凝血因子與常用抗凝藥物

1、凝血因子與常用抗凝藥物蚌醫(yī)一附院血管外科 官澤宇目錄 （一）（一）凝血因子 （二）肝素、低分子肝素及肝素類似物（二）肝素、低分子肝素及肝素類似物 （三）水蛭素及類似物（三）水蛭素及類似物 （四）華法林（四）華法林 （五）新型口服抗凝劑（五）新型口服抗凝劑 （六）各種凝血指標及其意義（六）各種凝血指標及其意義（一）（一） 凝血因子凝血因子( (blood clotting factor) ) 定義：定義：血漿與組織中直接參與血液凝固的物質。血漿與組織中直接參與血液凝固的物質。 種類：種類：1313種（其中種（其中F VIF VI是是F VaF Va，實為，實為1212種種) )。 因子I,纖維蛋

2、白原 因子II,凝血酶原 因子III,組織因子 因子IV,鈣因子（Ca2+) 因子V,促凝血球蛋白原，易變因子 因子VII,促凝血酶原激酶原， 因子VIII,血友病因子 VIII 或 A, 因子IX,血友病因子 IX 或 B 因子X,STUART(-PROWER)-F,自體凝血酶原C 因子XI,ROSENTHAL因子，抗血友病球蛋白C 因子XII,HAGEMAN因子， 表面因子 因子XIII,血纖維穩(wěn)定因子主要凝血因子FITZGERALD因子FLETCHER因子 (激肽釋放酶原）von-Willebrand-因子輔助凝血因子被取消資格的凝血因子因子VI,促凝血球蛋白：其實是活化后的第五因子。凝

3、血因子的特點凝血因子的特點 除除CaCa2+2+和磷脂外，其余凝血因子均為蛋白質和磷脂外，其余凝血因子均為蛋白質 除除F IIIF III（組織因子）外，其他凝血因子均存在（組織因子）外，其他凝血因子均存在于新鮮血漿中，于新鮮血漿中，F(xiàn) F 、在肝臟合成，在肝臟合成，需維生素需維生素K K參與。參與。 凝血因子以無活性酶原形式存在血液中，經(jīng)其他凝血因子以無活性酶原形式存在血液中，經(jīng)其他酶水解后暴露或形成活性中心，才有活性，這一酶水解后暴露或形成活性中心，才有活性，這一過程稱凝血因子的激活。激活后，在該因子右下過程稱凝血因子的激活。激活后，在該因子右下角標上角標上“a”a” 在凝血中起酶促作用的

4、因子有在凝血中起酶促作用的因子有F F 、 、XIIIXIII、前激肽釋放酶。、前激肽釋放酶。 在凝血中被消耗的因子是在凝血中被消耗的因子是、 、XIIIXIII；最不穩(wěn)定的是最不穩(wěn)定的是、。 凝血酶原酶復合物凝血酶原酶復合物凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白凝血級聯(lián)反應的主要步驟及簡略圖凝血級聯(lián)反應的主要步驟及簡略圖 在共同凝血途徑中有兩步重要的在共同凝血途徑中有兩步重要的正反饋正反饋反應（有反應（有效地放大了內(nèi)、外源凝血途徑的作用）效地放大了內(nèi)、外源凝血途徑的作用） （1 1）FaFa可反饋激活因子可反饋激活因子、。 （2 2）FaFa可反饋激活因子可反饋激活

5、因子、和和。還可使血小板發(fā)生聚集和釋放反應，刺激血小。還可使血小板發(fā)生聚集和釋放反應，刺激血小板收縮蛋白引起血塊退縮。板收縮蛋白引起血塊退縮。 但是大量凝血酶的產(chǎn)生卻反過來破壞但是大量凝血酶的產(chǎn)生卻反過來破壞FF和和FF，這是正常凝血的這是正常凝血的負反饋負反饋調節(jié)，以防止不適當?shù)倪^度調節(jié)，以防止不適當?shù)倪^度凝血。凝血?？鼓齽┒x： 抗凝劑（anticoagulants）:是一些干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物。主要用于血栓栓塞性疾病的預防與治療?？鼓ㄑ福┧幬锟鼓ㄑ福┧幬锲胀ǜ嗡兀ㄆ胀ǜ嗡兀║FHUFH）低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH）維生素維生素K K拮抗劑（拮抗劑（VKA

