點(diǎn)擊化學(xué)簡(jiǎn)介

1、點(diǎn)擊化學(xué)簡(jiǎn)介羅璇1 林丹2 孫玉婷2【摘 要】點(diǎn)擊化學(xué)是2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者美國(guó)化學(xué)家Sharpless提出的一種快速合成大量化合物的新方法。介紹了點(diǎn)擊化學(xué)的概念及其主要反應(yīng)類型，綜述了點(diǎn)擊化學(xué)作為一種新的合成方法在藥物開(kāi)發(fā)、聚合物合成和表面修飾的應(yīng)用，并對(duì)其發(fā)展前景進(jìn)行了展望?！娟P(guān) 鍵 詞】點(diǎn)擊化學(xué) 藥物開(kāi)發(fā) 聚合物合成 表面修飾【作者簡(jiǎn)介】林丹、孫玉婷，華中師范大學(xué)化學(xué)教育研究所碩士研究生【原文出處】化學(xué)教育（已收錄）“Click chemistry”1，常譯成“點(diǎn)擊化學(xué)”，是2001年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者美國(guó)化學(xué)家Sharpless提出的一種快速合成大量化合物的新方法，是繼組合化學(xué)

2、之后又一給傳統(tǒng)有機(jī)合成化學(xué)帶來(lái)重大革新的合成技術(shù)。目前，該技術(shù)已在眾多研究領(lǐng)域得到迅速發(fā)展，如在DNA、自組裝、表面修飾、超分子化學(xué)、樹(shù)枝狀分子、功能聚合物、組合化學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、生物偶聯(lián)技術(shù)和生物醫(yī)藥等方面展示了廣泛的應(yīng)用前景。1 點(diǎn)擊化學(xué)的提出一個(gè)可成藥化合物應(yīng)滿足以下條件：含有不少于30個(gè)非氫原子，分子量不小于500 D，由C、N、O、P、S、Cl和Br組成，在室溫下穩(wěn)定和對(duì)水、氧穩(wěn)定等。1996年Guida等2通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬計(jì)算得出具備此條件的化合物有1063個(gè)這個(gè)驚人的數(shù)字大概是太陽(yáng)中原子數(shù)目的100萬(wàn)倍；然而，到目前為止已知的滿足此條件的化合物僅有106107個(gè)，即只有很少的藥物被

3、開(kāi)發(fā)出來(lái)。從20世紀(jì)末開(kāi)始，隨著新藥物需求的增長(zhǎng)和高通量篩選方法的出現(xiàn)，使大量新型分子的合成成為化學(xué)合成的迫切任務(wù)，建立分子庫(kù)、發(fā)展分子多樣性成了重要的課題。在這個(gè)浩瀚的潛在備選分子結(jié)構(gòu)庫(kù)中，肯定有著解決各種化學(xué)問(wèn)題的答案那就是，許多不同的分子有著人們期待的功能。而困難就是如何找到這些分子。新功能分子的創(chuàng)造，往往是利用類似結(jié)構(gòu)（做出與擁有目標(biāo)功能的已知結(jié)構(gòu)相類似的結(jié)構(gòu)），或者從未經(jīng)檢驗(yàn)的結(jié)構(gòu)中搜尋。在現(xiàn)代化學(xué)150余年的歷史中，發(fā)展出了將分子片段相互連接的多種技術(shù)。其中有相當(dāng)多是很精致的，要求在嚴(yán)格控制的條件下細(xì)致地操作高活性的反應(yīng)物。如1990年代的新興技術(shù)組合化學(xué)3就是這方面的一項(xiàng)重要技術(shù)

