生物化學(xué)第八章 核苷酸代謝

1、第第 八八 章章核核 苷苷 酸酸 代代 謝謝Metabolism of Nucleotides The biochemistry and molecular biology department of CMUl核酸的消化與吸收核酸的消化與吸收食物核蛋白食物核蛋白蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)核酸核酸 (RNA及及DNA)胃酸胃酸核苷酸核苷酸胰核酸酶胰核酸酶核苷核苷磷酸磷酸胰、腸核苷酸酶胰、腸核苷酸酶堿基堿基戊糖戊糖核苷酶核苷酶核苷酸的生物學(xué)功用核苷酸的生物學(xué)功用l作為核酸合成的原料作為核酸合成的原料l體內(nèi)能量的利用形式體內(nèi)能量的利用形式l參與代謝和生理調(diào)節(jié)參與代謝和生理調(diào)節(jié)l組成輔酶組成輔酶l活化中間代謝物活化

2、中間代謝物核苷酸的合成代謝核苷酸的合成代謝l從頭合成途徑從頭合成途徑(de novo synthesis pathway)是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳單位及CO2等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，等簡單物質(zhì)為原料，經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，合成核苷酸的途徑。合成核苷酸的途徑。l補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑(salvage synthesis pathway)利用體內(nèi)游離的堿基或核苷，經(jīng)過簡單的反利用體內(nèi)游離的堿基或核苷，經(jīng)過簡單的反應(yīng)過程，合成核苷酸的途徑。應(yīng)過程，合成核苷酸的途徑。核苷酸的從頭合成概況核苷酸的從頭合成概況5-磷酸核糖磷酸核糖PRPPAspCO2

3、 + Gln氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸乳清酸乳清酸UMPdTMPUTPCTPGTPATPAMPGMPIMPGlnGlyGln一碳單位一碳單位一碳單位一碳單位CO2Asp第一節(jié)第一節(jié) 嘌呤核苷酸代謝嘌呤核苷酸代謝Metabolism of Purine Nucleotides 肝肝、小腸和胸腺的胞液。、小腸和胸腺的胞液。（一）嘌呤核苷酸的從頭合成（一）嘌呤核苷酸的從頭合成合成部位合成部位一、嘌呤核苷酸的合成代謝一、嘌呤核苷酸的合成代謝嘌呤堿合成的元素來源嘌呤堿合成的元素來源CO2天冬氨酸天冬氨酸甲?；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬└拾彼岣拾彼峒柞；柞；ㄒ惶紗挝唬ㄒ惶紗挝唬┕劝滨０饭劝滨０罚?/p>

4、胺基）（酰胺基）HNNNNOR- 5-PPRPP(PRA)( IMP )R-5-PATP AMPPRPP合成酶Gln Glu酰胺轉(zhuǎn)移酶5-磷酸核糖胺9 步反應(yīng)次黃嘌呤核苷酸(1) IMP的合成的合成1. 從頭合成途徑從頭合成途徑HHOOOHHHOHCH2OPPOPHHCH2OOOHHHOHOHPAMPATPMg2+PPiOOHHHOHHNH2HCH2OPGln酰胺轉(zhuǎn)移酶5-磷酸核糖1-焦磷酸 （PRPP）5-磷酸核糖(R-5-P)PRPP合成酶5-磷酸核糖胺GluHOH2NCCCNCHNOR-5-PH2NCHCNCHNR-5-PCH2CNHCHHNR-5-PHNOCH2CNHCHHNR-5-P

5、OOCO2H2OATPOOHHHOHHHN HCH2OCOH2CNH2POHCOH2CNH2FH4ATPOOHHHOHHNH2HCH2OPATPGlnGlu5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）5-氨基咪唑核苷酸（AIR）甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）羧化酶甘氨酰胺核苷酸（GAR）Gly轉(zhuǎn)甲?；窤DP+PiGAR合成酶PRAN10-CHO FH4FGAM合成酶AIR合成酶HNHCNCCCNCHNOR-5-PH2NHCNHCCCNCHNOR-5-POH2NH2NCCCNCHNOR-5-PH2OFH4NHH2NCCCNCHNOR-5-PHCCH2COOHCOOHHO

6、H2NCCCNCHNOR-5-PH2OATPIMP 5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺 核苷酸（FAICAR）5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸 （AICAR）環(huán)水解酶轉(zhuǎn)甲?；窷10-CHO FH45-氨基咪唑-4-(N-琥珀酸)甲酰胺核苷酸 (SAICAR)延胡索酸裂解酶5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸（CAIR）Asp合成酶N10-CHOFH4N10-CHOFH4(2) AMP和和GMP的生成的生成 HNNNNNHCHHOOCCH2COOHHNNHNNOOHNNHNNOHNNNNNH2HNNNNH2NOIMPXMPH2OGlnGluATPAMPGTPAspNADH + H+腺苷酸代琥珀酸（AMPS）A

