藥物流行病學研究在藥品安全性評價中的應用

1、藥物流行病學研究藥物流行病學研究在藥品安全性評價中的應用在藥品安全性評價中的應用北京大學公共衛(wèi)生學院北京大學公共衛(wèi)生學院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學系詹思延詹思延上市前臨床試驗的局限性n觀察對象樣本量有限觀察對象樣本量有限n觀察時間短觀察時間短n病種單一病種單一n多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童多數(shù)情況下排除老人、孕婦和兒童 罕見的不良反應、遲發(fā)反應和發(fā)生在某些特殊人群罕見的不良反應、遲發(fā)反應和發(fā)生在某些特殊人群的不良反應難以發(fā)現(xiàn)，需要開展的不良反應難以發(fā)現(xiàn)，需要開展藥物上市后監(jiān)測和藥物流行病學研究藥物上市后監(jiān)測和藥物流行病學研究藥物流行病學pharmacoepidemiologynP

2、harmacology: 研究藥物與人體相互作用的規(guī)律和機研究藥物與人體相互作用的規(guī)律和機理，主要任務是評價藥物在人體內的安全有效性。理，主要任務是評價藥物在人體內的安全有效性。nEpidemiology: 研究疾病和健康在人群中的分布及其研究疾病和健康在人群中的分布及其影響因素的一門科學，藥物則是影響疾病和健康分布影響因素的一門科學，藥物則是影響疾病和健康分布的重要因素之一。的重要因素之一。n應用流行病學知識、方法和推理研究人群中藥物的應應用流行病學知識、方法和推理研究人群中藥物的應用及效果用及效果藥物流行病學藥物流行病學(Porta & Hartzema，1987).主要用途（1）

3、1. 補充上市前研究中未獲得的信息補充上市前研究中未獲得的信息量化量化已知已知ADR發(fā)生率或是有效效益的頻率發(fā)生率或是有效效益的頻率(1)精確度更高；精確度更高；(2)了解藥物對特殊的人群組的作用；了解藥物對特殊的人群組的作用；(3)研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響；研究并發(fā)疾病和合并用藥的影響； (4)比較并評價新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物。比較并評價新藥是否更優(yōu)于其它常用藥物。主要用途（2）2. 獲得上市前研究不可能得到的新信息獲得上市前研究不可能得到的新信息(1)發(fā)現(xiàn)罕見的或遲發(fā)的不良反應，并用流行病發(fā)現(xiàn)罕見的或遲發(fā)的不良反應，并用流行病 學的方法和推理加以驗證；學的方法和推理加以驗證；(2)

4、了解人群中藥物利用的情況；了解人群中藥物利用的情況；(3)衛(wèi)生經(jīng)濟學評價。衛(wèi)生經(jīng)濟學評價。3. 總體貢獻總體貢獻 (1)確保用藥安全確保用藥安全 (2)履行倫理和法律的義務履行倫理和法律的義務進行藥物流行病學研究的理由進行藥物流行病學研究的理由 （Strom)進行藥物流行病學研究的理由進行藥物流行病學研究的理由（Strom) 是否開展研究還取決于對風險的耐受性影影響響風風險險可可接接受受性性的的因因素素 一些災禍的年度死亡風險一些災禍的年度死亡風險（Strom) 對于藥物安全性的判斷是個人和/或社會對某種風險可接受性的價值判斷 分析性研究研究方法原始研究二次研究觀察性研究描述性研究橫斷面研究病

5、例報告，病例系列生態(tài)學研究監(jiān)測病例對照研究隊列研究實驗研究隨機對照試驗非隨機對照試驗Meta-分析系統(tǒng)綜述非系統(tǒng)綜述評論指南決策分析經(jīng)濟學分析用于產(chǎn)生假設用于檢驗假設常用研究方法病例報告病例報告 藥物上市后引起罕見的不良反應，甚至藥藥物上市后引起罕見的不良反應，甚至藥源性疾病（源性疾?。―ID）的初次報道多來自醫(yī)生）的初次報道多來自醫(yī)生的病例報告。的病例報告。病例報告的作用有多大？病例報告的作用有多大？BMJ 2006;332:335-9.Flow chart of selection of reports and assessment of outcomes52/6383%缺乏進一步的證實B

