結(jié)核病免疫治療研究進(jìn)展

1、結(jié)核病免疫治療研究進(jìn)展繾健鏖麴童 909 匿塑 類藥物,如:莫西沙星 .應(yīng)用第四組中所有 敏感或未曾應(yīng)用過的藥物 .應(yīng)用兩種以上第 五組藥物 .若 INH 為低耐 ,可選用高劑量的異 煙肼 .若為限局性病變可考慮外科治療 .確 保有效的感染控制治療 HIV.提供完善的監(jiān)測 和充分的依從性支持 . 三,單一耐藥和多耐藥結(jié)核病的治療策略 根據(jù)患者既往用藥史和藥敏試驗(yàn) (DST)設(shè)計(jì)化療方案，方案至少由四種以 上有效藥物組成 .在藥物選擇時(shí) ,常從第一 組藥物開始選擇 .可選擇氟喹諾酮類藥物 , ?學(xué)術(shù)天地?19?特別是在患者病變廣泛時(shí) .耐 R 的單一耐藥或 耐多藥患者可在強(qiáng)化期使用注射劑 .HE

2、Z 均 耐藥的患者，可選擇二線口服藥物耐 H 的單或多耐藥患者，療程為 912 個(gè)月.耐 R 的 單一或多耐藥患者，療程為 1218 個(gè)月.注 射期為 23 個(gè)月 ,耐 R 的多耐藥患者 ,在可能 的情況下,延長注射期至 6 個(gè)月. 耐藥結(jié)核病的治療 ,特別是 MDRTB$11 XDRTB 的治療是結(jié)核病控制的關(guān)鍵 ,我們期待快速檢測方法和新藥問世 ,為降低耐藥結(jié) 核病的死亡率 ,提高治愈率帶來希望 . 結(jié)核病免疫治療研究進(jìn)展 解放軍總醫(yī)院第二附屬醫(yī)院結(jié)核病研究室 100091 程小星 結(jié)核是導(dǎo)致死亡人數(shù)最多的傳染病之據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的統(tǒng)計(jì),2007 年全世界有近 1000 萬活動(dòng)性結(jié)

3、核病患者 ,其 中超過 400 萬為痰菌陽性 ,有近 180 萬人死于 結(jié)核病 .我國衛(wèi)生部門公布的數(shù)據(jù)顯示 ,我 國大約有 450 萬結(jié)核病患者 ,發(fā)病人數(shù)在所有 傳染病中位居第一位 ,每年大約有137Y 人死 于該病.艾滋病 72r1,0 了結(jié)核病的流行,在非 洲,有高達(dá) 50%的艾滋病病人患有活動(dòng)性結(jié) 核.近年來由于耐藥菌株的不斷增多 ,治療 難度越來越大 ,而耐多藥和廣泛耐藥菌株的 出現(xiàn)導(dǎo)致部分結(jié)核病無藥可治 . 長期的流行病學(xué)研究顯示 ,雖然結(jié)核分 枝桿菌感染人數(shù)眾多 ,但只有 10%左右的人 發(fā)病,說明機(jī)體的免疫系統(tǒng)可以產(chǎn)生有效的 抗結(jié)核免疫 ,控制結(jié)核分枝桿菌在人體內(nèi)的 增殖.結(jié)

4、核病人免疫功能低下是結(jié)核病發(fā)病 的重要原因之一 .應(yīng)用基因敲除小鼠等研究 結(jié)果證明 ,抗結(jié)核免疫主要依賴細(xì)胞免疫 , CD4T 細(xì)胞,CD8T 細(xì)胞,gdT 細(xì)胞$1:ICD1 限制性 T 細(xì)胞等均參與了抗結(jié)核免疫 ,其中以 CD4T 細(xì)胞的作用最為關(guān)鍵 ,其次是 CD8T 細(xì)胞免疫 .HIV 感染導(dǎo)致的 CD4T 細(xì)胞破壞和 數(shù)量減少是艾滋病致病的主要機(jī)制 ,而艾滋 病病人對結(jié)核分枝桿菌高度易感 ,患結(jié)核的 可能性較正常人高數(shù)十倍之多 ,證明 CD4T細(xì)胞在結(jié)核病的致病中起了重要的作用 .通 過提高機(jī)體的免疫功能有希望用于結(jié)核病的 治療.近年來 ,國內(nèi)外對結(jié)核病免疫治療進(jìn)行了積極的探索 ,本