4、，但在結(jié)構(gòu)類型多樣性上還有很大的局限性，且它比傳統(tǒng)合成化學(xué)更依賴于單體官能團(tuán)間的反應(yīng)。點(diǎn)擊學(xué)的提出，則順應(yīng)了化學(xué)合成對(duì)分子多樣性的要求。2001年，Scripps研究所的化學(xué)家，給那些最佳的化學(xué)反應(yīng)起了一個(gè)名字“點(diǎn)擊化學(xué)”。這些反應(yīng)易于操作，并能高產(chǎn)率生成目標(biāo)產(chǎn)物，很少甚至沒(méi)有副產(chǎn)物，在許多條件下運(yùn)作良好（通常在水中特別好），而且不會(huì)受相連在一起的其他官能團(tuán)影響?！包c(diǎn)擊”意味著用這些方法把分子片段拼接起來(lái)就像將搭扣兩部分“喀噠”扣起來(lái)一樣簡(jiǎn)單。無(wú)論搭扣自身接著什么，只要搭扣的兩部分碰在一起，它們就能相互結(jié)合起來(lái)。而且搭扣的兩部分結(jié)構(gòu)決定了它們只能和對(duì)方相互結(jié)合起來(lái)。2 點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)

5、必須是模塊化、應(yīng)用范圍寬、高產(chǎn)率和立體選擇性的，通常還具有較高的熱力學(xué)驅(qū)動(dòng)力，使反應(yīng)迅速，并得到單一產(chǎn)物。點(diǎn)擊反應(yīng)有著下列的共同特征4：（1）許多反應(yīng)的組件是衍生于烯烴和炔烴，這些都是石油裂化的產(chǎn)物。從能量與機(jī)理的角度，碳碳多重鍵都可以成為點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)的活性組件；（2）絕大部分反應(yīng)涉及碳雜原子（主要是氮，氧，硫）鍵的形成。這與近年來(lái)重視碳碳鍵形成的有機(jī)化學(xué)方向不同；（3）點(diǎn)擊反應(yīng)是很強(qiáng)的放熱反應(yīng)，通過(guò)高能的反應(yīng)物或穩(wěn)定的產(chǎn)物都可以實(shí)現(xiàn)；（4）點(diǎn)擊反應(yīng)一般是融合過(guò)程（沒(méi)有副產(chǎn)物）或縮合過(guò)程（產(chǎn)生的副產(chǎn)物為水）；（5）很多點(diǎn)擊反應(yīng)不受水的負(fù)面影響，水的存在反而常常起到加速反應(yīng)的作用。3 點(diǎn)擊化學(xué)的

6、主要反應(yīng)類型大部分點(diǎn)擊反應(yīng)許多年前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并廣泛應(yīng)用了，但它們尚未被充分地利用。這包括四類反應(yīng)：（1）環(huán)加成反應(yīng)；（2）親核開(kāi)環(huán)反應(yīng)；（3）非醇醛的羰基化合物溫和的縮合反應(yīng)；（4）碳碳多鍵的加成反應(yīng)。3.1環(huán)加成反應(yīng)點(diǎn)擊化學(xué)的思想在雜原子參與的環(huán)加成反應(yīng)中得到充分的體現(xiàn)，這些模塊化融合的過(guò)程把兩個(gè)不飽和的反應(yīng)物結(jié)合起來(lái)，生成許多有趣的五元雜環(huán)和六元雜環(huán)。通常其反應(yīng)基團(tuán)是相對(duì)非極性的，這些融合反應(yīng)涵蓋廣泛的反應(yīng)，如Diels-Alder反應(yīng)。最有用的是1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，其中以疊氮化物和炔的反應(yīng)最為突出。端基炔和疊氮化合物的1,3-偶極環(huán)加成反應(yīng)有點(diǎn)擊反應(yīng)的“cream of the cr