6、MJ 2006;332:335-9.該研究的結論n病例報告價值有限，因為可疑的反應極少得到證實性的調查。n病例報告提示的警告信號未被系統(tǒng)納入通常使用的藥物信息資源。BMJ 2006;332:335-9.不同意見不同意見:Case reports were dismissed too quicklyCase reports generate signals efficiently病例報告病例報告病例報告沒有對照組，不能進行因果關系病例報告沒有對照組，不能進行因果關系的確定；的確定；一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)一旦對某種藥物的懷疑被公布，常引起醫(yī)生和病人的過度報告，導致生和病人的過度報告，

7、導致偏性結論偏性結論；對藥物與常見或遲發(fā)的對藥物與常見或遲發(fā)的ADR或或DID的聯(lián)系，的聯(lián)系，在個體水平很難探測，因此病例報告的作在個體水平很難探測，因此病例報告的作用較小。用較小。Non-sedating antihistamine drugs and cardiac arrhythmias - biased risk estimates from spontaneous reporting systems? Table Results of logistic regression analysis, overall and before and after the regulatory a

8、ction in 1998 （De Bruin, M. L， 2002）生態(tài)學研究n是以人群組為基本單位收集和分析資料，從而進行暴露與疾病關系的研究。nADR調查中，該方法主要是描述某種疾病和具有某些特征者，例如服用某種藥物者，在不同人群、時間和地區(qū)中所占的比例，并從這兩類群體數(shù)據(jù)分析某種疾病是否與服用某種藥物有關，為進一步確定不良反應的原因提供研究線索。 生態(tài)學謬誤生態(tài)學謬誤n生態(tài)學研究中，我們并不知道每個個體的暴露生態(tài)學研究中，我們并不知道每個個體的暴露與疾病狀況，也無法控制可能的混雜因素，因與疾病狀況，也無法控制可能的混雜因素，因此，這種方法只是粗線條的描述性研究，在結此，這種方法只是粗

9、線條的描述性研究，在結果解說時必須慎重。果解說時必須慎重。n生態(tài)學上某疾病與因素分布一致，可能是該因生態(tài)學上某疾病與因素分布一致，可能是該因素與疾病之間確有聯(lián)系，但也可能在個體水平素與疾病之間確有聯(lián)系，但也可能在個體水平二 者 毫 無 聯(lián) 系 ， 此 即 所 謂 的 生 態(tài) 學 謬 誤二 者 毫 無 聯(lián) 系 ， 此 即 所 謂 的 生 態(tài) 學 謬 誤(ecological fallacy)。橫斷面研究n是研究在特定時間與特定范圍人群中的有關因素與疾病或健康狀況的關系。n研究人群暴露于藥物后發(fā)生不良反應的分布狀態(tài)，如老年人群鎮(zhèn)靜催眠類藥物濫用情況調查。n了解某人群藥物使用的特點，如二周用藥調查。

10、ADR監(jiān)測方法監(jiān)測方法n自愿報告制度（自愿報告制度（spontaneous reporting system; SRS）n義務性監(jiān)測（義務性監(jiān)測（mandatory or compulsory monitoring）n重點醫(yī)院監(jiān)測（重點醫(yī)院監(jiān)測（intensive hospital monitoring）n重點藥物監(jiān)測（重點藥物監(jiān)測（intensive medicines monitoring）n速報制度（速報制度（expedited reporting）n藥物流行病學研究方法（藥物流行病學研究方法（pharmacoepidemiology）病例對照研究(case-control study)

11、在研究在研究ADR時，可將研究對象按時，可將研究對象按ADR的有無分成病例的有無分成病例和對照兩組，調查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物和對照兩組，調查既往可疑藥物服用情況，以判斷藥物暴露與不良反應有無關聯(lián)以及關聯(lián)程度大小，這是藥物暴露與不良反應有無關聯(lián)以及關聯(lián)程度大小，這是藥物流行病學研究設計中經(jīng)常用到的方法。精彩范例：流行病學研究設計中經(jīng)常用到的方法。精彩范例：n孕婦服用反應停與嬰兒短肢畸形孕婦服用反應停與嬰兒短肢畸形n早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥早產(chǎn)兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥n經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合癥n口服避孕藥與心肌梗塞口服