6、VKA）磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉水蛭素水蛭素比伐盧定比伐盧定抗血小板藥物抗血小板藥物環(huán)化酶抑制劑環(huán)化酶抑制劑ADPADP受體拮抗劑雷受體拮抗劑雷血小板糖蛋白血小板糖蛋白IIb/IIIaIIb/IIIa受體拮抗劑受體拮抗劑溶栓藥物溶栓藥物抗纖維蛋白：抗纖維蛋白：tPAtPA抗纖維蛋白和纖維蛋白元：抗纖維蛋白和纖維蛋白元： UK,SK UK,SK ATIII + Xa + IIa普通肝素1930sATIII + Xa靜脈間接Xa因子抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)華

7、法林1940sXa口服直接Xa因子抑制劑2008IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s多靶點iv多靶點po多靶點IH單靶點po/iv雙靶點iv單靶點po肝素 肝素類是最經(jīng)典的腸外用藥抗凝藥物，因激活抗凝血酶III而間接作用于多個凝血因子。肝素類似物肝素內(nèi)源性凝血途徑內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑外源性凝血途徑肝素抗凝機制肝素抗凝機制 臨床應用中的優(yōu)點：優(yōu)點：抗凝效果顯著，起效快?？煽焖俦恢泻停蛩狒~精蛋白）。臨床應用中的缺點：缺點：分子量大（平均15KD）、化學結構上具有不均一性。與血漿蛋白存在非常顯著的非特異性相互作用。皮下注射生物利用度低、藥代動學難以預測。易引發(fā)出血、血小板減少等副作用。需要

8、進行實驗室監(jiān)測。半衰期短（0.5-1h）。普通肝素普通肝素 低分子肝素（低分子肝素（LMWHLMWH）是第二代肝素類抗凝劑，是普通肝素酶解或化學降解產(chǎn)生的片段，與肝素相比具有的優(yōu)勢：優(yōu)勢：出血發(fā)生率低于普通肝素，無需實驗室檢測，病人可居家使用。按體重給藥，抗凝效果可以預測。對血小板功能影響小。（IH）更高的生物利用度（90%）VS30%。更長的血漿半衰期4-6hVS0.5-1h。分子量小，與Xa結合選擇性高，對IIa作用弱，不影響已形成的凝血酶，抗血栓作用強。低分子量肝素低分子量肝素缺點：缺點：只能注射給藥仍然有HIT風險無有效拮抗劑臨床常用的有低分子肝素鈉、鈣，與肝素相比LMWH不需要持續(xù)靜

9、脈滴注，經(jīng)皮下注射生物利用度高，半衰期較長，出血不良反應較少，一般不需要檢測凝血指標。可以用魚精蛋白部分中和。超低分子量肝素超低分子量肝素（ULMWH）是肝素經(jīng)過化學法或酶法降解而得的分子質量2000-3600的寡糖片段，其主要4-12個單糖構成。優(yōu)點：優(yōu)點：具有較高的抗Fxa/FIIa活性比，抗栓作用較低分子肝素強。缺點：缺點：沒有特異性的拮抗劑超低分子量肝素超低分子量肝素化學全合成的肝素類似物優(yōu)點優(yōu)點:皮下注射生物利用度高生物半衰期長抗栓活性較低分子肝素和超低分子肝素強缺點：缺點：無特異性的拮抗劑（經(jīng)生物素修飾的艾卓肝素，可以用卵白素作為解毒劑） 磺達肝素磺達肝素是首個化學全合成的肝素類特