5、文對相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行簡要 的綜述.細(xì)胞因子治療1.IFN v:是由 CD4,CD8,NK 細(xì) 胞,激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子 ,在抗 結(jié)核免疫中起了重要的作用 .IFN.v 及其受 體缺陷的小鼠對結(jié)核分枝桿菌高度易感 .人 ?2O?IFN 一 7 受體遺傳性缺陷容易出現(xiàn)嚴(yán)重的結(jié)核病 .研究證明,IFN_Y 可以激活巨噬細(xì)胞 ,通 過產(chǎn)生 NO 等殺滅寄生于巨噬細(xì)胞內(nèi)的結(jié)核分 枝桿菌.由于在人體具有較好的耐受性 ,具備人 體實(shí)驗(yàn)的條件 ,可在給藥途徑等方面進(jìn)行探 索,擴(kuò)大病人樣本數(shù) ,確定在耐藥結(jié)核病治 療中的效果 .2.IFN.a:主要由巨噬細(xì)胞和 T 細(xì)胞產(chǎn) 生的炎性細(xì)胞因子 ,在抗結(jié)核免疫及

6、免疫病 理中起了重要的作用 .小鼠感染模型的研究 顯示,IFN a 在結(jié)核肉芽腫的形成和維持中 是不可缺少的細(xì)胞因子 .Infliximab 是一種抗TNFa 抗體,在臨床被批準(zhǔn)用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎和克羅恩?。–rohnSdisease 的治療. 長期使用 Infliximab 導(dǎo)致結(jié)核病的發(fā)病顯著增 加.抗 TNFQ 抗體主要通過破壞 CD8 效應(yīng) 記憶 T 細(xì)胞 ,抑制機(jī)體的抗結(jié)核免疫力 . 關(guān)于 IFNo 對耐藥結(jié)核病人治療效果 , 由于以往研究病人數(shù)量比較少 ,確切的療效 還有待進(jìn)一步研究 .3.IL 4:屬于 Th2m 胞因子，具有抑制Thlft/胞免疫的作用.BALB/CIL 一 4

7、 基因敲除 小鼠感染 H37Rv后,肺菌荷量比正常對照小 鼠低 100 倍隅;但 C57B1/6/J鼠結(jié)果有差異.在 動(dòng)物模型的研究證明 ,抗 IL 一 4 抗體治療可以顯 著降低小鼠肺，脾中的菌荷數(shù)】拮抗 IL 一 4 功 能有可能用于結(jié)核病的治療 ,值得進(jìn)一步研 究.二. 非致病性分枝桿菌輔助治療 母牛分枝桿菌是快速生長 ,非致病性的 環(huán)境分枝桿菌 ,具有較強(qiáng)的誘導(dǎo) Th1 細(xì)胞免 疫反應(yīng)的作用 .國內(nèi)外研究證明 ,母牛分枝 桿菌免疫治療可促進(jìn)痰菌陰轉(zhuǎn) ,改善臨床癥 狀,是一有效的輔助治療手段 ,但也存在爭 議.國內(nèi)目前使用的微卡是基于母牛分枝桿 菌的免疫調(diào)節(jié)劑 .初乃惠等阻叫對 203

8、例耐多 藥結(jié)核病患者進(jìn)行了母牛分枝桿菌輔助治療 結(jié)核病健康教育 2009 年第 1 期 效果的研究 ,發(fā)現(xiàn)在促進(jìn)結(jié)核病人病灶吸收 , 癥狀改善方面有一定的作用.Xu 等在結(jié)核 分枝桿菌感染小鼠注射母牛分枝桿菌 ,發(fā)現(xiàn) CD4IFN vT 細(xì)胞比例增加 ,CD4IL 一 4T 細(xì) 胞比例下降 ,肺菌荷數(shù)顯著減少 .三. 抑制調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞免疫治療 調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞(regulatoryTcell,Treg), 除了表達(dá) CD4NCD25#, 主要的特征性分子 是 Foxp3, 是 Tregftt 胞的鑒定的重要依據(jù) . Treg 具有抑制免疫的作用 ,主要通過抑制細(xì) 胞因子分泌 ,T 細(xì)胞增殖

