結核病免疫治療研究進展

1、結核病免疫治療研究進展繾健鏖麴童 909 匿塑 類藥物,如:莫西沙星 .應用第四組中所有 敏感或未曾應用過的藥物 .應用兩種以上第 五組藥物 .若 INH 為低耐 ,可選用高劑量的異 煙肼 .若為限局性病變可考慮外科治療 .確 保有效的感染控制治療 HIV.提供完善的監(jiān)測 和充分的依從性支持 . 三,單一耐藥和多耐藥結核病的治療策略 根據(jù)患者既往用藥史和藥敏試驗 (DST)設計化療方案，方案至少由四種以 上有效藥物組成 .在藥物選擇時 ,常從第一 組藥物開始選擇 .可選擇氟喹諾酮類藥物 , ?學術天地?19?特別是在患者病變廣泛時 .耐 R 的單一耐藥或 耐多藥患者可在強化期使用注射劑 .HE

2、Z 均 耐藥的患者，可選擇二線口服藥物耐 H 的單或多耐藥患者，療程為 912 個月.耐 R 的 單一或多耐藥患者，療程為 1218 個月.注 射期為 23 個月 ,耐 R 的多耐藥患者 ,在可能 的情況下,延長注射期至 6 個月. 耐藥結核病的治療 ,特別是 MDRTB$11 XDRTB 的治療是結核病控制的關鍵 ,我們期待快速檢測方法和新藥問世 ,為降低耐藥結 核病的死亡率 ,提高治愈率帶來希望 . 結核病免疫治療研究進展 解放軍總醫(yī)院第二附屬醫(yī)院結核病研究室 100091 程小星 結核是導致死亡人數(shù)最多的傳染病之據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的統(tǒng)計,2007 年全世界有近 1000 萬活動性結

3、核病患者 ,其 中超過 400 萬為痰菌陽性 ,有近 180 萬人死于 結核病 .我國衛(wèi)生部門公布的數(shù)據(jù)顯示 ,我 國大約有 450 萬結核病患者 ,發(fā)病人數(shù)在所有 傳染病中位居第一位 ,每年大約有137Y 人死 于該病.艾滋病 72r1,0 了結核病的流行,在非 洲,有高達 50%的艾滋病病人患有活動性結 核.近年來由于耐藥菌株的不斷增多 ,治療 難度越來越大 ,而耐多藥和廣泛耐藥菌株的 出現(xiàn)導致部分結核病無藥可治 . 長期的流行病學研究顯示 ,雖然結核分 枝桿菌感染人數(shù)眾多 ,但只有 10%左右的人 發(fā)病,說明機體的免疫系統(tǒng)可以產(chǎn)生有效的 抗結核免疫 ,控制結核分枝桿菌在人體內(nèi)的 增殖.結

4、核病人免疫功能低下是結核病發(fā)病 的重要原因之一 .應用基因敲除小鼠等研究 結果證明 ,抗結核免疫主要依賴細胞免疫 , CD4T 細胞,CD8T 細胞,gdT 細胞$1:ICD1 限制性 T 細胞等均參與了抗結核免疫 ,其中以 CD4T 細胞的作用最為關鍵 ,其次是 CD8T 細胞免疫 .HIV 感染導致的 CD4T 細胞破壞和 數(shù)量減少是艾滋病致病的主要機制 ,而艾滋 病病人對結核分枝桿菌高度易感 ,患結核的 可能性較正常人高數(shù)十倍之多 ,證明 CD4T細胞在結核病的致病中起了重要的作用 .通 過提高機體的免疫功能有希望用于結核病的 治療.近年來 ,國內(nèi)外對結核病免疫治療進行了積極的探索 ,本

5、文對相關進展進行簡要 的綜述.細胞因子治療1.IFN v:是由 CD4,CD8,NK 細 胞,激活的巨噬細胞產(chǎn)生的細胞因子 ,在抗 結核免疫中起了重要的作用 .IFN.v 及其受 體缺陷的小鼠對結核分枝桿菌高度易感 .人 ?2O?IFN 一 7 受體遺傳性缺陷容易出現(xiàn)嚴重的結核病 .研究證明,IFN_Y 可以激活巨噬細胞 ,通 過產(chǎn)生 NO 等殺滅寄生于巨噬細胞內(nèi)的結核分 枝桿菌.由于在人體具有較好的耐受性 ,具備人 體實驗的條件 ,可在給藥途徑等方面進行探 索,擴大病人樣本數(shù) ,確定在耐藥結核病治 療中的效果 .2.IFN.a:主要由巨噬細胞和 T 細胞產(chǎn) 生的炎性細胞因子 ,在抗結核免疫及

6、免疫病 理中起了重要的作用 .小鼠感染模型的研究 顯示,IFN a 在結核肉芽腫的形成和維持中 是不可缺少的細胞因子 .Infliximab 是一種抗TNFa 抗體,在臨床被批準用于風濕性關節(jié) 炎和克羅恩?。–rohnSdisease 的治療. 長期使用 Infliximab 導致結核病的發(fā)病顯著增 加.抗 TNFQ 抗體主要通過破壞 CD8 效應 記憶 T 細胞 ,抑制機體的抗結核免疫力 . 關于 IFNo 對耐藥結核病人治療效果 , 由于以往研究病人數(shù)量比較少 ,確切的療效 還有待進一步研究 .3.IL 4:屬于 Th2m 胞因子，具有抑制Thlft/胞免疫的作用.BALB/CIL 一 4

