斷過度炎癥反應(yīng)的重要物質(zhì)阻斷過度炎癥反應(yīng)的重要物質(zhì)尤文尤文 的作用機(jī)制的作用機(jī)制尤文尤文 第一個(gè)治療型脂肪乳劑第一個(gè)治療型脂肪乳劑 尤文 在腸外營養(yǎng)中提供-3脂肪酸，主要是EPA和DHA調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)-6-6：-3-3比例比例 調(diào)節(jié)炎癥因子釋放調(diào)節(jié)炎癥因子釋放阻斷過度炎癥反應(yīng)阻斷過度炎癥反應(yīng)增加細(xì)胞膜

7、增加細(xì)胞膜-3-3脂肪酸的濃度脂肪酸的濃度5-系系 白三烯類白三烯類 LTB5, LTC5-LTE53-系系 前列腺素類前列腺素類TXA3, PGE3, PGI3減輕炎癥減輕炎癥PLA2-3 PUFA-6 PUFAEPA (C20:5)AA (C20:4)-9 FAOA (C18:1)COOHCOOHCOOHH3C (CH2)nCOOH4-系系 白三烯類白三烯類 LTB4, LTC4-LTE42-系系 前列腺素類前列腺素類 TXA2, PGE2, PGI2MUFASFAPUFA環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶脂氧合酶脂氧合酶炎癥炎癥Heller AR, News Physiol Sci 2003促進(jìn)炎癥促進(jìn)炎

8、癥 -3脂肪酸脂肪酸 阻斷過度炎癥反應(yīng)的重要物質(zhì)阻斷過度炎癥反應(yīng)的重要物質(zhì)藥理和安全性藥理和安全性短期輸注魚油提高人體血液及組織短期輸注魚油提高人體血液及組織細(xì)胞膜的細(xì)胞膜的 EPA和和DHA 含量含量粒細(xì)胞 Morlion B et al. Metabolism 1996 Mayer K. Am J Respir Crit Care 2003血小板 Roulet M et al. JPEN 1997紅細(xì)胞Carpentier Y. 1995單核細(xì)胞Mayer K et al. J Immunol 2003巨噬細(xì)胞肺臟 Breil and Koch: Crit Care Med 1996Ove

9、rview-3 脂肪酸迅速結(jié)合到脂肪酸迅速結(jié)合到血漿磷脂和細(xì)胞膜中血漿磷脂和細(xì)胞膜中經(jīng)過經(jīng)過5天的全腸外營養(yǎng)天的全腸外營養(yǎng),觀察二十碳五烯酸觀察二十碳五烯酸(EPA) 在中性粒細(xì)胞的含量在中性粒細(xì)胞的含量Morlion et al Metabolism 1996通過腸外途徑給予尤文通過腸外途徑給予尤文可以增可以增加細(xì)胞膜的加細(xì)胞膜的 -3-3脂肪酸組成脂肪酸組成Scientific Brochure: Internal data在輸注尤文在輸注尤文期間以及輸注后期間以及輸注后, 志愿者血漿甘油三酯水平保持明顯低于志愿者血漿甘油三酯水平保持明顯低于265mg/dl的推薦水平的推薦水平輸注尤文輸注

10、尤文 后的血漿甘油三酯水平后的血漿甘油三酯水平(輸注速度輸注速度: 0.05g fish oil/kg b.w./hour)t = 54 min尤文尤文 對(duì)肝臟對(duì)肝臟和胰腺的益處和胰腺的益處 經(jīng)過經(jīng)過5天的尤文天的尤文 治療治療, 肝酶肝酶 (谷草轉(zhuǎn)氨酶谷草轉(zhuǎn)氨酶) 呈明顯下降呈明顯下降 觀察谷丙轉(zhuǎn)氨酶觀察谷丙轉(zhuǎn)氨酶, 乳酸脫氫酶乳酸脫氫酶,膽紅素和脂肪酶水平也得到同樣的結(jié)果膽紅素和脂肪酶水平也得到同樣的結(jié)果Heller and Koch 2002尤文尤文 不影響凝血功能不影響凝血功能在治療期間尤文在治療期間尤文組與對(duì)照組血小板功能和凝集無顯著差異組與對(duì)照組血小板功能和凝集無顯著差異Helle