12、避孕藥與心肌梗塞n母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調查方向圖圖5-1 5-1 病例對照研究示意圖（病例對照研究示意圖（Greenberg 2002Greenberg 2002）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險因素的研究對象注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險因素的研究對象研究示意圖研究示意圖反應停與短肢畸形的病例對照研究反應停與短肢畸形的病例對照研究服用反應停服用反應停 病例組母親病例組母親 對照組母親對照組母親 有有 12（a） 2（b） 無無 38（c） 88（d） 50（a+c） 90（b+d）OR=13.9

13、xs表 5-1 病例對照研究部分資料母親年齡母親吸煙此次懷孕出血以往流產(chǎn)史此次懷孕時使用過雌激素母親哺乳此次懷孕時照射過 x線病例號病例四個對照平均病例對照病例對照病例對照病例對照病例對照病例對照12532有2/4否0/4有1/4有0/4否0/4否1/423030有3/4否0/4有1/4有0/4否1/4否0/432231有1/4有0/4否1/4有0/4有0/4否0/443330有3/4有0/4有0/4有0/4有2/4否0/452227有3/4否1/4否1/4否0/4否0/4否0/462129有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4否1/473027否3/4有0/4有1/4有0/4有0/4否1/

14、482628有3/4有0/4有0/4有0/4否0/4有1/4合計7/821/323/81/326/85/327/80/323/83/321/84/32平均26.129.32自由度為 10.534.527.1623.222.350P0.500.050.01風險。n2007年10月18日，歐洲藥品管理局（EMEA）在利弊評估后，認為這些抗糖尿病藥物在其適應癥范圍內仍然效益大于風險。但建議修改羅格列酮產(chǎn)品信息，并建議采取措施進一步提高對羅格列酮和吡格列酮安全性的認識。異質性的處理忽略異質性檢驗異質性合并解釋固定效應模型有異質性不合并隨機效應模型亞組分析Meta回歸metameta分析應強調對異質性的

15、分析和處理分析應強調對異質性的分析和處理n藥物流行病學可以根據(jù)研究目的使用以藥物流行病學可以根據(jù)研究目的使用以上各種方法，尤其在重大藥害事件的調上各種方法，尤其在重大藥害事件的調查中可以靈活運用多種流行病學研究方查中可以靈活運用多種流行病學研究方法確定藥物與不良反應的關系。法確定藥物與不良反應的關系。 SARS期間預防用藥及其問題研究期間預防用藥及其問題研究n 系統(tǒng)性綜述系統(tǒng)性綜述n 藥物不良事件監(jiān)測資料分析藥物不良事件監(jiān)測資料分析n 定性研究定性研究n 橫斷面調查橫斷面調查n 病例對照研究病例對照研究n 衛(wèi)生經(jīng)濟學評價衛(wèi)生經(jīng)濟學評價中國結核病防治規(guī)劃抗結核病藥品不良反應研究常見不良常見不良反

16、應反應肝損害過敏反應過敏反應聽神經(jīng)損害聽神經(jīng)損害視神經(jīng)損害視神經(jīng)損害血液系統(tǒng)損害血液系統(tǒng)損害腎損害腎損害關節(jié)痛關節(jié)痛中樞末梢神經(jīng)損害中樞末梢神經(jīng)損害胃腸反應胃腸反應文獻報道的各類型不良反應發(fā)生率發(fā)生例數(shù)報告構成比（%）合計發(fā)生率(%)發(fā)生率范圍(%) 發(fā)生率中位數(shù)(%)肝損害 869182.3211.900.75-71.4315.66神經(jīng)及精神系統(tǒng) 6125.80 4.48 0.31-17.18 3.44血液系統(tǒng) 437 4.14 3.14 0.18- 8.62 4.72 皮膚及其附屬器 329 3.12 2.30 0.44-10.78 2.80 變態(tài)反應141 1.34 1.59 0.22-

