醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：第8章 主要組織相容性復(fù)合體

1、第八章第八章 主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體Medical Immunology 6th醫(yī)學(xué)史上首例成功器官移植手術(shù)（醫(yī)學(xué)史上首例成功器官移植手術(shù)（1954年）年）George D. Snell 1930s George D. Snell 1930s 發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在同系小鼠體發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞在同系小鼠體內(nèi)可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不能生存。內(nèi)可以長期生存，但在不同品系的小鼠體內(nèi)不能生存。非腫瘤細(xì)胞也具有相同的特點(diǎn)。非腫瘤細(xì)胞也具有相同的特點(diǎn)。同一種近交系小鼠之間的皮膚移植不出現(xiàn)排斥反應(yīng)同一種近交系小鼠之間的皮膚移植不出現(xiàn)排斥反應(yīng)不同近交系小鼠之間的皮膚移植出現(xiàn)排斥反應(yīng)不同近交系

2、小鼠之間的皮膚移植出現(xiàn)排斥反應(yīng)ACCEPTEDREJECTED近交系小鼠皮膚移植試驗(yàn)近交系小鼠皮膚移植試驗(yàn)根據(jù)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象提出的問題：根據(jù)實(shí)驗(yàn)現(xiàn)象提出的問題：1 1、這種排斥反應(yīng)的本質(zhì)是什么？、這種排斥反應(yīng)的本質(zhì)是什么？ 免疫應(yīng)答免疫應(yīng)答2 2、這種排斥反應(yīng)的發(fā)生是否與遺傳背景有關(guān)？、這種排斥反應(yīng)的發(fā)生是否與遺傳背景有關(guān)？ 是是3 3、導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)是什么？、導(dǎo)致排斥反應(yīng)發(fā)生的物質(zhì)是什么？ George D. Snell發(fā)現(xiàn)多基因決定移植排斥發(fā)現(xiàn)多基因決定移植排斥反應(yīng)，其中反應(yīng)，其中H-2基因基因起主要作用，被稱為主起主要作用，被稱為主要組織相容性復(fù)合體（要組織相容性復(fù)合體（MHC），該基

3、因編），該基因編碼小鼠紅細(xì)胞血型抗原碼小鼠紅細(xì)胞血型抗原II，稱為稱為H-2分子分子(histocompatibility-2）。）。法國科學(xué)家Jean Dausset于1958年發(fā)現(xiàn)，腎移植病人與多次輸血病人體內(nèi)存在與供者白細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)的抗體。 發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen)，也就是人類MHC編碼的蛋白，現(xiàn)在的HLA-A2Nobel Prize （1980） 讓多塞 巴茹.貝納塞拉夫 喬治斯內(nèi)爾（Jean Dausset） (Baruj Benacerraf ) （George D. Snell)1916年生于法國，巴黎 1920年生于委內(nèi)瑞拉加

4、拉加斯 1903年生于馬薩諸塞州布拉德福德大學(xué)畢業(yè)，法蘭西學(xué)院教授 委內(nèi)瑞拉-美國醫(yī)學(xué)家 美國著名遺傳學(xué)家，免疫遺傳學(xué)奠基人主要貢獻(xiàn)：人的HLA 主要貢獻(xiàn)：發(fā)現(xiàn)Ir基因 主要貢獻(xiàn)：H-2的基因定位，MHC概概 念念p組織相容性 （histocompatibility）p組織相容性抗原 （histocompatibility antigen）p主要組織相容性復(fù)合體 （major histocompatibility complex，MHC ）p人類白細(xì)胞抗原 （human leukocyte antigen，HLA）組織相容性組織相容性 不同個(gè)體間進(jìn)行組織或器官移植時(shí)，受者與不同個(gè)體間進(jìn)行組織或

5、器官移植時(shí)，受者與供者雙方相互接受的程度。供者雙方相互接受的程度。組織相容性抗原組織相容性抗原 指供受者組織細(xì)胞表面的特異性抗原，是決定組指供受者組織細(xì)胞表面的特異性抗原，是決定組織相容性的物質(zhì)基礎(chǔ)，也稱織相容性的物質(zhì)基礎(chǔ)，也稱移植抗原移植抗原（transplantation antigentransplantation antigen）。）。 主要組織相容性抗原主要組織相容性抗原: : 引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)，在移植排斥反應(yīng)中起引起強(qiáng)而迅速排斥反應(yīng)，在移植排斥反應(yīng)中起決定性作用的抗原。決定性作用的抗原。主要組織相容性復(fù)合體主要組織相容性復(fù)合體（MHC）p指某一染色體上的一群緊密連鎖的基因群，其

