GMP自檢方式與方法

1、GMP自檢的方式方法國(guó)家藥監(jiān)總局高研院培訓(xùn)內(nèi)容匯報(bào)匯報(bào)人：*在在2018年年04月月22日日04月月25日，國(guó)家食品、藥品日，國(guó)家食品、藥品監(jiān)督管理總局高級(jí)研修學(xué)院在成都舉行了制藥企監(jiān)督管理總局高級(jí)研修學(xué)院在成都舉行了制藥企業(yè)業(yè)GMP疑難與關(guān)鍵問題及自檢培訓(xùn)班，期間有五疑難與關(guān)鍵問題及自檢培訓(xùn)班，期間有五位老師給做了位老師給做了4天，共八個(gè)專題的講座。從不同角天，共八個(gè)專題的講座。從不同角度對(duì)企業(yè)目前存在的問題做了分析和答疑。度對(duì)企業(yè)目前存在的問題做了分析和答疑。前前 言言目錄CONTENTS自檢的目的1 1自檢的方法2 2中藥GMP自檢側(cè)重點(diǎn)3 3分析中心自檢4 41自檢的目的Part 自檢

2、即企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量審計(jì)，是指藥品生產(chǎn)企業(yè)按自檢即企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量審計(jì)，是指藥品生產(chǎn)企業(yè)按現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)要求對(duì)企業(yè)內(nèi)要求對(duì)企業(yè)內(nèi)部藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理進(jìn)行的檢查。部藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理進(jìn)行的檢查。目的 相同點(diǎn) 不同點(diǎn)自檢的目的1、符合性：評(píng)估藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理過程與GMP及相關(guān)法規(guī)、規(guī)范的要求是否一致。2、適宜性：評(píng)估企業(yè)是否依據(jù)GMP及相關(guān)法規(guī)制定企業(yè)生產(chǎn)質(zhì)量管理思想，管理模式等制度。3、有效性：評(píng)估企業(yè)制定的生產(chǎn)質(zhì)量管理文件系統(tǒng)是否在實(shí)施生產(chǎn)質(zhì)量管理過程中得到有效的貫徹和執(zhí)行。目的自檢的目的都是審計(jì)，都是依照國(guó)家法規(guī)進(jìn)行相同外部、內(nèi)部不同自檢的目的處

3、理問題、解決問題發(fā)現(xiàn)問題、識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)發(fā)現(xiàn)問題、識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)不走形式、不走過場(chǎng)不走形式、不走過場(chǎng)一二三目的2自檢的方法Part自檢的方法自檢的方法按系統(tǒng)系統(tǒng)、深入。適用于資深者。需要檢查者有較高的GMP體系理念。按部門快速、方便。適用與日常檢查。但是難以檢查部門與部門之間、系統(tǒng)與系統(tǒng)接軌的缺陷。按條款簡(jiǎn)單易行，適用與初學(xué)者，但是不易檢查出系統(tǒng)、有效性問題。自檢的方法自檢的方法按條款GMP硬件硬件軟件軟件行為行為（sop）現(xiàn)場(chǎng)現(xiàn)場(chǎng)管理管理記錄記錄文檔文檔現(xiàn)場(chǎng)查看現(xiàn)場(chǎng)查看面試面試記錄查閱記錄查閱GMP要求要求GMP條款條款實(shí)現(xiàn)途徑實(shí)現(xiàn)途徑審計(jì)方法審計(jì)方法=+自檢的方法自檢的方法按條款第一百一十八條：中間產(chǎn)

4、品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)第一百一十八條：中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存。當(dāng)在適當(dāng)?shù)臈l件下貯存?？纯礃?biāo)標(biāo)準(zhǔn)準(zhǔn)看看文文件件看看記記錄錄看看現(xiàn)現(xiàn)場(chǎng)場(chǎng)看看其其他他自檢的方法自檢的方法按部門高效，也是目前大多數(shù)企業(yè)都在采用的方式。方法：1、確定檢查部門的檢查范圍。 2、確定每一關(guān)鍵業(yè)務(wù)所對(duì)應(yīng)程序證據(jù) 核實(shí)。 3、對(duì)關(guān)聯(lián)部門流程進(jìn)行追蹤核實(shí)。自檢的方法自檢的方法按部門以*車間為例：方法方法環(huán)境環(huán)境人人人員培訓(xùn)人員培訓(xùn)人員衛(wèi)生人員衛(wèi)生上崗資格上崗資格設(shè)備、設(shè)施設(shè)備、設(shè)施適宜的設(shè)備適宜的設(shè)備良好的運(yùn)行良好的運(yùn)行合理的校驗(yàn)合理的校驗(yàn)設(shè)施的維護(hù)設(shè)施的維護(hù)物料物料原輔料的保存原輔料的保存不合格品不合格品狀態(tài)的管

