伴有染色體異常白血病患者FLT3基因突變檢測(cè)的臨床意義(1)(精)

1、伴有染色體異常白血病患者FLT3基因突變檢測(cè)的臨床意義(1)】 本研究旨在探討伴有染色體異常急性髓系白血病患者FLT3 跨膜區(qū)內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變檢測(cè)的臨床意義。用 R 顯帶染色體核型技術(shù)分析 125 例 AML 患者的細(xì) 胞核型；采用 PCR 聯(lián)合序列測(cè)定檢測(cè)伴有或不伴有染色體異常的AML 患者 FLT3基因突變情況。結(jié)果表明： 125 例患者中 46 例證實(shí)存在不同類(lèi)型染色體異 常，總檢出率為 36.8%， 各亞型檢出率分別為 M0 57.14%、 M1 55.56%、 M2 38.71%、 M3 50.0% M4 50.0%M5 30.77% M6/M7 10.0%和 M7 18.75%。染

2、色 體異常的類(lèi)型以 t(16,21) 最多，為 9 例，占 19.78%；其次分別為 t(8,21)7 例，占 15.22%； t(4,11)6 例，占 13.04%。同時(shí)發(fā)現(xiàn)了 3例國(guó)內(nèi)較少見(jiàn)的 t(6,9) 染色體異常，占 6.52%。無(wú)染色體異常 79 例患者中 56 例 FLT3 基因表達(dá)陽(yáng)性， 陽(yáng)性率為 70.89%。46 例伴有染色體異常患者中 31 例 FLT3 基因表達(dá)陽(yáng)性，陽(yáng)性 率為 67.39%,兩者無(wú)顯著性差異(p 0.05)。在兩組患者中 FLT3/ITD 基因突變 陽(yáng)性率分別為 11.39%和 24.09%,兩者有顯著性差異(p 0.05);伴有或不伴有染色體異常 F

3、LT3/ITD 陽(yáng) 性組絕大多數(shù)短期內(nèi)死亡，兩組間死亡率無(wú)顯著性差異(p 0.05)，但伴有染色體異常 FLT3/ ITD 陽(yáng)性組患者的生存期更短，兩者有顯著性差異( p 0.05). And the FLT3/ITD mutation rates in these two groups were 11.39%and 24.09% respectively, whose difference was statistically significant (p 0.05)in leukocyte counting and Hb assay in peripheral blood as well a

4、s leukocyte ratio in bonemarrow of these two groups withor withoutchromosome abnormality. Most FLT3/ITD mutation patients with or without chromosomeabnormality died in short time, the difference of death rate was not statistically significantbetweenthese two groups (p 0.05) while the life span of FL

5、T3/ITD mutation patients withchromosome abnormality was even shorter than the other. The difference between themwas statistically significant (p 0.05)。21 例 AML 患者除FLT3 基因表達(dá)外，染色體上方伴有長(zhǎng)短不等 的特異性條帶，即 FLT3/ITD 基因突變陽(yáng)性，陽(yáng)性率為 16.8%(附圖)。 46例伴 有染色體異?；颊咧?2例FLT3/ITD陽(yáng)性， 陽(yáng)性率為26.09%;而 79 例不伴有 染色體異?；颊咧?9 例 FLT3/ITD 陽(yáng)

6、性，陽(yáng)性率為 11.39%，兩者差異有顯著性 (pv0.05)。堿基測(cè)序及 Blast 比對(duì)分析結(jié)果證實(shí)，21 例 FLT3/ITD 陽(yáng)性標(biāo)本 均存在有不同程度的串聯(lián)重復(fù)，各例 ITD 的復(fù)制區(qū)域不同，長(zhǎng)短不等(21-66 bp) ，無(wú)插入序列。其余FLT3/ITD 陰性標(biāo)本均未見(jiàn)重復(fù)序列，點(diǎn)突變及插入 (結(jié)果未顯示)。伴有或不伴有染色體異常 FLT3/ ITD 陽(yáng)性患者臨床特征12 例伴有染色體異常、FLT3/ITD 陽(yáng)性的 AML 患者外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)為(31.25 5.67)X109/L，Hb 水平為(75.97 1.46) g/L ，Plt 量為(71.38 12.51)X109/L。

7、6 例患者存在不同程度肝或脾腫大，骨髓中白細(xì)胞比 例為(7.91 1.28)%。而不伴有染色體易位、FLT3/ITD 陽(yáng)性 9 例患者外周血白 細(xì)胞、Hb 及 Plt 計(jì)數(shù)分別為(28.98 7.56)X109/L、(70.16 8.46) g/L 及(78.59 9.42)X109/L，粒細(xì)胞平均比例為(9. 28 0.56)%。3 例患者存在不同 程度肝或脾腫大。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，伴有染色體易位、 FLT3/ITD 陽(yáng)性患者外周 血白細(xì)胞、Hb 和 Plt計(jì)數(shù)、骨髓中白細(xì)胞比例與不伴有染色體易位、FLT3/ITD 陽(yáng)性患者相比無(wú)顯著性差異（p 0.05）。肝脾腫大發(fā)生率兩者略有差異，但 無(wú)臨