6、所編指某一染色體上的一群緊密連鎖的基因群，其所編碼的抗原決定了機(jī)體的組織相容性，并與免疫應(yīng)答碼的抗原決定了機(jī)體的組織相容性，并與免疫應(yīng)答和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。和免疫調(diào)節(jié)有關(guān)。p MHC編碼主要組織相容性抗原的基因組編碼主要組織相容性抗原的基因組 MHC分子分子MHC編碼的蛋白分子編碼的蛋白分子種種MHC名稱名稱小鼠小鼠H2(histocompatibility system2)大鼠大鼠RA1(rat antigen-1)人類人類HLA(human leukocyte antigens)兔兔RLA(rabbit leukocyte antigens)豚鼠豚鼠GPLA(guinea pig leukoc

7、yte antigens)家豬家豬SLA(sus domesticus leukocyte antigens)猴猴RhLA(rhesus leukocyte antigens)不同動(dòng)物中的不同動(dòng)物中的MHC名稱名稱人類白細(xì)胞抗原（人類白細(xì)胞抗原（HLA）l由于人類主要組織相容性抗原首先在白細(xì)胞表面發(fā)由于人類主要組織相容性抗原首先在白細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)，且含量最高，而且白細(xì)胞迄今是進(jìn)行研究的最現(xiàn)，且含量最高，而且白細(xì)胞迄今是進(jìn)行研究的最好材料，故稱好材料，故稱人類白細(xì)胞抗原人類白細(xì)胞抗原。l人的人的MHCMHC稱為：稱為： HLAHLA基因基因/HLA/HLA基因復(fù)合體基因復(fù)合體編碼的產(chǎn)物稱為：編碼的

8、產(chǎn)物稱為： HLAHLA分子分子/HLA/HLA抗原抗原第一節(jié)第一節(jié) 人類人類MHC結(jié)構(gòu)及其遺傳特性結(jié)構(gòu)及其遺傳特性lHLA基因復(fù)合體位于人第基因復(fù)合體位于人第6號(hào)染色體號(hào)染色體短臂短臂上，全上，全長長3600kb，共有，共有224個(gè)基因座位，其中個(gè)基因座位，其中128個(gè)為個(gè)為功能性基因，功能性基因，96個(gè)假基因個(gè)假基因l多基因性多基因性：是指：是指個(gè)體個(gè)體MHC由多個(gè)緊密相鄰的基因由多個(gè)緊密相鄰的基因座位組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。座位組成，編碼產(chǎn)物具有相同或相似的功能。HLA復(fù)合復(fù)合體體I類基因區(qū)類基因區(qū)（遠(yuǎn)著絲點(diǎn)）（遠(yuǎn)著絲點(diǎn)） 經(jīng)典經(jīng)典I類基因（類基因（Ia基因）基因）：HLA-

9、A、B、C 非經(jīng)典非經(jīng)典I類基因（類基因（Ib基因）基因）：HLA-E、F、GII類基因區(qū)類基因區(qū)（近著絲點(diǎn)）（近著絲點(diǎn)）經(jīng)典經(jīng)典II類基因類基因：HLA- DP、DQ、DR 非經(jīng)典非經(jīng)典II類基因類基因：HLA- DM、DN、 DO 編碼編碼PSMB（蛋白酶體（蛋白酶體亞單位亞單位）基因）基因編碼編碼TAP（抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)體）分子基因（抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)體）分子基因III類基因區(qū)類基因區(qū)（I、II之間）之間）編碼補(bǔ)體編碼補(bǔ)體C2、C4、B因子等血清成分因子等血清成分炎癥相關(guān)基因（炎癥相關(guān)基因（TNF、HSP70）免疫功能相關(guān)基因免疫功能相關(guān)基因近年來傾向于以兩種類型加以概括近年來傾向于以兩種類型加以概括

10、: :經(jīng)典的經(jīng)典的類和類和類基因類基因免疫功能相關(guān)基因免疫功能相關(guān)基因一、經(jīng)典的一、經(jīng)典的HLA類及類及類基因類基因p經(jīng)典的經(jīng)典的HLA類基因：類基因：B、C、A三個(gè)座位三個(gè)座位p經(jīng)典的經(jīng)典的HLA類基因：類基因：DP、DQ和和DR三個(gè)亞區(qū)，每一亞三個(gè)亞區(qū)，每一亞區(qū)又包括區(qū)又包括A和和B兩種功能基因座位兩種功能基因座位 HLA-I類分子： 鏈 - I類基因編碼 2-微球蛋白-第15對(duì)染色體基因編碼，穩(wěn)定結(jié)構(gòu) 1、2 組成抗原結(jié)合槽 3結(jié)合CD8分子 HLA-II類分子： 鏈、鏈組成-II類基因編碼 1、1 組成抗原結(jié)合槽 2 結(jié)合CD4分子類和類和類基因的表達(dá)產(chǎn)物類基因的表達(dá)產(chǎn)物HLA分子分子