7、op”之稱。疊氮化合物和乙炔的環(huán)加成反應(yīng)早在20世紀(jì)早期就有報(bào)道，但反應(yīng)生成1,4-和1,5-二取代三唑混合物。后來(lái)使用Cu（）催化劑可得到區(qū)域選擇性的1,4-三唑且產(chǎn)率高達(dá)91%，反應(yīng)時(shí)間也由原來(lái)的18h縮短為8h5。圖1 非催化（A）及銅催化（B）的疊氮化物炔環(huán)加成反應(yīng)3.2親核開(kāi)環(huán)反應(yīng)親核開(kāi)環(huán)反應(yīng)主要是三元雜原子張力環(huán)的親核開(kāi)環(huán)以釋放它們內(nèi)在的張力能，如環(huán)氧衍生物、氮雜環(huán)丙烷、環(huán)狀硫酸酯、環(huán)狀硫酰胺、吖丙啶鎓離子和環(huán)硫鎓離子等。在這些三元雜環(huán)化合物中，環(huán)氧衍生物和吖丙啶鎓離子是點(diǎn)擊反應(yīng)中最常用的底物，可以通過(guò)它們的開(kāi)環(huán)形成各種高區(qū)域選擇性的化合物。此類反應(yīng)可在醇/水混合溶劑或無(wú)溶劑下進(jìn)行

8、。這一類反應(yīng)還包括,-不飽和羰基化合物的邁克爾加成反應(yīng)。3.3非醇醛的羰基化合物溫和的縮合反應(yīng)這類可靠而廣泛應(yīng)用的反應(yīng)包括：（1）醛或酮與1,3-二醇反應(yīng)生成1, 3-環(huán)氧戊環(huán)；（2）醛與肼或胲反應(yīng)生成腙和肟；（3）-和-羰基醛、酮和酯生成雜環(huán)化合物。3.4碳碳多鍵的加成反應(yīng)烯烴在鋨催化下的氨基羥基化和二羥基化的反應(yīng)中表現(xiàn)出獨(dú)特的活性，僅用等量的鹵代氨鹽，就能在室溫下進(jìn)行快速和幾乎定量的氨基羥基化反應(yīng)，,-不飽和酸和胺有更高的反應(yīng)活性6。4 點(diǎn)擊化學(xué)的應(yīng)用4.1點(diǎn)擊化學(xué)在藥物開(kāi)發(fā)中的應(yīng)用由于疊氮化物和炔環(huán)加成反應(yīng)生成的產(chǎn)物具有N-雜環(huán)結(jié)構(gòu)，與起標(biāo)靶作用的先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)十分相似，故點(diǎn)擊化學(xué)可用于

9、先導(dǎo)化合物庫(kù)的建立。在過(guò)去幾年中，美國(guó)Coelacanth公司所做的工作尤為引入注目。他們利用液相點(diǎn)擊化學(xué)合成了各種掃描分子庫(kù)，包括200000個(gè)單體化合物，每個(gè)均達(dá)到了相當(dāng)高的純度和產(chǎn)量7。由于糖類化合物在生物體和藥物中扮演著重要角色，它的修飾和改性工作一直備受關(guān)注。但由于糖類化合物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，使其在改性時(shí)常伴隨副反應(yīng)發(fā)生且產(chǎn)物收率低。而點(diǎn)擊化學(xué)所獨(dú)有的反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物收率高以及選擇性好等特性，可避免傳統(tǒng)改性方法帶來(lái)的這些問(wèn)題8。目前應(yīng)用原位點(diǎn)擊化學(xué)合成類天然化合物的工作最有吸引力。它借助酶為反應(yīng)模板，選擇性鏈接各模塊組分，從而合成酶自身的抑制劑。原位點(diǎn)擊化學(xué)已被用來(lái)發(fā)現(xiàn)多種酶的高親和力的抑

10、制劑，包括重要的神經(jīng)遞質(zhì)酶，如乙酰膽堿酯酶、新陳代謝酶、碳酸酐酶和艾滋病毒蛋白酶9等。原位點(diǎn)擊化學(xué)技術(shù)，作為對(duì)傳統(tǒng)藥物合成與篩選方法的補(bǔ)充，正被世界上很多實(shí)驗(yàn)室和藥物公司所采用。4.2點(diǎn)擊化學(xué)在聚合物合成中的應(yīng)用人們常常利用偶合反應(yīng)來(lái)制備嵌段、星形、梳形以及環(huán)形等聚合物，但是由于端基活性的問(wèn)題常使得目標(biāo)聚合物收率低和結(jié)構(gòu)不規(guī)整，而具有高轉(zhuǎn)化率的點(diǎn)擊反應(yīng)則為這一傳統(tǒng)方法帶來(lái)了新的生機(jī)。近兩年，偶極環(huán)加成點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)在聚合物化學(xué)上被廣泛地應(yīng)用于官能化合成與修飾大分子。此后又將它與原子轉(zhuǎn)移自由基聚合相結(jié)合合成了許多各種各樣的聚合物。現(xiàn)在，點(diǎn)擊化學(xué)從聚合物的本體聚合到合成復(fù)雜的大分子結(jié)構(gòu)上都得到了廣泛