9、 ,抑制抗體產(chǎn)生等發(fā) 揮作用 ,是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分 , 可以防止過度的免疫反應(yīng) . 在結(jié)核病人 Treg 數(shù)量顯著增加 ,可能在 結(jié)核病人免疫抑制和免疫耐受中起了非常重 要的作用 .結(jié)核性肉芽腫的免疫病理研究 顯示,CD4Foxp3Treg 數(shù)量明顯增加，而CD8T 細(xì)胞數(shù)量則減少.抑IJTreg 將有可 能用于結(jié)核病的免疫治療 .四. 治療性疫苗 國內(nèi)外對 DNA 疫苗作為結(jié)核病治療性 疫苗的可行性進(jìn)行了比較多的研究 .表達(dá) Hsp65,Ag85A,Ag85B,MPT64等結(jié)核分 枝桿菌抗原的 DNA 疫苗,在動(dòng)物感染實(shí)驗(yàn)中 具有免疫治療作用 ,可以顯著提高療效 .Yu 等應(yīng)用表達(dá)

10、Ag85B,MPT64MPT 83 的 DNA 疫苗研究了在動(dòng)物感染模型中的治療作 用 ,發(fā)現(xiàn)可以顯著降低小鼠結(jié)核分枝桿菌肺 菌荷數(shù) .但也有研究顯示 ,對已經(jīng)具有免疫 反應(yīng)的動(dòng)物 ,DNA 疫苗可以加重結(jié)核病的病 情這值得在今后的研究中予以重視，特 別是進(jìn)入臨床試驗(yàn)時(shí) .五. 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路特異性治療 結(jié)核分枝桿菌在體內(nèi)主要感染巨噬細(xì) 胞 ,寄生于巨噬細(xì)胞的吞噬小體內(nèi) ,它通過操 縱宿主細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 ,阻止吞噬小體與溶 酶體的融合 ,達(dá)到在細(xì)胞內(nèi)寄生的目的 ,不被 吞噬細(xì)胞殺滅 ,是其致病的主要機(jī)制 n. 結(jié)核病健康教育 2009 年第 1 期 Kuijl 等應(yīng)用針對激酶的 RNAi 文庫

11、篩選 了與結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞內(nèi)繁殖相關(guān)的激酶 , 發(fā)現(xiàn) AKTi（ 又稱為PKB） 及其相關(guān)激酶在結(jié) 核分枝桿菌細(xì)胞內(nèi)生長中起了重要的作用 . AKTl 小分子抑制性藥物可以拮抗結(jié)核分枝 桿菌對巨噬細(xì)胞信號通路的修飾 ,抑制結(jié)核 分枝桿菌在細(xì)胞內(nèi)的生長 ,且對宿主細(xì)胞沒 有明顯的毒性 m.研究證明,AKT 激活可以 延緩?fù)淌尚◇w與溶酶體的融合 ,有利于病原 菌的寄生 u.抑IAKT1 可通過調(diào)控 Rabl4 活 性,誘導(dǎo)吞噬小體與溶酶體的融合 ,促進(jìn)吞 噬溶酶體形成 ,顯著提高殺死細(xì)胞內(nèi)寄生細(xì) 菌的能力 .阻斷結(jié)核分枝桿菌逃逸巨噬細(xì) 胞殺滅有希望成為新的免疫治療途徑 .六. 結(jié)核特異性抗體治療