11、r et al. 2002藥理與安全性小結(jié)藥理與安全性小結(jié)腸外途徑給予尤文腸外途徑給予尤文 ：- 可以迅速增加細(xì)胞膜的可以迅速增加細(xì)胞膜的 -3脂肪酸組成脂肪酸組成- 甘油三酯水平在正常范圍甘油三酯水平在正常范圍- 對(duì)肝臟和胰臟有明顯的益處對(duì)肝臟和胰臟有明顯的益處- 對(duì)血小板功能和聚集無不良作用對(duì)血小板功能和聚集無不良作用 抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用Grecu et al., 2003BaselineDay 5mg/dl9.815.416.21.902468101214161820ControlFish OilC C反應(yīng)蛋白水平反應(yīng)蛋白水平試驗(yàn)的第試驗(yàn)的第5天，魚油組天，魚油組C反應(yīng)

12、蛋白顯著降低反應(yīng)蛋白顯著降低(* p0.05)*經(jīng)過經(jīng)過5天天TPN, 增加中性粒細(xì)胞中的增加中性粒細(xì)胞中的 -3 脂肪酸衍生的二十烷類脂肪酸衍生的二十烷類LTC5LTC5 與其競爭性介質(zhì)與其競爭性介質(zhì)LTC4相比，相比， 能夠減少炎癥反應(yīng)能夠減少炎癥反應(yīng)尤文尤文 的抗炎作用的抗炎作用Morlion et al Metabolism 1996SIRS和和MODS發(fā)生過程發(fā)生過程尤文尤文 -有效阻斷過度炎癥反應(yīng)有效阻斷過度炎癥反應(yīng)尤文尤文促進(jìn)抗炎因子釋放（促進(jìn)抗炎因子釋放（IL-10,IL-4），），同時(shí)通過競爭性抑制作用，減少花生四烯酸代謝的促炎因子的釋放（同時(shí)通過競爭性抑制作用，減少花生四烯

13、酸代謝的促炎因子的釋放（TNF,IL-1,IL-6,IL-8），使過度炎癥反應(yīng)趨于正常。），使過度炎癥反應(yīng)趨于正常。術(shù)后患者的免疫調(diào)節(jié)作用術(shù)后患者的免疫調(diào)節(jié)作用 尤文尤文可以預(yù)防可以預(yù)防HLA-DR HLA-DR 表達(dá)的降低表達(dá)的降低, , 從而減少免疫抑制從而減少免疫抑制 另外，尤文另外，尤文可以降低炎癥反應(yīng)（可以降低炎癥反應(yīng)（IL-6IL-6）Weiss et al BJN 2002 抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用 總結(jié)總結(jié)手術(shù)患者:- 改變脂質(zhì)介質(zhì)的構(gòu)成, 增加 -3 脂肪酸衍生的類花生酸物質(zhì) (例如: LTB5).- 降低免疫應(yīng)答 (例如:IL-6 )- 預(yù)防術(shù)后免疫抑制 (維持

14、HLA-DR 水平)膿毒癥患者:- 降低 CRP水平- 抑制促炎介質(zhì)和改善受損中性細(xì)胞的功能 尤文尤文的臨床應(yīng)用的臨床應(yīng)用實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì): 前瞻性，隨機(jī)，雙盲前瞻性，隨機(jī)，雙盲, 對(duì)照研究對(duì)照研究患者患者: 203 例腫瘤術(shù)后患者例腫瘤術(shù)后患者TPN: 等熱卡，等氮等熱卡，等氮 TPN，術(shù)后治療，術(shù)后治療8天天 魚油組：魚油組：1 g/kg/d 大豆油大豆油+ 0.2 g/kg/d 魚油魚油(尤文尤文)； n=100 對(duì)照組：對(duì)照組：1.2 g/kg/d 大豆油；大豆油； n=103指標(biāo)指標(biāo): 主要指標(biāo)：感染并發(fā)癥主要指標(biāo)：感染并發(fā)癥, 全身炎癥反應(yīng)綜合征（全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）；）

15、；次要指標(biāo)：住院時(shí)間次要指標(biāo)：住院時(shí)間, 醫(yī)療費(fèi)用；醫(yī)療費(fèi)用；替代有效性指標(biāo)：替代有效性指標(biāo)：T 細(xì)胞免疫（細(xì)胞免疫（CD4/CD8）, 細(xì)胞因子（細(xì)胞因子（TNF, IL-6）其它：營養(yǎng)指標(biāo)（體重，其它：營養(yǎng)指標(biāo)（體重，BMI）；安全性指標(biāo)。）；安全性指標(biāo)。 魚油對(duì)腫瘤術(shù)后患者的臨床結(jié)魚油對(duì)腫瘤術(shù)后患者的臨床結(jié)果和免疫功能的影響（果和免疫功能的影響（POC-J)Jiang et al. 2005Jiang et al. 2005結(jié)果（一）結(jié)果（一）Jiang et al. 2005結(jié)果（二）結(jié)果（二）Jiang et al. 2005結(jié)果（三）結(jié)果（三）Jiang et al. 2005結(jié)論