11、二、免疫功能相關(guān)基因二、免疫功能相關(guān)基因 免疫功能相關(guān)基因分布于HLA復(fù)合體的類和類基因區(qū)內(nèi)以及類基因區(qū)，通常不顯示或僅顯示有限的多態(tài)性，產(chǎn)物一般不能和抗原肽形成復(fù)合物，但參與抗原加工，在固有免疫和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。 （一）血清補(bǔ)體成分的編碼基因（一）血清補(bǔ)體成分的編碼基因 此類基因?qū)俳?jīng)典的HLA 類基因，所表達(dá)的產(chǎn)物為C4B、C4A、Bf和C2。 （二）抗原加工相關(guān)基因（二）抗原加工相關(guān)基因全部在全部在HLA類基因區(qū)類基因區(qū) 蛋白酶體蛋白酶體亞單位（亞單位（PSMB）基因）基因：編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白：編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體的酶體的亞單位，蛋白酶體在抗原提呈細(xì)胞中參與內(nèi)源性亞單位，蛋白酶體在抗

12、原提呈細(xì)胞中參與內(nèi)源性抗原的酶解?？乖拿附?。 抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（TAP）基因）基因：編碼產(chǎn)物：編碼產(chǎn)物TAP是位是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一個(gè)異二聚體分子，參與對(duì)內(nèi)源性抗原于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的一個(gè)異二聚體分子，參與對(duì)內(nèi)源性抗原的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其從胞質(zhì)溶膠進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其從胞質(zhì)溶膠進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔。 HLA-DM基因基因：產(chǎn)物參與：產(chǎn)物參與APC對(duì)外源性抗原的加工提呈，對(duì)外源性抗原的加工提呈，幫助溶酶體中的抗原片段進(jìn)入幫助溶酶體中的抗原片段進(jìn)入MHC II類分子的抗原結(jié)合槽類分子的抗原結(jié)合槽 HLA-DO基因基因：編碼的：編碼的DO分子是分子是DM功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白功能的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白

13、TAP相關(guān)蛋白基因相關(guān)蛋白基因：產(chǎn)物為：產(chǎn)物為tapasin，即，即TAP相關(guān)蛋白，相關(guān)蛋白，對(duì)對(duì)I類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配起關(guān)鍵作用，參與內(nèi)源性抗原類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配起關(guān)鍵作用，參與內(nèi)源性抗原的加工和提呈的加工和提呈（三）非經(jīng)典（三）非經(jīng)典I類基因類基因HLA I b（四）炎癥相關(guān)基因（四）炎癥相關(guān)基因三、人類三、人類MHC的遺傳特點(diǎn)的遺傳特點(diǎn)p多態(tài)性多態(tài)性（polymorphism）：）：指群體中單個(gè)基因座位上指群體中單個(gè)基因座位上存在兩個(gè)以上不同等位基因的現(xiàn)象存在兩個(gè)以上不同等位基因的現(xiàn)象p對(duì)某一個(gè)個(gè)體來說，只能具備其中的任何兩個(gè)基因，分對(duì)某一個(gè)個(gè)體來說，只能具備其中的任何兩個(gè)基因，分

14、別來自父方和母方。別來自父方和母方。p如：如：HLA-B座位，座位，2798個(gè)等位基因個(gè)等位基因 B1 B16（一）（一）HLA的多態(tài)性的多態(tài)性經(jīng) 典 類 基 因經(jīng)典類基因免疫功能相關(guān)基因其他*合計(jì)ABCDRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1EGMICAMICB基因數(shù)21322798167271196584917936158115084402428712HLAHLA復(fù)合體是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)復(fù)合體是人體多態(tài)性最豐富的基因系統(tǒng)呈現(xiàn)多態(tài)性的呈現(xiàn)多態(tài)性的HLA基因座位及已獲正式命名的等位基因數(shù)（基因座位及已獲正式命名的等位基因數(shù)（2012年年10月）月）*包括DRB4DRB9