11、的體現(xiàn)。人們利用點(diǎn)擊化學(xué)引入功能基團(tuán)改進(jìn)聚合物的性能，同時(shí)還可利用點(diǎn)擊化學(xué)鏈接所需基團(tuán)構(gòu)筑特殊結(jié)構(gòu)的高分子8。4.3點(diǎn)擊化學(xué)在表面修飾中的應(yīng)用點(diǎn)擊反應(yīng)以其高反應(yīng)活性的特點(diǎn)成為一種表面修飾的新手段，為表面改性注入了新的活力。Collman等10首次將點(diǎn)擊化學(xué)應(yīng)用到對(duì)電極表面修飾的研究中。他們將疊氮化的配體在金電極表面形成單分子層，然后將炔化的二茂鐵修飾到電極表面，并通過(guò)循環(huán)伏安法考察了電極性能，討論了不同配體在表面的吸附。點(diǎn)擊化學(xué)還被廣泛應(yīng)用于各種色譜固定相的表面修飾中。Punna等11將各種功能分子修飾到瓊脂糖粒子表面，為其在親和色譜上的應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。Guo等12報(bào)道了將-CD、葡萄糖、麥

12、芽糖點(diǎn)擊到硅膠表面制備親水作用液相色譜固定相，用于分離高極性混合物。還有許多科研工作者通過(guò)點(diǎn)擊反應(yīng)將各種功能團(tuán)修飾到各種基材表面（如金、硅等）拓展其在生物傳感器、圖形化等領(lǐng)域的應(yīng)用13。5 前景展望自點(diǎn)擊化學(xué)提出以來(lái)，由于其具備原料易得、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)物收率高、選擇性好和易于分離提純等特點(diǎn)，使其無(wú)論是在藥物開(kāi)發(fā)中，還是在聚合物合成中均被證明是一種極其實(shí)用的合成方法。目前點(diǎn)擊化學(xué)在藥物開(kāi)發(fā)和聚合物合成中都已從最初的研究階段進(jìn)入應(yīng)用階段。但是目前點(diǎn)擊化學(xué)的研究和應(yīng)用還處于發(fā)展階段，許多問(wèn)題有待解決，其將來(lái)的發(fā)展方向，一方面是發(fā)現(xiàn)更多快速、有效、高可靠、高選擇性的反應(yīng)，一方面是以更精確、更富有創(chuàng)造

13、性的方法來(lái)發(fā)掘其潛力。參考文獻(xiàn)：1Kolb H C, Finn M G, Sharpless K B. Angew. Chem. Int. Ed.,2001, 40: 2004-20212Bohacek R S, McMartin C, Guida W C. Med. Res. Rev.,1996, 16: 3-503Merrifield R B. J. Am. Chem. Soc., 1963, 85: 2149-21544董衛(wèi)莉,趙衛(wèi)光等.有機(jī)化學(xué),2006,26(3): 271-2775Rostovtsev V, Green L G, Fokin V V, et al. Angew. C

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16、i 430050)(2.Institute of Chemistry Education，Huazhong Normal University，Wuhan Hubei 430079)Abstract：Click chemistry is a quickly-synthetic method brought up by American chemist Sharpless who won the Chemical Nobel Prize in 2001.In this paper, basic conceptions of click chemistry and main reaction types are introduced. As a new synthesis method, the applicat