患有慢性咳嗽癥狀的非酸性反流患者的酸性抑制治療

1、胸部心肺和危急治療期刊肺病專家，心臟專家，心胸外科醫(yī)生，急癥治療醫(yī)生和有關(guān)專家的期刊患有慢性咳嗽癥狀的非酸性反流患者的酸性抑制治療Radu Tutuian，Inder Mainie，Amit Agrawal，David Adams和Donald O.Castell胸2006; 130; 386-391背景：大家都認可接受酸抑制治療的胃食管反流疾病的食管外癥狀及持續(xù)狀態(tài)是對于抗反流手術(shù)來說預(yù)后不好。近來指出咳嗽可能暫時和酸堿度為4-7的反流（比如非酸性反流）有關(guān)的研究再次提出可疑因胃食管反流疾病引起咳嗽的病人的需要更多的病情檢查。目的：評估伴有非酸性反流的慢性咳嗽的發(fā)生頻率和合這些病人對腹腔鏡尼

2、森胃底折疊術(shù)的反應(yīng)。方法：我們會高興的復(fù)習(xí)了患有持續(xù)咳嗽并接受每天兩次離子泵抑制劑伴有或不伴有組織胺2受體拮抗劑治療的數(shù)據(jù)，這些病人經(jīng)歷了多通道腔內(nèi)阻抗結(jié)合酸堿度監(jiān)測的檢查。通過計算癥狀指數(shù)評估咳嗽和反流的關(guān)聯(lián)性癥狀指數(shù)不小于50%為陽性。探測的阻抗反流癥狀指數(shù)為陽性并接受治療的病人組被轉(zhuǎn)診到腹腔鏡尼森胃底折疊術(shù)。結(jié)果：50個在接受治療時被監(jiān)測的病人中（38個女性；平均年齡43歲；年齡范圍從6個月到84歲），13個病人（26%）有癥狀指數(shù)陽性的咳嗽。與癥狀指數(shù)陰性的組相比，癥狀指數(shù)陰性的組女性的百分比和病人的年齡較低。6個癥狀指數(shù)陽性的病人接受了腹腔鏡尼森胃底折疊術(shù)以后，在隨訪期間（中位數(shù)時間

3、為17個月，范圍從12到27個月）癥狀消失了，停止了酸抑制治療。結(jié)論：對有持續(xù)癥狀接受離子泵抑制劑治療的病人在接受治療時應(yīng)該進行阻抗酸堿度監(jiān)測。選擇陽性癥狀指數(shù)的非酸性反流的病人有益于抗反流手術(shù)。 （胸部 2006；130：386-391）關(guān)鍵詞：胃食管反流疾病的食管外表現(xiàn)；多通道腔內(nèi)阻抗；酸堿度監(jiān)測；離子泵抑制劑胃食管反流疾病的食管外表現(xiàn)包括肺部癥狀（比如慢性咳嗽和哮喘）和耳鼻喉癥狀（如聲音嘶啞，咽喉刺激？（throat clearing），喉痛和主觀球狀感（globus）。以前的研究指出患有胃食管反流疾病的食管外表現(xiàn)的病人需要長期大劑量的抗酸治療以控制癥狀。正在接受離子泵抑制劑治療的癥狀持

4、續(xù)存在的病人得出只是一個新的難題，并且相同的作者建議由于持續(xù)存在的非典型癥狀的病人對離子泵抑制劑治療無反應(yīng)，可以排除胃食管反流疾病。這個概念得到了來自外科文獻報告的進一步強化，這些報告建議對手術(shù)反應(yīng)良好的預(yù)測包括那些患有對酸抑制治療有反應(yīng)的典型癥狀的病人。因而對患有對酸抑制治療無反應(yīng)的非典型癥狀的病人在考慮抗反流手術(shù)時要提出警告。相反，有些報告指出仔細挑選的接收每日兩次離子泵抑制劑治療的持續(xù)存在非典型胃食管反流疾病癥狀的病人也能從抗胃食管反流疾病手術(shù)中獲益。這些觀察假定這些病人的癥狀是由于傳統(tǒng)的酸堿度監(jiān)控所不能探測到的胃食管反流引起（比如非酸性反流），并且強調(diào)了下面的概念，即由于病人接受最大限