16、（結(jié)論（POC-J)POC-J) 添加魚油的添加魚油的PN是安全的和耐受的；是安全的和耐受的； 雖然魚油脂肪乳的應(yīng)用增加了營養(yǎng)藥物的費(fèi)用，但術(shù)后雖然魚油脂肪乳的應(yīng)用增加了營養(yǎng)藥物的費(fèi)用，但術(shù)后總的治療費(fèi)用沒有增加；總的治療費(fèi)用沒有增加； 這可能是因?yàn)榛颊邚臏p少這可能是因?yàn)榛颊邚臏p少SIRS 和縮短住院時(shí)間獲益；和縮短住院時(shí)間獲益； 尤文對(duì)患者的免疫功能有一定的良性調(diào)節(jié)作用。尤文對(duì)患者的免疫功能有一定的良性調(diào)節(jié)作用。腹部大手術(shù)患者圍手術(shù)期使用魚油腹部大手術(shù)患者圍手術(shù)期使用魚油臨床結(jié)果觀察（臨床結(jié)果觀察（PEMA-T)患者患者: : 2 249 49 名大手術(shù)患者名大手術(shù)患者TPN: TPN: 常

17、規(guī)腸外營養(yǎng)常規(guī)腸外營養(yǎng)分組分組: : 1) 1) 對(duì)照組對(duì)照組 ( (不使用魚油脂肪乳不使用魚油脂肪乳) )( ( n=110)n=110) 2) 2) 術(shù)后使用魚油脂肪乳術(shù)后使用魚油脂肪乳 (n=86) (n=86)3) 3) 術(shù)前術(shù)后均使用魚油術(shù)前術(shù)后均使用魚油 (n=53)(n=53)用量用量: : 最多最多100 ml 100 ml 尤文尤文 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn): : 死亡率，機(jī)械通氣使用死亡率，機(jī)械通氣使用, , 傷口感染傷口感染, , 住院時(shí)間和住院時(shí)間和 ICU ICU停留時(shí)間停留時(shí)間Tsekos et al, 2004結(jié)果結(jié)果Tsekos et al, 2004應(yīng)用尤文：應(yīng)用尤文

18、： 減少機(jī)械通氣減少機(jī)械通氣 減少重入減少重入ICU機(jī)率機(jī)率 減少住院時(shí)間減少住院時(shí)間 降低死亡率降低死亡率-3 -3 脂肪酸在重癥患者的脂肪酸在重癥患者的臨床實(shí)踐和證據(jù)臨床實(shí)踐和證據(jù)(DRO-H)(DRO-H) 歐洲前瞻、多中心調(diào)查與研究（n=661） Age：62,0 16,5 BMI：25,1 4,2 TPN- duration：8,7 7,5 d 住院時(shí)間：29.1 18.7 d；median 24 ICU天：12.5 14.8 d；median 7病人：病人：腹部外科術(shù)后 n=252 腹膜炎與腹腔感染 n=274 非腹部感染病人 n=18 嚴(yán)重顱腦外傷 n=19 多發(fā)創(chuàng)傷 n=59

19、Others n=39Heller et al. 2006051015202530354045500.2length of hospital staylength of ICU staydaysomega-3 FA g/kg/d劑量相關(guān)的療效住院時(shí)間劑量相關(guān)的療效住院時(shí)間ICU stay p0.001 vs. dose lower than 0.05g/kg/dhospital stay p0.001 vs. dose lower than 0.05g/kg/d10020516410656nHeller et al. 20060%0.2antibiotic demandno antibioti

20、c demandomega-3 FA g/kg/d50%60%70%80%90%100%10020516410656np0.01 vs. dose 0.15-0.2g/kg/d Heller et al. 2006劑量相關(guān)的療效抗生素需要量劑量相關(guān)的療效抗生素需要量0%70%80%90%100%0.2non-survivorssurvivors10020516410656np0.05 vs. dose lower than 0.05g/kg/domega-3 FA g/kg/d生存率得到改善（生存率得到改善（0.10.2g/kgd vs.0.05 g/kgd）Heller et al. 200