15、,DOA/DOB,DMA/DMB,TAP1/TAP2,以及C2/C4A/C4B/Bfp HLAI類和類等位基因產(chǎn)物的表達(dá)具有共顯性特點(diǎn)p 共顯性：同源染色體對(duì)應(yīng)座位上的兩個(gè)等位基因皆能得到表達(dá)位于一對(duì)位于一對(duì)同源染色體同源染色體上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為上對(duì)應(yīng)位置的一對(duì)基因稱為等位基因等位基因（alleleallele）A（6#）共顯性共顯性一個(gè)個(gè)體通常擁有的經(jīng)典一個(gè)個(gè)體通常擁有的經(jīng)典類和類和類類HLAHLA產(chǎn)物有產(chǎn)物有6 6對(duì)對(duì)1212種種p 多態(tài)性多態(tài)性 指群體中各座位等位基因的變化指群體中各座位等位基因的變化p 多基因性多基因性 強(qiáng)調(diào)同一個(gè)體中強(qiáng)調(diào)同一個(gè)體中MHC基因座位的變化基因座位的變

16、化MHC的多樣性的多樣性Example: If MHC X was the only type of MHC moleculePopulation threatened with extinctionSurvival of individual threatenedPathogen that evades MHC XMHCXXExample: If each individual could make two MHC molecules, MHC X and YImpact on the individual depends upon genotypePathogen that evadesM

17、HC XMHCXXMHCXYPopulation survivesMHCYYbut has sequences that bind to MHC YB7C9A11DP1DQ3DR5B8C10A12DP2DQ4DR6（二）單體型和連鎖不平衡（二）單體型和連鎖不平衡1.等位基因的非隨機(jī)性表達(dá)等位基因的非隨機(jī)性表達(dá)p群體中各等位基因并不以相同的頻率出現(xiàn)，而是以一定的頻率出現(xiàn)。p例如HLA-DRB1的等位基因數(shù)是1196，其中等位基因DRB1*0901在群體中的頻率，按隨機(jī)分配的原則，應(yīng)該是0.1%（1/1196），然而在我國北方漢族人群中它們的頻率高達(dá)15.6%。2. 連鎖不平衡連鎖不平衡p連鎖不平

18、衡：指分屬兩個(gè)或兩個(gè)以上基因座位的等位基因，同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率高于隨機(jī)出現(xiàn)的頻率。p例如DRB1*0901和DQB1*0701在北方漢族人中的頻率分別是15.6%和21.9%。按隨機(jī)分配規(guī)律，兩個(gè)等位基因同時(shí)出現(xiàn)在一條染色體上的機(jī)率是兩者頻率的乘積（0.1560.2190.034），然而實(shí)際上兩者同時(shí)出現(xiàn)的頻率是11.3%，為理論值的3.3倍。p非隨機(jī)表達(dá)的等位基因和構(gòu)成連鎖不平衡的等位基因組成，因人種和地理族群的不同而出現(xiàn)差異，屬長期自然選擇的結(jié)果p意義：第二節(jié) 人類MHC產(chǎn)物HLA分子一、一、HLA分子的分布分子的分布pHLA-類分子：幾乎所有有核細(xì)胞表面，但不同的組織細(xì)胞其表達(dá)

19、水平差異很大，淋巴細(xì)胞表達(dá)量最高pHLA-類分子：B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等抗原提呈細(xì)胞表面，活化T細(xì)胞，胸腺上皮細(xì)胞二、二、 HLA分子的結(jié)構(gòu)分子的結(jié)構(gòu)MHC classMHC class I I容納容納8-108-10個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸MHC class II MHC class II 容納容納13-1713-17個(gè)氨基酸個(gè)氨基酸b2b2-Ma a-chainPeptidea a-chainb b-chainPeptide三、三、HLA與抗原肽的相互作用與抗原肽的相互作用-錨定位錨定位：HLA的抗原肽結(jié)合槽與抗原肽互補(bǔ)結(jié)合，其的抗原肽結(jié)合槽與抗原肽互補(bǔ)結(jié)合，其中有兩個(gè)或兩個(gè)以上與抗原

20、肽結(jié)合的關(guān)鍵部位稱為錨中有兩個(gè)或兩個(gè)以上與抗原肽結(jié)合的關(guān)鍵部位稱為錨定位。定位。-錨定殘基錨定殘基：錨定位上抗原肽與：錨定位上抗原肽與HLA分子結(jié)合的氨基酸分子結(jié)合的氨基酸殘基組成。殘基組成。對(duì)病原體的存活和對(duì)病原體的存活和致病具有關(guān)鍵作用致病具有關(guān)鍵作用對(duì)病原體的存活和對(duì)病原體的存活和致病具有一定作用致病具有一定作用不能提呈抗原肽不能提呈抗原肽引起的引起的IR可快速清可快速清除病原體除病原體引起的引起的IR可逐漸清可逐漸清除病原體除病原體不能引起不能引起IRMHC分子提呈抗原肽分子提呈抗原肽這實(shí)際上是這實(shí)際上是MHC以其多態(tài)性參與和調(diào)控免疫應(yīng)答的一種重要機(jī)制以其多態(tài)性參與和調(diào)控免疫應(yīng)答的一種