7、MPS 裂解酶延胡索酸GMP 合成酶NAD+ + H2OR-5-PR-5-PR-5-PR-5-PGMPR-5-PAMPS合成酶IMP脫氫酶AMPADPATPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶GMPGDPGTPADPATP激酶激酶ADPATP激酶激酶l嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。l先合成先合成 IMP，再轉(zhuǎn)變成，再轉(zhuǎn)變成 AMP或或GMP。lPRPP是是5-磷酸核糖的活性供體。磷酸核糖的活性供體。嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)嘌呤核苷酸從頭合成特點(diǎn)2. 從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)方式：反饋調(diào)節(jié)和交叉調(diào)節(jié)l既滿足需

8、要，又不致于浪費(fèi)。既滿足需要，又不致于浪費(fèi)。l維持維持ATP與與GTP濃度的平衡。濃度的平衡。調(diào)節(jié)的意義調(diào)節(jié)的意義（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成（二）嘌呤核苷酸的補(bǔ)救合成腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(adenine phosphoribosyl transferase, APRT)次黃嘌呤次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT)腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase)參與補(bǔ)救合成的酶參與補(bǔ)救合成的酶補(bǔ)救合成過程補(bǔ)救合成過程腺腺嘌嘌呤呤核核苷苷AMPAT

9、PADP腺腺苷苷激激酶酶補(bǔ)救合成的生理意義補(bǔ)救合成的生理意義l補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨補(bǔ)救合成節(jié)省從頭合成時(shí)的能量和一些氨基酸的消耗?；岬南?。l體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)體內(nèi)某些組織器官，如腦、骨髓等只能進(jìn)行補(bǔ)救合成。行補(bǔ)救合成。（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變（三）嘌呤核苷酸的相互轉(zhuǎn)變IMPAMP腺苷酸代腺苷酸代琥珀酸琥珀酸XMPGMPNH3腺苷酸脫氨酶腺苷酸脫氨酶鳥苷酸還原酶鳥苷酸還原酶NADPH+H+ NADP+NH3（四）（四） 脫氧核糖核苷酸的生成脫氧核糖核苷酸的生成l體內(nèi)脫氧核糖核苷酸是通過相應(yīng)的核糖核苷酸體內(nèi)脫氧核糖核苷酸是通過相應(yīng)的核糖核苷酸還原還原生成的。

10、生成的。l這種還原反應(yīng)是由這種還原反應(yīng)是由核糖核苷酸還原酶核糖核苷酸還原酶催化，在催化，在二磷酸核苷（二磷酸核苷（NDP）水平）水平上進(jìn)行的。上進(jìn)行的。 SSH2OMg2+NADPHNADP+SHSH硫氧化還原蛋白核糖核苷酸還原酶 NDP（N=A, G, C, U）dNDPdNTPATPADP激酶O堿基CH2HOHOPPO堿基CH2OHOHOPPFAD硫氧化還原蛋白硫氧化還原蛋白還原酶+ H+脫氧核糖核苷酸的生成過程脫氧核糖核苷酸的生成過程 核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)核糖核苷酸還原酶的調(diào)節(jié)CDPdCDPdCTPATPUDPdUDPdTTPGDPdGDPdGTPADPdADPdATP （五）（五）

11、嘌呤核苷酸的抗代謝物嘌呤核苷酸的抗代謝物 嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基嘌呤核苷酸的抗代謝物是一些嘌呤、氨基酸或葉酸等的類似物。酸或葉酸等的類似物。 主要以競爭性抑制干擾或阻斷嘌呤核苷酸主要以競爭性抑制干擾或阻斷嘌呤核苷酸的合成代謝，從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋的合成代謝，從而進(jìn)一步阻止核酸以及蛋白質(zhì)的生物合成。白質(zhì)的生物合成。次黃嘌呤次黃嘌呤(H)6-巰基嘌呤巰基嘌呤(6-MP)嘌呤類似物：主要有嘌呤類似物：主要有6-巰基嘌呤巰基嘌呤 ( 6-Mercaptopurine，6-MP) 6-MP6-MP核苷酸核苷酸從頭合成途徑從頭合成途徑補(bǔ)救合成途徑補(bǔ)救合成途徑HGPRTPRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶酰

12、胺轉(zhuǎn)移酶IMPAMP 和和 GMP- - - - - -n6-MP 核苷酸是核苷酸是 IMP的類似物的類似物氨基酸類似物：氨基酸類似物：n氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸 (AS) 是是 Gln的類似物的類似物.葉酸類似物：葉酸類似物：n氨蝶呤氨蝶呤 (AP)和甲氨蝶呤和甲氨蝶呤 (MTX)FH2FH4FH2 還原酶葉酸NADPH + H+NADP+NADPH + H+NADP+AP 或 MTX- - -FH2 還原酶甲酰甘氨酰甲酰甘氨酰胺核苷酸胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺甘氨酰胺核苷酸核苷酸（GAR）=甲酰甘氨甲酰甘氨脒核苷酸脒核苷酸（FGAM）5-氨基異咪唑氨