5、度酸抑制治療（比如離子泵抑制劑每日2次伴有或不伴有組織胺2受體拮抗劑，伴有或不伴有激肽原治療滴定直到24小時遠端食管的酸接觸為0）仍不能改善癥狀，也不能排除胃食管反流疾病為慢性咳嗽的原因。復(fù)合多通道腔內(nèi)阻抗的酸堿度監(jiān)測是一個相對新的，可以探測和酸堿度有關(guān)的胃食管反流的臨床技術(shù)。反流發(fā)生的辨別依賴于食管內(nèi)存在的反流物帶來的電阻變化，以及相關(guān)的酸堿度證實反流是酸性的（酸堿度小于4）或非酸性的（酸堿度等于或大于4）。由于酸抑制治療被認為主要是為了改變反流物的酸堿度而不是減少反流的發(fā)作次數(shù)，所以結(jié)合了多通道腔內(nèi)阻抗的酸堿度監(jiān)測是用來監(jiān)測接受酸抑制治療的患有胃食管反流病人的理想的技術(shù)。我們研究的目的如下

6、：（1）評估接受離子泵抑制劑治療的患有持續(xù)咳嗽，并且懷疑胃食管反流為病因的病人非酸性反流的發(fā)生頻率，以及（2）通過追蹤咳嗽和非酸性反流癥狀指數(shù)為陽性的病人對于抗反流手術(shù)的反應(yīng)來評估咳嗽和非酸性反流相關(guān)的臨床意義。材料和方法目前的研究包括在南卡萊羅納醫(yī)科大學(xué)接受持續(xù)的酸抑制治療進行的結(jié)合了多通道腔內(nèi)阻抗的酸堿度監(jiān)測結(jié)果的回顧性復(fù)習(xí)以及在南卡萊羅納醫(yī)科大學(xué)接受經(jīng)歷了抗反流手術(shù)病人組的預(yù)后隨訪。南卡萊羅納醫(yī)科大學(xué)的學(xué)術(shù)復(fù)審委員會證實了數(shù)據(jù)的回顧性復(fù)習(xí)和來自電話采訪的預(yù)后數(shù)據(jù)的采集。病人我們回顧復(fù)習(xí)了從所有轉(zhuǎn)診到南卡萊羅納醫(yī)科大學(xué)食管功能研究室，在接受酸抑制治療時仍患有持續(xù)癥狀以及在2002年7月到2

7、005年5月之間經(jīng)歷了結(jié)合了多通道腔內(nèi)阻抗的酸度測試的病人中采集到的數(shù)據(jù)。我們根據(jù)監(jiān)測當天的記錄選擇了那天患有持續(xù)咳嗽的病人（的數(shù)據(jù)）。這些病人被介紹到食管功能評估作為慢性咳嗽病情檢查的一部分。他們的肺功能評定不是檢查過程的一部分，關(guān)于肺外病因的最后結(jié)論建立在肺病專家意見的基礎(chǔ)上。經(jīng)歷了腹腔鏡尼森胃底折疊術(shù)的病人是根據(jù)來自南卡萊羅納醫(yī)科大學(xué)外科的數(shù)據(jù)認定的。在結(jié)合了多通道腔內(nèi)阻抗的酸堿度監(jiān)測時，所有病人每天在早飯和晚飯前服用2次任何一種離子泵抑制劑，伴有或不伴有睡眠時服用組織胺2受體拮抗劑。多通道腔內(nèi)阻抗-酸堿度監(jiān)測在測試當天，所有為反流檢測而轉(zhuǎn)診來得正在接受鉆抑制治療的病人到達食管功能試驗室

8、后至少禁食4小時。作為檢查前談話的一部分，病人被問及典型的和非典型的胃食管反流疾病的癥狀，報告了多發(fā)癥狀的那些病人在反流監(jiān)測開始前被要求核實他們的主要癥狀。一個2.1毫米直徑結(jié)合了多通道腔內(nèi)阻抗的酸堿度監(jiān)測的導(dǎo)管，具有6個阻抗通道和2個（食管和胃）用作外部參考的銻酸堿度感受器。檢查之前，酸堿度感受器經(jīng)過生產(chǎn)廠家（Sandhill Scientic Inc.; Highlands Ranch, 科羅拉多州）規(guī)定的酸堿度為4.0和7.0的緩沖液校正。然后經(jīng)鼻將探頭通過食管插入胃內(nèi)，食管的酸堿度感受器放置在食管下端括約肌近端上方5厘米處測量液壓。探頭的設(shè)計可以保證測量食管下端括約肌上方3，5，7，9

