柳葉刀綜述多發(fā)性骨髓瘤

1、柳葉刀綜述：多發(fā)性骨髓瘤來源：丁香園多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種血液系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，德國R?llig教授最近將MM的流行病學、發(fā)病機制及疾病診療進行綜述，于2014年12月23日在線發(fā)表于TheLancet雜志上。MM是一種腫瘤性疾病，以骨髓中克隆性漿細胞增殖、血清和尿液中可檢測出其分泌的單克隆免疫球蛋白為主要特點。隨著對骨髓微環(huán)境中腫瘤性漿細胞及骨髓龕位關(guān)系，及其在疾病進展及治療耐藥中的作用的認識進一步加深，可更好的研究新的治療藥物，以達到與細胞抑制治療起協(xié)調(diào)作用。隨著自體干細胞移植技術(shù)及支持治療的改善，在過去的幾年時間里，蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等新藥的使用，已經(jīng)大大地提高了患者的反應(yīng)

2、率及生存率。目前臨床研究多集中在治療療效及生活質(zhì)量之間的平衡、最佳的治療順序、通過多種治療方式達到長期緩解抑或治愈的問題、高危冒煙骨髓瘤的搶先治療以及維持治療所起到的作用。隨著目前進行的臨床試驗結(jié)果逐漸得出，以及一系列令人振奮的新的治療方式，使得在未來持續(xù)改善患者的預(yù)后成為可能。流行病學MM是一種惡性漿細胞疾病，易侵犯骨及骨髓，在歐洲及美國的年齡校正的年發(fā)病率為6/10萬，在非裔美國人中的發(fā)病率是其2-3倍。MM診斷的中位年齡為69歲，其中四分之三的患者在診斷時年齡超過55歲，三分之二為男性。隨著更多有效治療措施的出現(xiàn)及支持治療的改進，在過去二十多年的時間里，中位生存期由3年增加到6年。在美國

3、2006-2010年期間，年齡校正的死亡率為3.4/10萬。發(fā)病機制MM具有較強的骨髓依賴、體細胞免疫球蛋白基因高度突變、無IgM表達。與正常漿細胞不同的是，骨髓瘤細胞具有返回到低增殖狀態(tài)的潛能。微環(huán)境的作用目前有關(guān)骨髓瘤細胞與骨髓微環(huán)境的相互影響的研究多集中在細胞與細胞及細胞與基質(zhì)的相互影響，生長因子及細胞因子。微環(huán)境的細胞構(gòu)成包括骨髓基質(zhì)細胞、成骨細胞、內(nèi)皮細胞、固有及適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細胞，后者包括調(diào)節(jié)性T細胞。骨髓瘤細胞及骨髓微環(huán)境的可相互影響。骨髓瘤干/祖細胞由于目前所有的治療措施，包括干細胞移植，均不能治愈多發(fā)性骨髓瘤，目前正在研究一種治療方式，能夠靶向根除一群能不斷補充腫瘤的細胞群。

4、連續(xù)性移植模型及體外克隆試驗發(fā)現(xiàn)，MM干細胞是CD38-CD19+CD27+的B前體細胞群的一部分，不表達CD38、CD138等骨髓瘤細胞的典型分子標記。MM的克隆演化全面的高分辨率基因組研究闡明了骨髓瘤在診斷及疾病進展時的克隆組成，與之前所認為不同的是，包括MM等腫瘤并非源于單個腫瘤干細胞，而是由多種不同克隆亞群的腫瘤細胞組成，并且具有很大的遺傳學差異性。在臨床上常出現(xiàn)雙克隆疾病，抑或在復(fù)發(fā)的MM患者出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白轉(zhuǎn)換，也更加支持這個理論。在MM自然病程中的克隆演化，以及疾病治療及復(fù)發(fā)過程中主要及次要克隆的轉(zhuǎn)化是目前一個新興領(lǐng)域。MM的癥狀、診斷及疾病監(jiān)測癥狀性MM最常見的臨床表現(xiàn)有貧