5、理狀態(tài)的管理成品成品中間產(chǎn)品中間產(chǎn)品記錄記錄中控中控sop設(shè)備設(shè)備sop操作操作sop質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)足夠的空間足夠的空間適宜的環(huán)境適宜的環(huán)境自檢的方法自檢的方法按系統(tǒng)依照各個(gè)檢查單元進(jìn)行程序有效性評(píng)審例：設(shè)備清潔 工藝用設(shè)備 校驗(yàn)管理 設(shè)備驗(yàn)證 設(shè)備操作與清潔程序 人員培訓(xùn) 人員衛(wèi)生 環(huán)境衛(wèi)生 文件管理 3Part人 機(jī) 料 法 環(huán)中藥中藥GMP自檢側(cè)重點(diǎn)自檢側(cè)重點(diǎn)最關(guān)鍵的因素人人員關(guān)鍵人員人員培訓(xùn)人員資質(zhì)人員衛(wèi)生授權(quán)管理最關(guān)鍵的因素人化驗(yàn)室人員取樣人員管理人員微生物人員中藥學(xué)、生藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷。三年從事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)，或具有從事中藥材和中藥飲片鑒別工作八年以上

6、的實(shí)際經(jīng)驗(yàn)。資質(zhì)、能力專業(yè)性、經(jīng)培訓(xùn)、經(jīng)授權(quán)?；?yàn)室人員的個(gè)人小本本。液相權(quán)限。足夠資質(zhì)的人員足夠資質(zhì)的人員兩份工資表：第一份兩份工資表：第一份45人，第二份人，第二份6人。人。最基本的支持機(jī)設(shè)備足夠適宜的設(shè)備使用和清潔URS+3Q確認(rèn)維護(hù)和維修校準(zhǔn)最基本的支持機(jī)使用清潔校準(zhǔn)維護(hù)維修URS3Q運(yùn)行的保證設(shè)備定期維護(hù)。日常維護(hù)。相關(guān)記錄大修后的再確認(rèn)運(yùn)行準(zhǔn)確的依靠符合國(guó)標(biāo)符合工藝要求有效期是設(shè)備的基礎(chǔ)URS不明確的內(nèi)容，往往在使用中被改的面目前非。所以URS盡可能的細(xì)致，考慮到所有情況。3Q不走形式，目的性明確。保證設(shè)備使用的根本。查找問題時(shí)切實(shí)的依據(jù)。防治交叉污染的手段明確的操作規(guī)程確定的參數(shù)

7、運(yùn)行清潔方法及有效性驗(yàn)證清潔后的保存于標(biāo)識(shí)機(jī)適宜的設(shè)備適宜的設(shè)備最根本的條件料物料原輔料成品不合格品中間產(chǎn)品包裝材料貴細(xì)毒麻最根本的條件料儲(chǔ)存單獨(dú)設(shè)置庫(kù)房，并定期養(yǎng)護(hù)，監(jiān)控。毒性易串味單放。批次每次接受的應(yīng)按產(chǎn)地等進(jìn)行分類，編制批號(hào)。貯存期貯存期的概念，有效期和復(fù)驗(yàn)期的概念識(shí)別取樣飲片管理和取樣人員的相關(guān)的資質(zhì)貴細(xì)毒麻五雙管理：雙人 - 雙臺(tái)賬 - 雙收發(fā) - 雙保管 - 雙鎖不合格品標(biāo)識(shí)，封存處理方式重新加工的范圍最根本的條件料貯存期取樣飲片管理和取樣人員的相關(guān)的資質(zhì)有效期：是指藥品在規(guī)定的貯藏條件下質(zhì)量能夠符合規(guī)定要求的期限。是指藥品在規(guī)定的貯藏條件下質(zhì)量能夠符合規(guī)定要求的期限。復(fù)驗(yàn)期：原