9、，15和17厘米處的阻抗，食管下端括約肌近端上方5厘米食管酸堿度的數(shù)據(jù)和食管下端括約肌近端下方10厘米胃的酸堿度數(shù)據(jù)（圖1）。導(dǎo)管連接到一個數(shù)據(jù)存儲器（Sleuth系統(tǒng)；Sandhil lScientic Inc.）。后者以50赫茲的頻率存儲來自所有8個通道（6個阻抗和2個酸堿度）的數(shù)據(jù)。教導(dǎo)病人保持寫日志以記錄進餐的開始和結(jié)束，體位從直立改換為臥位或相反動作的時間，癥狀和服藥的時間。還教導(dǎo)病人按下數(shù)據(jù)存儲器上的編好程序的按鈕輸入癥狀。病人離開實驗室回家并要求他們以已經(jīng)知道的盡可能進似的方式誘發(fā)癥狀。第二天病人返回，撤走探頭以及閱覽日志。使用專門軟件（生物觀察分析；Sandhil lScien

10、tic Inc.）下載和分析數(shù)據(jù)。一種計算機化的算法根據(jù)阻抗從遠端到近端進行下降（自動掃描；Sandhil lScientic Inc.）用來識別反流的發(fā)作。接著由有經(jīng)驗的研究人員人工審查追蹤以保證算法正確的區(qū)分反流和吞咽。使用癥狀指數(shù)來評估咳嗽和多通道腔內(nèi)阻抗探測到的含有液體反流之間的時間上的聯(lián)系。癥狀指數(shù)的計算為：5分鐘觀察窗口內(nèi)的多通道腔內(nèi)阻抗探測到的反流發(fā)生后的咳嗽的次數(shù)除以監(jiān)測期間記錄到的咳嗽總次數(shù)。癥狀指數(shù)大于或等于50%（在反流后的咳嗽次數(shù)至少在一半）考慮為陽性。圖1 當病人接受酸抑制治療是，帶有6個阻抗測量節(jié)段和兩個酸堿度感受器（食管和胃）的復(fù)合式多通道腔內(nèi)阻抗的酸堿度探頭置放

11、在食管內(nèi)進行反流監(jiān)測。（圖略）腹腔鏡尼森胃底折疊術(shù) 根據(jù)所發(fā)現(xiàn)的陽性咳嗽和反流的癥狀指數(shù)，其中的6個病人在南卡利羅納醫(yī)科大學(xué)接受了腹腔鏡尼森胃底折疊術(shù)。手術(shù)醫(yī)生也參與到手術(shù)指征確立的病人看護之中，并且病人也咨詢了手術(shù)醫(yī)生已決定接受或不接受手術(shù)。美國外科學(xué)會認可的有經(jīng)驗的手術(shù)醫(yī)生施行了腹腔鏡尼森胃底折疊術(shù)。術(shù)后評估每隔3-4個月，一個研究人員遵照南卡利羅納醫(yī)科大學(xué)學(xué)術(shù)審查委員會批準的方案和接受手術(shù)的病人聯(lián)系。在電話會談中，病人被問及是否還有癥狀或不咳嗽了，是否還服用任何離子泵抑制劑。如果在病人自己的評估中包括沒有癥狀已經(jīng)不再每天服用離子泵抑制劑，那么這個病人被認為是手術(shù)有效。統(tǒng)計學(xué)分析描述性統(tǒng)計

12、學(xué)用來分析病人和咳嗽及多通道腔內(nèi)阻抗探測到的反流有關(guān)的陽性或陰性癥狀的特點。根據(jù)觀測樣本的數(shù)目，使用卡方檢驗或費舍精確檢驗來比較陽性及陰性兩組癥狀。根據(jù)數(shù)據(jù)分布的正態(tài)性，使用參數(shù)或非參數(shù)檢驗來比較連續(xù)的變量。P值小于0.05考慮為有顯著性統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果從2002年6月到2005年5月的34個月期間內(nèi)，50個具有慢性咳嗽的病人（38個女性；平均年齡43歲；年齡范圍，6個月到84歲）在接受至少每日兩次的離子泵抑制劑治療時，進行了復(fù)合多通道腔內(nèi)阻抗-酸堿度監(jiān)測。在檢測期間病人記錄的咳嗽次數(shù)的中位數(shù)是8（25到75百分點是3到21次）。32個病人（64%）在監(jiān)測期間每天2次在飯前服用離子泵抑制劑，1