5、血、感染、溶骨性或骨質(zhì)疏松性骨病及腎功能衰竭，偶爾有部分患者在無癥狀期得以診斷。總體而言，對于MM,目前較以往能夠得到更早的診斷。對于背部疼痛（尤其是老年患者），不明原因的貧血，需立即篩查是否存在MM。MM標準的篩查項目包括血清總蛋白，血尿蛋白電泳，血尿免疫固定電泳，血清免疫球蛋白游離輕鏈（FLC）的檢測，以及其他的指標，包括：全血細胞計數(shù)、血肌酊水平、電解質(zhì)測定、LDH及32微球蛋白水平等。對于可疑的MM患者，需進行骨髓涂片或骨髓活檢。若血尿蛋白電泳可發(fā)現(xiàn)單克隆蛋白、FLC比例病理性異常、以及漿細胞比例>10%）,則可診斷為MM。對于符合上述標準但漿細胞比例v10%的患者，若單克隆蛋白

6、R3g/100ml時，同樣可診斷為MM。對于不分泌型MM,其診斷需要求骨髓漿細胞比例超過30%或活檢發(fā)現(xiàn)漿細胞瘤。10%及較低的單克隆蛋白水平,MM均明顯不同。對于MMMM稱之為冒煙型MM。對于骨及骨外單一部位的漿細胞受累，并且骨髓漿細胞比例v則可診斷為孤立性漿細胞瘤，其在預(yù)后及治療方面，同癥狀性患者，出現(xiàn)終末器官損害是治療的適應(yīng)癥，無終末器官損害的MM患者需進行全身放射性骨質(zhì)檢查，以發(fā)現(xiàn)溶骨性損害、嚴重骨質(zhì)疏松及病理性骨折。當出現(xiàn)癥狀的部位通過常規(guī)X線未發(fā)現(xiàn)異常時，可以應(yīng)用MRI級PET-CT檢查。對于具有單克隆球蛋白的患者，但骨髓漿細胞比例V10%或較低的M蛋白水平，則診斷為意義未明的單克

7、隆丙種球蛋白血癥（MGUS）,其無需治療但需定期隨訪，因為其具有進展為MM的潛在可能，其每年僅有約1%的患者進展為MM。對于出現(xiàn)腎病綜合征、心力衰竭、非糖尿病患者的神經(jīng)病變、超聲心動圖提示左室肥大而無相應(yīng)的心電圖表現(xiàn)、肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓、正常影像學表現(xiàn)的肝腫大及蛋白尿的患者，需仔細評估以明確是否因輕鏈分泌而致的輕鏈淀粉樣變性。為了檢測治療反應(yīng)及監(jiān)測疾病的活動度，血清M蛋白是一種良好的替代指標。對于輕鏈型MM,24h尿本周氏蛋白（B-J蛋白）可用于監(jiān)測疾病活動；對于非輕鏈型MM,FLC是監(jiān)測疾病活動有用指標；對于少數(shù)不分泌型MM,僅有骨髓漿細胞計數(shù)及臟器損害能用于檢測疾病及疾病療效評估。流式細胞術(shù)、

8、熒光原位雜交、聚合酶鏈式反應(yīng)等檢測技術(shù)能夠用于MM微小殘留?。∕RD）的檢測，其也更新了疾病完全緩解的定義，并且可以將治療起反應(yīng)的患者分為MRD陽性及陰性兩大類，而兩類患者在無進展生存期（PFS）及總生存期（OS）方面具有顯著性差異。疾病治療治療指征冒煙型MM無治療指征，但需監(jiān)測疾病進展，因為早期啟動治療并不能臨床獲益。該疾病在前5年進展的風險最大，隨后逐漸減低，前5年疾病總的進展風險為每年10%,接下來5年為每年3%,再接下來的10年每年僅約1%。對于高危冒煙型MM,建議入組臨床試驗。終末器官損害主要是依據(jù)CRAB標準，即高鈣、腎功能衰竭、貧血及骨質(zhì)破壞，這些癥狀與漿細胞增殖性疾病有關(guān)且不能