10、異戊糖序列類似物，是FXa選擇性抑制劑，磺達肝素通過對 ATIII活化，高效增強其FXa的抑制( 可高達300倍) 而發(fā)揮作用，在血漿中，磺達肝癸鈉并不與其他血漿蛋白結合，不會引起HIT（血小板減少）。皮下注射生物利用度為 100%，以原型從腎臟排泄。艾卓肝素艾卓肝素是磺達肝素超甲基化的衍生物，與磺達肝素作用機理相同，皮下注射生物利用度也為 100%，但半衰期更長130h，可以 1周給藥 1次，較磺達肝素使用更方便，但是也因此可能會導致出血。因此，對艾卓肝素的研究已經(jīng)終止，研究者把目光轉向了生物素修飾后的艾卓肝素。SSR1257ESSR1257E是艾卓肝素的生物素化衍生物,與艾卓肝素有著相似的

11、藥代學和藥動學,同樣每周只需要皮下注射1次。唯一的差異是SSR1257E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速中和,其臨床試驗正在進行中。肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉肝素 低分子肝素 磺達肝癸鈉 普通肝素普通肝素 低分子肝素低分子肝素 磺達肝癸鈉磺達肝癸鈉 蛋白、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞蛋白、內(nèi)皮細胞、巨噬細胞 高高 低低 無無 生物利用度生物利用度(SC) 15-30% 90% 100% 激活血小板激活血小板 強強 弱弱 無無 血小板血小板4因子中和因子中和 強強 弱弱 無無 肝素誘導的血小板減少癥（肝素誘導的血小板減少癥（HIT) 1% 0.1% 0% 監(jiān)測抗凝活性監(jiān)測抗凝活性 常規(guī)常規(guī) 非常規(guī)非常規(guī)

12、不需要不需要 骨質疏松癥骨質疏松癥 高高 低低 無無 清除方式清除方式 網(wǎng)狀內(nèi)皮網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟 網(wǎng)狀內(nèi)皮網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟 腎臟腎臟 半衰期（半衰期（SC) 2h 3-5h 17h 根據(jù)體重調整根據(jù)體重調整 需要需要 需要需要 不需要不需要1. 魚精蛋白中和魚精蛋白中和 可以可以 部分部分 不可以不可以 水蛭素天然水蛭素天然水蛭素重組水蛭素（重組水蛭素（來匹蘆定）來匹蘆定）水蛭素類似物水蛭素類似物（比伐蘆定、（比伐蘆定、RGD-融合水蛭融合水蛭素）素）天然水蛭素天然水蛭素 水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多個氨基酸組成的小分子蛋白質，是迄今最強的一類天然抗凝物質，通過抑制凝血酶上纖維蛋

13、白原結合位點而發(fā)揮抗凝作用，同時也有抑制血小板聚集作用。缺點：口服抗凝效果弱，大多靜脈使用，作用時間短，可存在抗原性。 水蛭素抗凝機制水蛭素抗凝機制水蛭素水蛭素直接抑制凝血酶IIa抑制血小板聚集水蛭素類可被應用于肝素誘導血小板減少癥患者的抗凝治療。水蛭素通過直接抑制游離和結合的凝血酶活性而發(fā)揮抗凝血作用，不受血小板釋放物質的影響，有明顯的量效關系。水蛭素水蛭素臨床主要用于臨床主要用于: :肝素導致的血小板減少性血栓預防手術后血栓形成防治冠狀動脈成形術后再狹窄不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死后溶栓的輔助治療DIC、血液透析中血栓形成特點：特點：對已形成的血栓有抗栓作用較少引起出血存在抗原性比伐盧定比

14、伐盧定比伐盧定比伐盧定美國（FDA）2000年批準比伐盧定應用于非高危急性冠脈綜合征患者的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小板糖蛋白b/a受體阻滯劑的替代藥物華法林華法林華法林 華法林是維生素K拮抗劑，通過抑制維生素K間接的抑制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IV、V而發(fā)揮抗凝作用。具有價廉、有效、維持時間長的特點，但治療窗窄，個體差異大，不良反應多。華法林維生素K拮抗劑華法林華法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白原纖維蛋白原華法林為香豆素類維生素 K拮抗劑，其凝血機制是干擾肝臟合成依賴于維生素 K的凝血因子II、VII、IX、X從