13、8個病人在監(jiān)測期間每天2次在飯前服用離子泵抑制劑外加睡眠時服用組織胺2受體拮抗劑。使用的特定的離子泵抑制劑為瑞壁波雷唑（rabeprazole）（4個病人，8%），宜壽嘧波雷唑（esome-prazole）（26個病人,52%），蘭壽波雷唑（lansoprazole)（12個病人，24%），歐米波雷唑（omeprazole）（3工病人，6%）和潘透波雷唑（pantoprazole）（5個病人，10%）。使用的特定的組織胺2受體拮抗劑為雷尼替?。?5個病人，83%）和法莫替?。?個病人，17%）。我們的病人組中，我們確認了13個病人（26%）具有陽性癥狀指數(shù)和阻抗探測到的反流。陽性癥狀指數(shù)的病人

14、沒有一個為胃酸的癥狀指數(shù)陽性的，強調(diào)了反流時酸堿度大于4（比如一非酸性反流）的病人進行監(jiān)測的重要性。除1個病人外所有的病人（50人中的49人，98%）在接受酸抑制治療時遠端食管的酸接觸正常。但是這個病人病人的咳嗽和返來的癥狀指數(shù)為陰性。比較陽性癥狀指數(shù)的病人組（數(shù)目=13）和陰性癥狀指數(shù)的病人組（數(shù)目=37），我們確定癥狀指數(shù)陽性的足有較低人數(shù)的女性病人（分別為46%和83%；p值小于0.01卡方檢驗）和病人年齡（年齡中位數(shù)為分別為41歲25到75的百分點為1-54歲 和51歲25到75的百分點為39-63歲 ；p值等于0.04曼-懷特尼U檢驗。和癥狀指數(shù)因性組病人（中位數(shù)為13次咳嗽；25-

15、75個百分點為5-25次咳嗽）比較，癥狀指數(shù)陽性組病人記錄的24小時監(jiān)測期間的咳嗽次數(shù)較少（p值等于0.06曼-懷特尼U檢驗）（中位數(shù)為3次咳嗽；25-75個百分點為1-11次咳嗽）。在只接受離子泵抑制劑每日2次治療組中的陽性癥狀指數(shù)的病人比例（32個病人中的9人；28%）和接受離子泵抑制劑每日2次外加每個小時一次組織胺2受體拮抗劑治療組中的陽性癥狀指數(shù)的病人比例(18個病人中的4人；22%）沒有區(qū)別；（p值等于0.4卡方檢驗）。這些比較見表1和圖2。個陽性咳嗽和非酸性反流病人中的人在和胃腸手術(shù)醫(yī)師會談之后決定接受腹腔鏡尼森胃底折疊術(shù)。這些病人的特點呈現(xiàn)在表。每個病人的手術(shù)干預(yù)（處理）是不一樣

16、的。一個病人在手術(shù)后隨訪了個月之后失去了聯(lián)系。在中位數(shù)為個月（范圍，個月）的電話會談中，其余的個病人陳述沒有癥狀，也不再接受離子泵抑制劑治療。表1-陽性和陰性癥狀指數(shù)病人的比較陽性癥狀指數(shù)陰性癥狀指數(shù)變量 （數(shù)目=13） （數(shù)目=17）p值¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾

17、¾¾¾¾¾¾女性， <0.001*年齡+，歲 41（1-37）51（39-63）0.004癥狀 3（1-11）13（5-25）0.006酸抑制治療，0.4*離子泵抑制劑，次日6962離子泵抑制劑，次日及組織胺受體拮抗劑3138¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾

18、0;¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾* 卡方檢驗+ 給與的值為中位數(shù)（25-75個百分點的數(shù)字）給與的值為次數(shù)（范圍）圖250個陽性癥狀指數(shù)病人與陰性癥狀指數(shù)病人的特點。和癥狀指數(shù)陰性組（人數(shù)=37）比較，癥狀指數(shù)陽性組（人數(shù)=13）有較高的百分比（p<0.01）的女性病人（左，A）和 p<0.04；數(shù)據(jù)呈現(xiàn)為中位數(shù)，25-75個百分點。癥狀指數(shù)陽性組（右，C）傾向于（p<0.006）記錄較少的癥狀數(shù)據(jù)呈現(xiàn)為中位數(shù)和25-75個百分點；Nr=次數(shù)。（圖略）表2-由于和持續(xù)反流有關(guān)的咳嗽而接

19、受胃底折疊術(shù)病人的特點*病人數(shù)目/年齡，歲/性別反流類型癥狀指數(shù)%隨訪月數(shù)轉(zhuǎn)診來源¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾1/46/女性非酸性100 27 肺科2/1/女性非酸性 67 20+兒科3/54/女