9、由相關(guān)疾病進行解釋。此外，侵襲性骨髓瘤誘發(fā)的腎功能不全，應(yīng)在肌酊達到177mol/L之前即啟動治療。如果能夠早期治療，MM導(dǎo)致的腎功能衰竭是可以逆轉(zhuǎn)的。當確定有管型腎病時，需盡快啟動適當?shù)闹委煷胧?。一旦患者的腎功能損害達到緩解后，其預(yù)后類似于無腎功能損害的患者。局部疾病控制及系統(tǒng)性治療對于孤立性骨及骨外的漿細胞瘤，給予根治放射治療，使局部累積照射劑量達到45Gy及以上。如果需要的話，骨外的損害部位可進行外科切除。盡管治愈是孤立性漿細胞瘤治療的首要目標，但其進展為系統(tǒng)性MM的比例仍達30-60%,因此也需要定期隨訪。對于具有終末器官損害白系統(tǒng)性、活動性MM患者，需給予全身性化療以預(yù)防進展及減少疾

10、病誘發(fā)的癥狀。對于系統(tǒng)性治療后達非常好的部分緩解（VGPR）及完全緩解（CR）患者，其具有更好的長期生存。因此新的治療措施的目標是增加所有患者的反應(yīng)率。對于老年患者，同樣需要考慮到副作用及生活質(zhì)量，因為更好的緩解率并不一定對應(yīng)于生存獲益。若骨質(zhì)相關(guān)的并發(fā)癥出現(xiàn)時，可考慮手術(shù)及放射療法。自體干細胞移植同傳統(tǒng)的細胞抑制治療相比，大劑量清髓性化療聯(lián)合自體干細胞移植能夠明顯延長患者生存，其已成為MM治療的一個重要組成部分。由于其毒副作用較強及多數(shù)MM患者年齡均較大，全面的評估患者是否適合移植至關(guān)重要。認為患者適合移植的最常見標準有：患者傾向于移植，年齡在65-70歲之間，無器質(zhì)性心肺疾病、腎臟疾病及肝

11、功能異常，以及其它不能控制的并發(fā)癥，如糖尿病等。符合條件的患者在予標準的一線誘導(dǎo)治療達緩解后，接受馬法蘭進行清髓性處理，對于老年患者或有實質(zhì)性臟器功能損害的患者，需接受減低劑量的馬法蘭進行預(yù)處理。法國的一項隨機試驗發(fā)現(xiàn)，串聯(lián)移植優(yōu)于單次移植，然而這種獲益僅限于在首次移植后未達到VGPR的患者。源自一項系統(tǒng)性綜述的結(jié)果顯示，串聯(lián)移植與單次移植患者的OS無顯著性差異，但前者具有更高的無事件生存率（EFS）及總反應(yīng)率。目前多數(shù)臨床中心在開始僅進行單次自體移植，其中一個原因是在誘導(dǎo)治療中使用目前新的治療藥物，可使化療后完全緩解率增加一倍以上。此外多個非隨機試驗顯示，在復(fù)發(fā)患者中，干細胞移植能再次起效。

12、大劑量治療在新的治療藥物應(yīng)用之前已顯示具有益處，并且Meta分析顯示其可改善EFS,因此自體干細胞移植多年來一直備受爭議。然而，這些納入新藥的隨機試驗初期結(jié)果已顯示，大劑量治療對于持續(xù)的無進展生存具有重要作用。雖然盡快行自體移植是目前標準治療的一項方案，但回顧性分析建議在目前新藥層出不窮的時代，應(yīng)推遲自體移植時間，直到復(fù)發(fā)，并且患者無不良預(yù)后因素。不適合移植患者的一線治療許多MM患者因年齡大而不適合大劑量治療，對于這類患者，因強調(diào)患者對治療的耐受性，以減少過度的治療相關(guān)死亡率?；颊邞?yīng)給以多個循環(huán)周期的治療，因為治療反應(yīng)的程度會隨著時間逐漸增加。生活質(zhì)量是目前疾病治療中特別強調(diào)的問題，尤其是針對