8、床意義。伴有或不伴有染色體異常 FLT3/ ITD 陽(yáng)性與臨床預(yù)后的關(guān)系12 例伴有染色體異常 FLT3/ ITD 陽(yáng)性患者平均年齡為 13 歲（6 個(gè)月- 22 歲） ，初診時(shí)雖接受常規(guī)化療方案治療， 10 例在短期內(nèi)死亡，死亡率為 83.33%。余 2 例在生存隨訪中。 10 例死亡患者的平均生存時(shí)間 8.91.5 個(gè)月 （3-16 個(gè)月）。不伴有染色體異常9 例 FLT3/ ITD 陽(yáng)性患者平均年齡為 16 歲 （8 個(gè)月-39 歲），死亡率為 77.78%。平均生存時(shí)間 13.92.39 個(gè)月（ 8-29 個(gè) 月）。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，伴有染色體異常、 FLT3/ITD 陽(yáng)性患者死亡率與不

9、伴有 染色體異常、FLT3/ITD 陽(yáng)性患者相比無(wú)顯著性差異（p 0.05）。而伴有染色體 異常、 FLT3/ITD 陽(yáng)性患者平均生存時(shí)間明顯低于不伴有染色體異常、 FLT3/ITD 陽(yáng)性患者，兩者有顯著差異（ p 0.05）。但在兩組患者中 FLT3/ITD基因突變 陽(yáng)性率有顯著性差異（p0.05）。這提示了 FLT3/ITD 突變可能與染色體異常協(xié) 同作用，在 AML 發(fā)生中起著重作用。目前，AML 的發(fā)病機(jī)理尚不清楚。研究表明：FLT3/ITD 突變可導(dǎo)致FLT3 激酶的組成性激活及下游 STAT5/ RAS/MAP 通路的激活9; TF II D 抑制髓系轉(zhuǎn)錄因子的功能，干擾 FLT3

10、 正常功能，以及激酶結(jié)構(gòu)域（TDK）的 20 外 顯子點(diǎn)突變（PM）導(dǎo)致 FLT3 的自身磷酸化10以及 FLT3 突變經(jīng)常與染色體異 位同時(shí)發(fā)生 11等都可以是惡性白血病發(fā)生的重原因。本研究結(jié)果顯示，雖 然染色體異常、 FLT3/ITD 陽(yáng)性患者死亡率與不伴有染色體異常、 FLT3/ ITD 陽(yáng) 性患者相比無(wú)顯著性差異，但是伴有染色體異常、FLT3/ITD 陽(yáng)性患者平均生存 時(shí)間明顯低于不伴有染色體異常、 FLT3/ITD陽(yáng)性患者 （p0.05） ，提示了 Fit 3/ITD 和染色體異常協(xié)同作用可能在 AML 預(yù)后的關(guān)系上起著重作用?！菊勘狙芯恐荚谔接懓橛腥旧w異常急性髓系白血病患者FL

11、T3 跨膜區(qū)內(nèi)部串聯(lián)重復(fù)突變檢測(cè)的臨床意義。用 R 顯帶本篇論文是由 3C0M 文檔頻道的網(wǎng)友為您在網(wǎng)絡(luò)上收集整理餅投稿至本站 的，論文版權(quán)屬原作者，請(qǐng)不用于商業(yè)用途或者抄襲，僅供參考學(xué)習(xí)之用，否 者后果自負(fù)，如果此文侵犯您的合法權(quán)益，請(qǐng)聯(lián)系我們。染色體異常是惡性腫瘤最常見(jiàn)的分子遺傳學(xué)改變，它既可使原癌基因 的異常表達(dá) ,也可以相鄰基因融合形成新的融合基因。目前已發(fā)現(xiàn)的融合基因 有：t(8;11)(q22;q22) 異常導(dǎo)致的 AML1 ETO 融合基因、t(15;17)(q22;q1112)染色體易位導(dǎo)致的 PML RARa融合基因等12-14。本研究中，R 顯 帶染色體核型技術(shù)分析顯示染色

12、體異常以 t(16;21) 最多，為 9 例，占 19.78%； 其次分別為 t(8;21) ， 7例，占 15.22%；t(4;11) ， 6 例，占 13.04%。同時(shí)發(fā)現(xiàn) 國(guó)內(nèi)極少見(jiàn)的 t(6;9) 染色體異常 3例，占 6.52%，該染色體易位可導(dǎo)致 DEK CAN 融合基因形成6。在本研究中的 125 例患者特別是 4 例 M3 患者中均未 檢出國(guó)內(nèi)外報(bào)道中最常見(jiàn)的 t(15;17) 染色體異常， 原因不明。雖然目前 AML 發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后不良的機(jī)制尚未完全清楚，但染色體 異常和基因突變的深入研究，將為闡明白血病發(fā)病機(jī)制、診斷分型、判斷其預(yù) 后、尋找致病基因的藥物靶點(diǎn)以及成功治療白

13、血病提供理論和實(shí)踐依據(jù)。【參考文獻(xiàn)】1Stirewalt DL, Radich JP. The role of FLT3 in haematopoietic malignancies. Nat RevCancer, 2003; 3:650-6652 Steudel C, Wermke M, Schaich M, et al. Comparative analysis of MLL partial tandemduplication and FLT3 internal tandem duplication mutations in 956 adult patients with acutemye

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