20、性非酸性 7317胃腸科4/0.8/男性非酸性 50 17兒外科5/46/女性非酸性 5016 耳鼻喉科6/23/男性非酸性 67 12耳鼻喉科¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾¾* F=女性；M=男性；

21、ENT=耳鼻喉專科; +這個病人隨訪20個月后失去聯(lián)系。討論這個初步的研究提示對懷疑病人和反流有關(guān)的咳嗽在接受酸抑制治療是持續(xù)存在時進行酸性和非酸性反流的檢測可能對做出診斷有幫助。接受了腹腔鏡尼森胃底折疊術(shù)的病人組的陽性結(jié)果以陽性的癥狀指數(shù)提示的咳嗽和非酸性反流時間上相關(guān)的因果關(guān)系為根據(jù)。這個提示是由厄文等人提出的。在沒有監(jiān)測非酸性反流的臨床工具時，這個關(guān)系以前曾作為符合完全排除了咳嗽和幾乎在抗反流手術(shù)后徹底改善的病人“臨床資料”的前提。使用復(fù)合多通道腔內(nèi)阻抗監(jiān)測，這個關(guān)系可以被記錄下來，更好的選擇可以從抗反流手術(shù)中獲益的病人。陽性的癥狀指數(shù)可以作為復(fù)雜的轉(zhuǎn)診過程的一項依據(jù)，這個過程應(yīng)包括認真

22、權(quán)衡抗反流手術(shù)的危險和益處。我們的研究隨訪和包括了以前發(fā)表的病例報告。更詳細的描述了盡管接受了酸抑制治療仍有持續(xù)咳嗽癥狀存在而轉(zhuǎn)診檢查的病人特點。胃食管反流疾病作為慢性咳嗽最常見的病因在過去已經(jīng)涉及了多年，但是通常很難診斷和治療。我們發(fā)現(xiàn)四分之一的轉(zhuǎn)診到我們醫(yī)療中心的病人在反流和咳嗽之間有肯定的時間上的關(guān)聯(lián)（圖3）。在我們的研究人群中，陽性癥狀指數(shù)的病人與陰性癥狀指數(shù)的病人相比年齡較輕，包括較高比例的女性，以及記錄下的咳嗽次數(shù)較少。 即使初次瀏覽，也會得到啟示，監(jiān)測應(yīng)該著重于年輕男性，我們認為記錄下來的和正在接受酸抑制治療病人持續(xù)存在的咳嗽有關(guān)的陰性癥狀承載著重要的臨床信息。陰性結(jié)果應(yīng)該是癥狀

23、持續(xù)存在原因的著眼點從胃食管反流疾病移開，未找到咳嗽的其他原因申請進一步的檢查。在酸抑制治療時的持續(xù)咳嗽（人數(shù)=50）接受每日2次離子泵抑制劑治療（人數(shù)=32）每日2次離子泵抑制劑及每小時睡眠的組織胺2受體拮抗劑治療（人數(shù)=18）時的多通道-酸堿度檢查½ 陰性癥狀指數(shù) 非酸性反流陽性癥狀指數(shù) （癥狀指數(shù)小 （癥狀指數(shù)大于50%）于50%） 人數(shù) 人數(shù)等于13（26%）腹腔鏡尼森手術(shù)（人數(shù)=6）等于37（74%） 一個病人隨訪失去聯(lián)系 無癥狀，脫離離子泵 （20個月） 抑制劑治療 （人數(shù)等于5；83%）圖 3 在接受酸抑制治療是咳嗽持續(xù)存在病人的多通道-酸堿度監(jiān)測結(jié)果和術(shù)后隨訪的流程圖在一項最近的研究中，Sifrim等人報告了22個病人的非酸性反流和咳嗽的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)大多數(shù)咳嗽的發(fā)作（70%）和反流“無關(guān)”，只有30%咳嗽的發(fā)作在時間上和反流有關(guān)。這些病人的一半（51%），咳嗽在反流之前，而另一半酸性反流（32%）或非酸性反流（17%）發(fā)生在前。但是重要的是認識這些研究是在“脫離治療”的情況下進行的，這就解釋了為什么他們的酸性反流和非酸性反流和我們的數(shù)據(jù)不同。我們認為在接受酸抑制治療時仍有持續(xù)癥狀（比如咳嗽）的病人為了更準確的評估他們的癥狀和酸性或非