15、而抑制血液凝固。華法林是過去唯一的口服抗凝劑。臨床上應用廣泛“主要用于需長期維持抗凝的病人，如深靜脈血栓形成、心臟瓣膜置換術后及永久心房顫動等。優(yōu)點：優(yōu)點：口服吸收率為100%吸收后60-90min后達到血藥高峰半衰期約36h主要與白蛋白結合，結合率高（99%）缺點：缺點：治療窗窄，劑量不易控制，起效慢藥物相互作用多（肝藥酶誘導劑和抑制劑等都能影響藥效）臨床要求檢測凝血酶原時間 口服華法林后需要進行嚴格監(jiān)測“凝血酶原時間(PT) 測定可反映血漿凝血因子II、VII、X的活性，一般 PT 不應超過對照的 1.3-1.5倍，相當于INR2.0-3.0監(jiān)測時間一般要求在1-2 周內(nèi)，每日進行監(jiān)測 1

16、次，并以此為調整劑量標準，穩(wěn)定后 1-2周檢查 1次，同時做尿潛血檢查。新型口服抗凝血藥篇凝血酶IIa直接抑制劑凝血因子Xa抑制劑 新型抗凝血藥是以口服為特點，具有單靶點凝血酶抑制作用的一類藥物。包括直接凝血酶抑制劑：達比加群酯，直接Xa因子抑制劑：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。優(yōu)點：與常用藥物及食物間的相互作用很小，無需調整劑量和用藥監(jiān)控。直接直接IIa抑制劑抑制劑達比加群酯達比加群酯DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原2008年年達比加群酯是第一個進入臨床的非維生素K拮抗劑類藥物。是一種新型、非肽類、競爭性、可逆的凝血酶抑制劑。達比加

17、群酯達比加群酯特點：特點：l 前體藥物代謝為達比加群發(fā)揮抗凝作用l 達比加群酯的口服生物利用度是6%l 漿達峰時間為2h，半衰期長 14-17hl 主要由腎臟清除。l 對游離和結合的凝血酶都有抑制作用l 還可以抑制凝血酶誘導的血小板聚集。l 其不依賴于肝臟細胞色素P450系統(tǒng)代謝，因此在治療劑量下，本品與其他藥物的相互作用較少，安全性較高l 達比加群酯比華法林可顯著減少出血和卒中事件，且沒有肝毒性凝血因子凝血因子Xa抑制劑抑制劑XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班Rivaroxaban利伐沙班藥理學特性對Xa因子具有高度的選擇性。既可以抑制呈游離狀態(tài)

18、的Xa因子，還可抑制結合狀態(tài)的Xa因子。對血小板聚集沒有直接作用。利伐沙班口服生物利用度為80%，用藥后起效快，在服藥后2.54可以達到最大的血藥濃度。有兩種清除模式,2/3在肝臟中代謝,1/3以原形通過腎臟排泄。清除半衰期是711并且重復服藥沒有蓄積。缺乏有效拮抗劑利伐沙班利伐沙班利伐沙班利伐沙班傳統(tǒng)的抗凝藥物由于自身的局限而并非臨床最佳選擇利伐沙班是全球第一個口服直接Xa因子抑制劑，具備理想抗凝藥物的特點： 口服，一天一次 起效快速（給藥后24小時達到血藥濃度峰值） 固定劑量 生物利用度高（10mg，生物利用度接近100） 治療窗寬 無需監(jiān)測 與食物、藥物相互作用小 預防全髖或全膝關節(jié)置換

19、術后VTE的療效顯著優(yōu)于依諾肝素，而安全性與依諾肝素相當。有明顯肝臟損害或嚴重腎功能損害患者禁用。預防使用不推薦聯(lián)合用藥。當使用新型口服抗凝藥物后出血并危及生命時,最佳處理方案可能是選用大劑量新鮮凍血漿或重組活化VII因子接受X a因子直接抑制劑治療的患者應避免或謹慎使用所有CYP3A4誘導劑或抑制劑(例如利福平、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、苯妥英鈉、抗人類免疫缺陷病毒藥物、抗抑郁藥、鈣拮抗劑、類固醇和吡咯類抗真菌藥)以及P-糖蛋白類藥物(例如地高辛、胺碘酮和免疫抑制劑等)。利伐沙班利伐沙班注意事項：注意事項：Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14:

20、 1152-1175通 過 AT 間 接 作 用 直 接各種凝血功能檢測指標及意義1、血漿凝血酶原時間（Prothrombin time, PTProthrombin time, PT） 原原 理理 組織因子組織因子( (兔腦、胎盤、肺組織浸液兔腦、胎盤、肺組織浸液) ) Ca Ca2+ 2+ 加過抗凝劑的血漿加過抗凝劑的血漿 參考值參考值 11-13s 11-13s意 義為外源性途徑的篩選試驗延長：PT延長主要見于I、II、VII、V、X因子減少，如肝病、DIC等 1因子II、V、VII、X 單獨或聯(lián)合缺乏 2嚴重纖維蛋白原降低（尤其 正常對照正常對照10s10s以上者以上者 延長延長 正常

21、對照正常對照5s5s以上者以上者 縮短縮短2 2、活化部分凝血活酶時間、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time,APTTactivated partial thromboplastin time,APTT） 延長：延長： 1. 1. 主要檢測內(nèi)源性途徑的凝血因子缺陷主要檢測內(nèi)源性途徑的凝血因子缺陷 （如（如、/血友病甲、乙、丙）血友病甲、乙、丙） 2. 2. 其次檢測第二、三階段因子，如凝血其次檢測第二、三階段因子，如凝血 酶原、纖維蛋白原酶原、纖維蛋白原 3. 3. 嚴重肝病、嚴重肝病、DIC.DIC. 4. 4. 循環(huán)中抗凝物質增多

22、循環(huán)中抗凝物質增多 意意 義義 縮短高凝狀態(tài)高凝狀態(tài)(hypercoagulation state)(hypercoagulation state)（腦血栓、心梗、（腦血栓、心梗、DICDIC高凝期）高凝期） 3 3、凝血酶凝固時間、凝血酶凝固時間（thrombin clotting time, TTthrombin clotting time, TT） 原原 理理 標準凝血酶標準凝血酶加過抗凝劑的血漿加過抗凝劑的血漿 參考值參考值 16-18s 16-18s 超過正常對照超過正常對照3s3s為延長為延長 臨床意義：臨床意義： 主要檢測凝血過程第三階段主要檢測凝血過程第三階段 TTTT延長主要

23、見于抗凝血酶物質存在，延長主要見于抗凝血酶物質存在，DICDIC時延時延長。長。 1 1纖維蛋白原質與量異常纖維蛋白原質與量異常 2 2FDPFDP增多，如纖溶亢進增多，如纖溶亢進 3 3循環(huán)中抗凝物質增多，如循環(huán)中抗凝物質增多，如AT-AT-、肝素、肝素 樣物質樣物質 4 4異常球蛋白增多，如多發(fā)性骨髓瘤異常球蛋白增多，如多發(fā)性骨髓瘤4 4、血漿纖維蛋白原定量、血漿纖維蛋白原定量(FG)(FG) 參考值參考值 2-4g/L 2-4g/L 2g/L 4g/L4g/L為異常為異常 意意 義義 減少：減少： 1 1先天性纖維蛋白原缺乏癥先天性纖維蛋白原缺乏癥 2 2DICDIC（消耗過多）（消耗過多） 3 3嚴重肝病嚴重肝病 增高：增高： 1 1高凝狀態(tài)：血栓性疾病，急性炎癥高凝狀態(tài)：血栓性疾病，急性炎癥 手術創(chuàng)傷、惡性腫瘤等手術創(chuàng)傷、惡性腫瘤等 2 2生理性：部分正常老人，妊娠晚期生理性：部分正常老人，妊娠晚期 5、血漿魚精蛋白副凝