13、基異咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黃嘌呤次黃嘌呤（H）PRPPPPi=AMP=PRPPPPi=腺嘌呤（腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鳥嘌呤鳥嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸氮雜絲氨酸MTXMTX二、嘌呤核苷酸的分解代謝二、嘌呤核苷酸的分解代謝H2OPRPP核苷酸核苷酸酶Pi核苷核苷磷酸化酶Pi嘌呤堿磷酸戊糖途徑R-1-PR-5-P補(bǔ)救途徑氧化尿酸嘌呤堿的最終嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物AMPGMPH（次黃嘌呤）（次

14、黃嘌呤）GX（黃嘌呤）（黃嘌呤）黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶痛風(fēng)癥的治療機(jī)制痛風(fēng)癥的治療機(jī)制鳥嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤次黃嘌呤黃嘌呤黃嘌呤尿酸尿酸黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤氧化酶別嘌呤醇別嘌呤醇HNHCNCCCNHCHNOHypoxanthineHNHCNCCCNHNHCOAllopurinol別嘌呤醇別嘌呤醇次黃嘌呤次黃嘌呤第二節(jié)第二節(jié)嘧啶核苷酸的代謝嘧啶核苷酸的代謝Metabolism of Pyrimidine Nucleotides（一）嘧啶核苷酸的從頭合成（一）嘧啶核苷酸的從頭合成主要是肝細(xì)胞胞液主要是肝細(xì)胞胞液合成部位合成部位一、嘧啶核苷酸的合成代謝一

15、、嘧啶核苷酸的合成代謝先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連。先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖相連。先合成先合成UMP，再轉(zhuǎn)變成，再轉(zhuǎn)變成dTMP和和CTP。特點(diǎn)特點(diǎn)嘧啶合成的元素來源嘧啶合成的元素來源氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸NCNCCC123456AspCO2Gln1. 從頭合成途徑從頭合成途徑（1）尿嘧啶核苷酸的合成）尿嘧啶核苷酸的合成氨甲酰磷酸合成酶2ATP2ADP+PiGluGlnHCO3-+(CPS-)氨甲酰磷酸COPO3H2H2NO+CPS CPS 分布分布 線粒體線粒體 (肝肝) 胞液胞液 (所有細(xì)胞所有細(xì)胞) 氮源氮源 NH3 Gln 變構(gòu)激活劑變構(gòu)激活劑 AGA 無無 變構(gòu)抑制劑變構(gòu)抑制劑

16、無無UMP功能功能 尿素合成尿素合成 嘧啶合成嘧啶合成 氨甲酰磷酸合成酶氨甲酰磷酸合成酶和和 的區(qū)別的區(qū)別 HNNOOHNNOOCOOHHNNHOOCOOHHNCNHCCH2COOCOOHHNH2CNHCCH2COOCOOHHHONH2CH2NCCH2COOCOOHHHOOP氨氨甲甲酰酰磷磷酸酸氨氨甲甲酰酰天天冬冬氨氨酸酸H2O二二氫氫乳乳清清酸酸酶酶NAD+NADH+H+PRPPPPiCO2 UMPPiR-5-PR-5-P天天冬冬氨氨酸酸氨氨甲甲酰酰轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶Asp二二氫氫乳乳清清酸酸脫脫氫氫酶酶 UTP磷磷酸酸核核糖糖轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移移酶酶脫脫羧羧酶酶乳乳清清酸酸核核苷苷酸酸乳乳清清酸酸二二氫氫乳

17、乳清清酸酸（2）CTP的合成的合成 是在三磷酸水平上進(jìn)行的。是在三磷酸水平上進(jìn)行的。UTPCTPGln + ATPGlu + ADP + PiCTP NNNH2OR5 PPPHNNOOR5 PPP（3）dTMP或或TMP的生成的生成是在一磷酸水平上進(jìn)行的。是在一磷酸水平上進(jìn)行的。dUMPdUDPdCMPdTMPH2OPiH2ONH3NADPHNADP+thymidylate synthaseHNNOOR 5 PdCH3reductaseHNNOOR 5 Pd+ H+FH22.從頭合成的調(diào)節(jié)從頭合成的調(diào)節(jié)氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸氨基甲酰天冬氨酸UMPATP + CO2 + GlnPRPPUTPC

18、TPATP + R-5-P嘌呤核苷酸嘧啶核苷酸哺乳動(dòng)物細(xì)菌（二）（二） 嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶核苷酸的補(bǔ)救合成嘧啶嘧啶 + + PRPP磷酸嘧啶核苷磷酸嘧啶核苷 + + PPi嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 + + ATP尿苷激酶尿苷激酶UMP +ADP胸腺嘧啶核苷胸腺嘧啶核苷 + + ATP胸苷激酶胸苷激酶TMP +ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物（三）嘧啶核苷酸的抗代謝物嘧啶類似物嘧啶類似物胸腺嘧啶胸腺嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶(5-FU) 是胸腺嘧啶的類似物。是胸腺嘧啶的類似物。HNNHOOFHNNHOOCH3thymine5-FU5-FU5-