8、輔料、包裝材料貯存一定時(shí)間后，為確保其仍適用于預(yù)定用原輔料、包裝材料貯存一定時(shí)間后，為確保其仍適用于預(yù)定用途，由企業(yè)確定的需重新檢驗(yàn)的日期。途，由企業(yè)確定的需重新檢驗(yàn)的日期。第一百一十四條：原輔料應(yīng)當(dāng)依照有效期或復(fù)驗(yàn)期貯存。貯存期內(nèi)，如發(fā)現(xiàn)對(duì)質(zhì)量有不良影響的特設(shè)情況，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行復(fù)驗(yàn)。貯存期：在規(guī)定的條件下，預(yù)計(jì)性能會(huì)變化的材料可保持其基本性能，在規(guī)定的條件下，預(yù)計(jì)性能會(huì)變化的材料可保持其基本性能，如操作性能、規(guī)定強(qiáng)度、可使用性等的存放時(shí)間。如操作性能、規(guī)定強(qiáng)度、可使用性等的存放時(shí)間。FDA標(biāo)準(zhǔn)：只有有效期和復(fù)驗(yàn)期。且可以一直復(fù)驗(yàn)下去。首先給出這兩個(gè)名詞的定義（特指原料藥）：有效期：標(biāo)識(shí)于原料藥的

9、包裝或標(biāo)簽上，表明在規(guī)定的儲(chǔ)存條件下，在該日期內(nèi)，原料藥的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合規(guī)定的要求，并且超過這個(gè)日期就不能再使用。（expiry date :the date placed on the container/label of an API dedignating thetime during which the API is expected to remain wthin established shelf-lifespecification if stored under defined conditions and after which it should notbe used.）復(fù)驗(yàn)期：

10、在該日期后必須要復(fù)測(cè)才能繼續(xù)使用。（retest date:the date when a material should be reexamined to ensure that it isstill suitable for use.）（以上定義出自FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and controlinformation）最根本的條件料1.有效期和復(fù)驗(yàn)期是通過什么確定的？有效期和復(fù)驗(yàn)期都是基于穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)而制定的。（Q7a上已有非常明確的規(guī)定：“11.61 An APIexpiry or retest date

11、 should be based on an evaluation of data derived fromstability studies. ”）2.如果制定了有效期還需要制定復(fù)驗(yàn)期嗎？或者相反，制定了復(fù)驗(yàn)期還需要制定有效期嗎？通常有效期和復(fù)驗(yàn)期只需要指定一個(gè)即可，并且對(duì)于原料藥來(lái)說(shuō)，更傾向于使用復(fù)驗(yàn)期而非有效期。在Q7a上可以找到證據(jù)。“11.61.Common practice is to use a retestdate, not an expiration date.” 那么，既然Q7a上推薦使用復(fù)驗(yàn)期，何時(shí)使用有效期呢？其實(shí)這個(gè)問題我們可以在FDA的一篇指南上找到答案：“For

12、mostbiotechnological/biological substances known to be labile, it is moreappropriate to establish a shelf life than a retest period. The same may betrue for certain antibiotics (VICH GL3).”（出自FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and controlinformation）。由此可見，到底使用有效期還是復(fù)驗(yàn)期，關(guān)鍵在于原料藥是否穩(wěn)定，對(duì)

13、于大多數(shù)原料藥推薦使用復(fù)驗(yàn)期，但是對(duì)于生化制品或部分抗生素類產(chǎn)品，由于其性狀通常不穩(wěn)定，應(yīng)使用有效期。最根本的條件料3.在規(guī)定有效期或者復(fù)驗(yàn)期內(nèi)的產(chǎn)品使用前是否需要檢驗(yàn)？從Q7a和FDA的指導(dǎo)思想來(lái)看，在復(fù)驗(yàn)期和有效期內(nèi)的原料藥都不需要檢驗(yàn)就可以使用（當(dāng)然如果比較臨近有效期或復(fù)驗(yàn)期，取樣檢驗(yàn)也是可以接受的），但是從國(guó)內(nèi)的實(shí)際情況來(lái)看，情況并非如此。4.超出有效期的原輔料，如果檢驗(yàn)合格，是否能繼續(xù)使用？從定義就可以明顯看出，超過有效期的是無(wú)法繼續(xù)使用的，即使檢驗(yàn)符合要求。那么超過復(fù)驗(yàn)期呢？再超過下個(gè)復(fù)驗(yàn)期呢？是否只要檢驗(yàn)合格一直可以使用下去？對(duì)于這問題，F(xiàn)DA的指南上也給出了解答：對(duì)于規(guī)定了復(fù)驗(yàn)