12、抗結(jié)核免疫以細(xì)胞免疫為主 ,以往認(rèn)為抗體治療效果有限 .研究顯示 ,單克隆抗體 治療可顯著延長結(jié)核分枝桿菌感染小鼠的存 活時(shí)間 ,減少肺菌量 .結(jié)核分枝桿菌特異性 IgA 單克隆抗體鼻內(nèi)用藥可以顯著減少小鼠肺 內(nèi)的菌荷量n.IFN.y+IgA 單克隆抗體聯(lián)合治 療具有協(xié)同效應(yīng) ,能顯著增強(qiáng) IgA對感染小鼠 的保護(hù)效果口.結(jié)核病免疫治療目前基本上處于探索階 段,但隨著耐多藥和廣泛耐藥菌株的不斷增 多,可以預(yù)見 ,免疫治療將在結(jié)核病治療中 發(fā)揮越來越重要的作用 .參考文獻(xiàn)1.WHO.Globaltuberculosiscontrol:epidemiology,strategy,financing

13、.:WHOreport;2009.2.NewportMJ,HuxleyCM,HustonSeta1.Amutationintheinterferon-gamma-receptorgeneandsusceptibilitytomycobacterialinfection.NEng1.J.Med.1996;335:1941-9.3.KaufmannSH.Protectionagainsttuberculosis:cytokines,Tcells, andmacrophages.AnnRheumDis2002;61Suppl2:i54-i58.4.CondosR.RomWN.SchlugerNW.T

14、reatmentofmultidrugresistantpulmonarytuberculosiswithinteferon 吖 viaaerosol.Lancet1997,349:15131515.5. GardamMA,KeystoneEC,MenziesReta1.Antitumournecrosisfactoragentsandtuberculosisrisk:mechanismsofactionandclinicalmanagement.LancetInfectDis2003.3:148155.6. MootooA.StylianouE.AriasMAeta1.TNFalphaint

15、uberculosis:acytokinewithasplitpersonality.InflammAllergyDrugTargets.2009,8(1):53627. BrunsH.MeinkenC.SchauenbergPeta1.Anti.TNFimmunotherapyreducesCD8+Tcell mediatedantimicrobialactivityagainstMycobacteriumtuberculosisinhumans.JClinInvest.2009May;119f51:l167.778. HernandezPando,R,Aguilar,D.,Hernande

16、z,M.L.eta1.PulmonarytuberculosisinBALB/cmicewithnon functionalIL 一 4genes:changesintheinflammatoryeffectsofTNFalphaandintheregulationoffibrosis.Ear.J.Immuno1.2004.34:l74_1839.RoyE.BrennanJ.JollesS,LowfieDB.Beneficialeflfectofantiinterleukin 一 4antibodywhenadministeredinamarinemodeloftuberculosisinfe

17、ction.Tubercu10sis.2oo8.88:197202.10. 初乃惠，羅永艾,朱莉貞，等.化療加免疫長療程方案治療耐多藥結(jié)核病的隨機(jī)對照研究 .中國防癆雜志 2009,31fl1:10.14.11. XuLJ.WangYY.ZhengXDeta1.Immunotherapeuticalpotentia1ofMycobacteriumvaccaeonM.tuberculosisinfectioninmice.CellMolImmuno1.2009.6f1):6772.12. LiL,LapSH,WuCYIncreasedfrequencyofCD4(+)CD25(hi曲 ) Tre

18、gcellsinhibitBCG specificinductionofIFN-gammabyCD4(+)TcellsfromTBpatients.Tuberculosis(Edinb).2007,87(6):52634l3.RahmanS.GudettaB,FinkJ.eta1.Compartmentalizationofimmuneresponsesinhumantuberculosis:fewCD8+effectorTcellsbutelevatedlevelsofFoxP3+regulatorytcellsinthegranulomatouslesions.AmJPatho1.2009

19、.174(6):2211-24.14. YuDH.HuXD.CaiH.E 街 cienttuberculosistreatmentinmiceusingchemotherapyandimmunotherapywiththecombinedDNAvaccineencodingAg85B.MPT.64andMPT.83.GeneTher.2008.15(9):6529.15. TaylorJL,Turner0C,BasarabaRJeta1.PulmonarynecrosisresultingfromDNAvaccinationagainsttuberculosis.InfectImmun.2003,71(4):21928.16.SundaramurthyV,PietersJ.Interactionsofpathogenicmycobacteriawithhos