7、 基因敲除 小鼠感染 H37Rv后,肺菌荷量比正常對照小 鼠低 100 倍隅;但 C57B1/6/J鼠結果有差異.在 動物模型的研究證明 ,抗 IL 一 4 抗體治療可以顯 著降低小鼠肺，脾中的菌荷數(shù)】拮抗 IL 一 4 功 能有可能用于結核病的治療 ,值得進一步研 究.二. 非致病性分枝桿菌輔助治療 母牛分枝桿菌是快速生長 ,非致病性的 環(huán)境分枝桿菌 ,具有較強的誘導 Th1 細胞免 疫反應的作用 .國內(nèi)外研究證明 ,母牛分枝 桿菌免疫治療可促進痰菌陰轉 ,改善臨床癥 狀,是一有效的輔助治療手段 ,但也存在爭 議.國內(nèi)目前使用的微卡是基于母牛分枝桿 菌的免疫調(diào)節(jié)劑 .初乃惠等阻叫對 203

8、例耐多 藥結核病患者進行了母牛分枝桿菌輔助治療 結核病健康教育 2009 年第 1 期 效果的研究 ,發(fā)現(xiàn)在促進結核病人病灶吸收 , 癥狀改善方面有一定的作用.Xu 等在結核 分枝桿菌感染小鼠注射母牛分枝桿菌 ,發(fā)現(xiàn) CD4IFN vT 細胞比例增加 ,CD4IL 一 4T 細 胞比例下降 ,肺菌荷數(shù)顯著減少 .三. 抑制調(diào)節(jié)性 T 細胞免疫治療 調(diào)節(jié)性 T 細胞(regulatoryTcell,Treg), 除了表達 CD4NCD25#, 主要的特征性分子 是 Foxp3, 是 Tregftt 胞的鑒定的重要依據(jù) . Treg 具有抑制免疫的作用 ,主要通過抑制細 胞因子分泌 ,T 細胞增殖

9、 ,抑制抗體產(chǎn)生等發(fā) 揮作用 ,是機體免疫系統(tǒng)的重要組成部分 , 可以防止過度的免疫反應 . 在結核病人 Treg 數(shù)量顯著增加 ,可能在 結核病人免疫抑制和免疫耐受中起了非常重 要的作用 .結核性肉芽腫的免疫病理研究 顯示,CD4Foxp3Treg 數(shù)量明顯增加，而CD8T 細胞數(shù)量則減少.抑IJTreg 將有可 能用于結核病的免疫治療 .四. 治療性疫苗 國內(nèi)外對 DNA 疫苗作為結核病治療性 疫苗的可行性進行了比較多的研究 .表達 Hsp65,Ag85A,Ag85B,MPT64等結核分 枝桿菌抗原的 DNA 疫苗,在動物感染實驗中 具有免疫治療作用 ,可以顯著提高療效 .Yu 等應用表達

10、Ag85B,MPT64MPT 83 的 DNA 疫苗研究了在動物感染模型中的治療作 用 ,發(fā)現(xiàn)可以顯著降低小鼠結核分枝桿菌肺 菌荷數(shù) .但也有研究顯示 ,對已經(jīng)具有免疫 反應的動物 ,DNA 疫苗可以加重結核病的病 情這值得在今后的研究中予以重視，特 別是進入臨床試驗時 .五. 信號轉導通路特異性治療 結核分枝桿菌在體內(nèi)主要感染巨噬細 胞 ,寄生于巨噬細胞的吞噬小體內(nèi) ,它通過操 縱宿主細胞信號轉導通路 ,阻止吞噬小體與溶 酶體的融合 ,達到在細胞內(nèi)寄生的目的 ,不被 吞噬細胞殺滅 ,是其致病的主要機制 n. 結核病健康教育 2009 年第 1 期 Kuijl 等應用針對激酶的 RNAi 文庫

11、篩選 了與結核分枝桿菌細胞內(nèi)繁殖相關的激酶 , 發(fā)現(xiàn) AKTi（ 又稱為PKB） 及其相關激酶在結 核分枝桿菌細胞內(nèi)生長中起了重要的作用 . AKTl 小分子抑制性藥物可以拮抗結核分枝 桿菌對巨噬細胞信號通路的修飾 ,抑制結核 分枝桿菌在細胞內(nèi)的生長 ,且對宿主細胞沒 有明顯的毒性 m.研究證明,AKT 激活可以 延緩吞噬小體與溶酶體的融合 ,有利于病原 菌的寄生 u.抑IAKT1 可通過調(diào)控 Rabl4 活 性,誘導吞噬小體與溶酶體的融合 ,促進吞 噬溶酶體形成 ,顯著提高殺死細胞內(nèi)寄生細 菌的能力 .阻斷結核分枝桿菌逃逸巨噬細 胞殺滅有希望成為新的免疫治療途徑 .六. 結核特異性抗體治療

12、抗結核免疫以細胞免疫為主 ,以往認為抗體治療效果有限 .研究顯示 ,單克隆抗體 治療可顯著延長結核分枝桿菌感染小鼠的存 活時間 ,減少肺菌量 .結核分枝桿菌特異性 IgA 單克隆抗體鼻內(nèi)用藥可以顯著減少小鼠肺 內(nèi)的菌荷量n.IFN.y+IgA 單克隆抗體聯(lián)合治 療具有協(xié)同效應 ,能顯著增強 IgA對感染小鼠 的保護效果口.結核病免疫治療目前基本上處于探索階 段,但隨著耐多藥和廣泛耐藥菌株的不斷增 多,可以預見 ,免疫治療將在結核病治療中 發(fā)揮越來越重要的作用 .參考文獻1.WHO.Globaltuberculosiscontrol:epidemiology,strategy,financing

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