21、6劑量相關(guān)的療效生存率劑量相關(guān)的療效生存率不同疾病的死亡率不同疾病的死亡率total(n=622)surgical postoperative (n=252)severe head injury (n=18)multiple trauma (n=59)abdominal SIRS/ sepsis (n=274) non- abdominal SIRS/ sepsis (n=19) -70-60-50-40-30-20-1001020p0.001p0.001n.s.n.s.p=0.001p0.001D%D% mortality SAPS II prediction腹部膿毒癥，多發(fā)創(chuàng)傷和嚴(yán)重頭外傷

22、的實(shí)際死亡率比腹部膿毒癥，多發(fā)創(chuàng)傷和嚴(yán)重頭外傷的實(shí)際死亡率比SAPSII預(yù)測(cè)的死亡率顯著降低預(yù)測(cè)的死亡率顯著降低Heller et al. 2006不同器官衰竭的死亡率不同器官衰竭的死亡率D%D% mortality SAPS II predictiontotal (n=661)p0.0013 organs failed (n=17)p=0.0012 organs failed (n=80)p0.001no organ failure (n=446)n.s.1 organ failure (n=118)p=0.004-70-60-50-40-30-20-1001020Heller et al.

23、 20061-3個(gè)器官衰竭患者的實(shí)際死亡率比個(gè)器官衰竭患者的實(shí)際死亡率比SAPSII預(yù)測(cè)的死亡率顯著降低預(yù)測(cè)的死亡率顯著降低腸外補(bǔ)充魚油對(duì)腹部膿毒癥患者腸外補(bǔ)充魚油對(duì)腹部膿毒癥患者的影響的影響(AS-G)(AS-G)設(shè)計(jì): 前瞻, 隨機(jī)醫(yī)院: Clinical Emergency Hospital患者: 54 例腹部膿毒癥患者營養(yǎng)方案: 術(shù)后5天腸外營養(yǎng), 總脂肪乳攝入 0.7-1.4 g/kg b.w./d 分組: 1) 魚油組: 1.5 ml/kg b.w./d 尤文 10% + LCT 20% 2) 對(duì)照組: LCT 20% only 觀察指標(biāo): CRP 水平, 二次手術(shù)率, ICU停留

24、和住院時(shí)間,死亡率Grecu et al., 2003Grecu et al., 2003BaselineDay 5mg/dl9.815.416.21.902468101214161820ControlFish OilC C反應(yīng)蛋白水平反應(yīng)蛋白水平試驗(yàn)的第試驗(yàn)的第5天，魚油組天，魚油組C反應(yīng)蛋白顯著降低反應(yīng)蛋白顯著降低(* p0.05)*ControlFish Oil8/262/28010203040%二次手術(shù)發(fā)生率二次手術(shù)發(fā)生率Grecu et al., 2003*嚴(yán)重腹部感染患者的二次手術(shù)率明顯降低嚴(yán)重腹部感染患者的二次手術(shù)率明顯降低 (* p0.05)ControlFish Oil209

25、12305101520ICU StayHospital StayDays住院時(shí)間住院時(shí)間Grecu et al., 2003*嚴(yán)重腹部感染患者的嚴(yán)重腹部感染患者的ICU停留時(shí)間和住院時(shí)間明顯降低停留時(shí)間和住院時(shí)間明顯降低 (* p0.05)臨床應(yīng)用小結(jié)臨床應(yīng)用小結(jié)尤文尤文作為一個(gè)全腸外營養(yǎng)的補(bǔ)充治療手段具有以下特性作為一個(gè)全腸外營養(yǎng)的補(bǔ)充治療手段具有以下特性: :- - 迅速提高細(xì)胞膜的迅速提高細(xì)胞膜的 -3 -3 脂肪酸水平脂肪酸水平- 發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，減少過度炎癥反應(yīng)發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，減少過度炎癥反應(yīng)- 減少感染性并發(fā)癥減少感染性并發(fā)癥- 減少減少ICUICU停留時(shí)間和住院時(shí)間停留時(shí)間和住院時(shí)間- 減少死亡率減少死亡率- 良好的安全性和耐受性良好的安全性和耐受性尤文尤文產(chǎn)品信息產(chǎn)品信息每100ml尤文含有：精制魚油10.0g甘油2.5g精制卵磷脂1.2g維生素E0.015-0.0296g總能量470kJ, 112kcal滲透壓308-376 mosm/kgPH值7.5-8.7主要成分主要成分適應(yīng)癥適應(yīng)癥 1-2ml/kg/天 最多不超過2ml 70kg病人每天用量不超過140ml劑量劑量 應(yīng)與其他脂肪乳劑同時(shí)輸注 魚油應(yīng)占每日脂肪輸入量的10-20% 連續(xù)使用時(shí)間不超過四周 輸注速率不得