14、期的原輔料，只要復(fù)驗(yàn)合格，就一直可以使用下去。“A batch of drugsubstance can be retested multiple times and a different portion of the batchused after each retest, as long as it continues to comply with thespecification.”（出自FDA guidance:drugsubstance chenmistry,Manufacturing and control information）（retest date:the date wh

15、en a material should be reexamined to ensure that it isstill suitable for use.） 最根本的條件料最切實(shí)的保障法文件文件管理工藝規(guī)程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)批記錄操作規(guī)程最切實(shí)的保障法文件的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與藥品生產(chǎn)許可、藥品注冊(cè)等相關(guān)要求一致文件管理變更歷史編號(hào)原則對(duì)上一版的描述可追溯性應(yīng)記錄每批中藥材和中藥飲片的批號(hào)和數(shù)量混合投料時(shí)備份、保存權(quán)限、游客賬號(hào)電子記錄最切實(shí)的保障法第十四條：應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。評(píng)估的目的：真正發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)。評(píng)估的方式：有報(bào)告、有描述、口頭評(píng)估。評(píng)估的結(jié)論：如何做最明顯的外觀環(huán)

16、環(huán)境原則生產(chǎn)區(qū)倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)質(zhì)量控制區(qū)輔助區(qū)最明顯的外觀環(huán)生產(chǎn)區(qū)倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)質(zhì)量控制區(qū)原則及輔助區(qū)與所生產(chǎn)的藥品的特性、工藝流程和相應(yīng)潔凈度級(jí)別向適應(yīng)盡最大可能的避免污染和交叉污染、混淆和差錯(cuò)。便于清潔、操作和維護(hù)儲(chǔ)存、接收、發(fā)放和發(fā)運(yùn)應(yīng)保證物料不受不良影響。與生產(chǎn)區(qū)分開，彼此分開。避免混淆和交叉污染，設(shè)置必要的儀器室。防錯(cuò)設(shè)計(jì)第四十四條：生產(chǎn)貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)當(dāng)作為非本區(qū)工作人員的直接通道其他：生產(chǎn)管理01防止污染和交叉污染的措施有效性02清場(chǎng)的有效性03安全管理其他：質(zhì)量控制和質(zhì)量保證變更評(píng)估的有效實(shí)施的確認(rèn)相應(yīng)的備案偏差偏差的記錄和上報(bào)偏差的處理偏差的預(yù)防偏差的質(zhì)量驗(yàn)證方案的制定驗(yàn)證項(xiàng)目的合理數(shù)據(jù)的

17、真實(shí)最差條件的選擇4分析中心自檢Part數(shù)據(jù)完整性 儀器使用試劑管理 方法學(xué)OOS/OOT 留樣穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)完整性紙質(zhì)記錄原則審計(jì)追蹤簽名數(shù)據(jù)檢驗(yàn)記錄打印圖表（天平）記錄、臺(tái)賬小本本的問題可以使用紙質(zhì)記錄替代審計(jì)追蹤代簽名電子簽名權(quán)限對(duì)照1、可追溯2、清晰持久3、同步4、初始5、準(zhǔn)確儀器儀器使用 1.數(shù)量、使用與檢測(cè)情況相對(duì)應(yīng)。 2.校驗(yàn) 3.功能匹配 4.驗(yàn)證與確認(rèn) 5.清洗驗(yàn)證（瓶子）儀器使用和試劑管理試劑 有效期：不超過5年。 標(biāo)簽/標(biāo)識(shí) 標(biāo)準(zhǔn)品 菌種的管理 特殊物品臺(tái)賬及管理方法學(xué)檢驗(yàn)方法分析方法驗(yàn)證分析方法確認(rèn)驗(yàn)證的項(xiàng)目：雜志定量或限度檢查，含量測(cè)定。制劑中其他成分（講解產(chǎn)物。防腐劑）的測(cè)定。溶出度、釋放度等功能檢查中溶出量的測(cè)試方法。分析方法確認(rèn)對(duì)法定方法的確認(rèn)。不需要進(jìn)行方法確認(rèn)的：物理量的檢測(cè)，如顏色、PH、相對(duì)密度已使用多年的檢驗(yàn)方法。干燥失重、炙灼殘?jiān)麿OS/OOT與留樣/穩(wěn)定性考察O