17、 3.91 1.61 腎損害15 0.18 1.55 0.18-13.79 4.27 其它不良反應 333 3.15 4.08 0.50-15.68 4.87 合計 10558 100 （夏音音，詹思延，2007） 研究方案目標、內容研究目標：研究目標：1.了解抗結核病藥品不良反應的發(fā)生率及對病人安全性的危害；了解抗結核病藥品不良反應的發(fā)生率及對病人安全性的危害；2.評價抗結核病藥品不良反應對中國結核病控制的影響程度；評價抗結核病藥品不良反應對中國結核病控制的影響程度；3.探討抗結核病藥品不良反應的原因（危險因素探討抗結核病藥品不良反應的原因（危險因素/相關因素）；相關因素）；4.對抗結核病藥

18、品不良反應的危害及其處理進行衛(wèi)生經(jīng)濟學評估；對抗結核病藥品不良反應的危害及其處理進行衛(wèi)生經(jīng)濟學評估；5.制定中國抗結核藥品不良反應報告規(guī)范和評價標準；制定中國抗結核藥品不良反應報告規(guī)范和評價標準； 研究方案目標、內容研究內容：研究內容：1.問卷調查問卷調查/報告內容：包括基線調查報告內容：包括基線調查和結局調查；和結局調查；2.實驗室檢測內容：肝腎功能、血尿實驗室檢測內容：肝腎功能、血尿常規(guī)以及乙肝病毒表面抗原常規(guī)以及乙肝病毒表面抗原;3.ADR監(jiān)測報告分析內容；監(jiān)測報告分析內容；4.文獻研究內容；文獻研究內容；研究方案研究方法國家藥品不良反應監(jiān)測中心ADR信息資料分析 系統(tǒng)綜述隊列研究隊列研

19、究嵌入式病例對嵌入式病例對照研究照研究衛(wèi)生經(jīng)濟學衛(wèi)生經(jīng)濟學分析分析技術路線啟動階段ADR發(fā)生及保肝藥品的系統(tǒng)綜述完善方案，制訂細則逐級開展培訓病人募集,基線調查現(xiàn)場調查階段ADR監(jiān)測數(shù)據(jù)分析總結階段隊列資料總結分析，衛(wèi)生經(jīng)濟學評價總報告撰寫隨訪69月結局調查選擇現(xiàn)場確定ADR界定標準肝損害嵌入式病例對照研究未發(fā)生ADR者發(fā)生ADR者對照者衛(wèi)生經(jīng)濟學調查其它病人藥物流行病學設計原則n明確本次研究的目的和研究推論的總體人群；明確本次研究的目的和研究推論的總體人群；n根據(jù)研究目的選擇正確的研究方法；根據(jù)研究目的選擇正確的研究方法；n在研究設計過程中要始終堅持四項原則在研究設計過程中要始終堅持四項原則

20、n代表性代表性n可靠性可靠性n可比性可比性n顯著性顯著性藥物流行病學特殊問題 明確定義藥物暴露明確定義藥物暴露 n對所研究的藥物必須按服用時間、劑量和療程對所研究的藥物必須按服用時間、劑量和療程給予明確的規(guī)定給予明確的規(guī)定;n應當盡量使用客觀和定量的指標加以描述應當盡量使用客觀和定量的指標加以描述;n出示藥品包裝，查閱病歷及原始處方出示藥品包裝，查閱病歷及原始處方;n必要時通過實驗室檢查確定藥物暴露的程度。必要時通過實驗室檢查確定藥物暴露的程度。藥物流行病學特殊問題 明確定義異常結局明確定義異常結局 n疾病發(fā)生的時間要明確定義疾病發(fā)生的時間要明確定義n研究對象中要排除明顯由其他原因引起的病例；研究對象中要排除明顯由其他原因引起的病例；n還要考慮疾病的嚴重程度。還要考慮疾病的嚴重程度。藥物流行病學特殊問題 注意控制混雜因素注意控制混雜因素 n藥物暴露與不良反應之間的關系經(jīng)常受年齡、藥物暴露與不良反應之間的