21、重要機(jī)制四、四、 HLA分子的功能分子的功能MHCMHC分子的分子的基本功能是基本功能是將抗原提呈將抗原提呈給給T T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞抗原肽與MHC類/MHC類分子的抗原結(jié)合槽結(jié)合，形成抗原肽-MHC類/MHC類分子復(fù)合物，轉(zhuǎn)運(yùn)并表達(dá)在APC表面，供CD4或CD8陽性T細(xì)胞識(shí)別，從而啟動(dòng)免疫應(yīng)答。621.MHC限制性 T細(xì)胞的TCR識(shí)別APC所提呈抗原肽的同時(shí)，必須識(shí)別與抗原肽結(jié)合的MHC分子，此即MHC限制性。Nobel Prize （1996）杜赫提 （Peter C. Doherty） 1940-辛克納吉 （Rolf M. Zinkernagel）1944- MHC生物學(xué)功能的研究642

22、.參與參與T細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化3MHC是疾病易感性個(gè)體差異的主要決定者。這和MHC分子的抗原提呈功能密切相關(guān)。4MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。由于不同MHC分子加工提呈的抗原肽往往不同，這一特點(diǎn)賦予不同個(gè)體抗病能力的差異。這在群體水平有助于增強(qiáng)物種的適應(yīng)能力，推動(dòng)生命的進(jìn)化。 二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答二、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答1經(jīng)典的類基因?yàn)檠a(bǔ)體成份編碼，參與炎癥反應(yīng)、對(duì)病原體的殺傷和免疫性疾病的發(fā)生。2非經(jīng)典類基因和MICA基因產(chǎn)物可作為配體分子，以不同的親和力結(jié)合激活性和抑制性受體，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和部分殺傷細(xì)胞的活性。3炎癥相關(guān)基因參與啟動(dòng)和

23、調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用。HLA抗原類別 分子結(jié)構(gòu)肽結(jié)合結(jié)構(gòu)域 表達(dá)特點(diǎn) 組織分布 功能 與抗原肽相互作用特點(diǎn) 類（A、B、C） 鏈2m12 共顯性 所有有核細(xì)胞表面 識(shí)別和提呈內(nèi)源性抗原肽，與輔助受體CD8結(jié)合，對(duì)CTL的識(shí)別起限制作用 類抗原凹槽兩端封閉，接納的抗原肽長度有限，為810個(gè)氨基酸殘基類 （DR、DQ、DP） 鏈鏈11 共顯性 APC、活化的T細(xì)胞 識(shí)別和提呈外源性抗原肽，與輔助受體CD4結(jié)合，對(duì)Th的識(shí)別起限制作用 類抗原凹槽兩端開放，接納的抗原肽長度變化較大，為1317個(gè)氨基酸殘基HLA I 類和類和類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特點(diǎn)類抗原的結(jié)構(gòu)、組織分布和功能特

24、點(diǎn) 第三節(jié)第三節(jié) HLA與臨床醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)p器官移植pHLA表達(dá)異常所致疾病pHLA和疾病關(guān)聯(lián)pHLA與親子鑒定和法醫(yī)學(xué)p 在器官移植中，HLA分子是誘導(dǎo)移植排斥反應(yīng)發(fā)生的主要抗原。供、受者間HLA型別匹配程度是決定移植成敗的關(guān)鍵因素。供受體間HLA匹配程度越高，器官移植的成活率越高。p最佳的供受者配對(duì)關(guān)系順序?yàn)橥央p生同胞兄弟姐妹近親遠(yuǎn)親無親緣者。p最重要的位點(diǎn)：HLA-DR、B、A一、一、HLA與器官移植與器官移植二二、HLA分子的異常表達(dá)與臨床疾病分子的異常表達(dá)與臨床疾?。ㄒ唬〩LA-類分子表達(dá)異常： 腫瘤細(xì)胞表面HLA-類分子表達(dá)缺失或密度降低，不能被TC 所識(shí)別腫瘤免疫逃逸。（二）HLA-類分子表達(dá)異常: 器官特異性自身免疫病的靶細(xì)胞HLA-類分子異常表達(dá) 型糖尿病患者的