13、MM這類不能治愈的疾病。為避免過度治療可能帶來的毒副作用及提高患者對治療的耐受性，我們需考慮到根據(jù)年齡減低劑量、修改治療方案及提供足夠的支持治療。標準的治療選擇包括馬法蘭、強的松等傳統(tǒng)藥物及免疫調(diào)節(jié)藥、蛋白酶體抑制劑等新興治療藥物。多項臨床試驗結(jié)果顯示，在MP方案（馬法蘭+強的松）中加用沙利度胺能夠增加反應(yīng)率及無進展生存率，并可能提高總體生存率。來自一項大型國際臨床試驗的結(jié)果顯示，在MP方案中加用蛋白酶體抑制劑硼替佐米較MP方案具有更好的療效，并且明顯改善生存預(yù)后。但仍沒有用于比較MP聯(lián)合沙利度胺及MP聯(lián)合硼替佐米的隨機試驗報道。然而，最新的一項Meta分析顯示，盡管MP聯(lián)合硼替佐米較聯(lián)合沙利

14、度胺具有更高的反應(yīng)率，但是兩者之間PFS及OS并無顯著性差異。另一項針對兩者比較的間接Meta分析表明，MP聯(lián)合硼替佐米在完全反應(yīng)率及3/4級不良事件的發(fā)生率上可使患者明顯受益，除此之外，兩種方案之間所有的治療結(jié)果均無統(tǒng)計學差異。由于聯(lián)合治療具有生存獲益，因此如果患者可以耐受的情況下，優(yōu)先選擇MP聯(lián)合硼替佐米和MP聯(lián)合沙利度胺方案。對于老年MM患者，來那度胺聯(lián)合地塞米松是一種有效的治療方案。一項大型隨機對照試驗的初步結(jié)果表明，與MP聯(lián)合沙利度胺方案相比，來那度胺聯(lián)合低劑量地塞米松治療多個循環(huán)后，其具有更高的反應(yīng)率及類似的PFS。當給予沙利度胺及來那度胺治療時，需采用預(yù)防性抗血栓措施；在應(yīng)用硼替

15、佐米治療時，推薦預(yù)防性應(yīng)用阿昔洛韋，以預(yù)防帶狀皰疹活化。在治療過程中需仔細的臨床監(jiān)測并進行劑量調(diào)整，以減少治療的毒副作用并確?；颊吣軌驁猿种委?，為達到更高的反應(yīng)率及為長期緩解提供最大的機會。為減少MM治療的毒性作用，接受沙利度胺及來那度胺治療時可能需要減少治療劑量；然而，接受沙利度胺治療的患者，可能還需要輕瀉藥。對于硼替佐米誘導(dǎo)的多神經(jīng)病，可有3大預(yù)防措施，分別為：延長每個循環(huán)中的用藥間隔時間，將第1、4、8、11天用藥改為第1、8、15、22天使用；使用皮下注射而非靜脈使用；減低劑量。適合移植患者的一線治療與不適合大劑量治療的MM患者相比，適合者多為年輕、體健患者。由于患者的生存同治療反應(yīng)的

16、深度具有正相關(guān)，因此誘導(dǎo)治療的目標是在大劑量治療前達到最大的反應(yīng)，其在自體移植后會對應(yīng)轉(zhuǎn)化為更高的緩解率。因此有許多有效、強化措施用于改善治療結(jié)果，類似于不適合移植的患者，沙利度胺、來那度胺及硼替佐米等新藥聯(lián)合標準藥物，較既往的標準VAD方案（長春新堿+阿霉素+地塞米松），具有更高的反應(yīng)率。因此，若能獲得相應(yīng)藥物且無醫(yī)學禁忌時，需應(yīng)用聯(lián)合這些新藥的方案作為誘導(dǎo)治療。包含一種或兩種新藥的三藥聯(lián)合方案較兩藥聯(lián)合方案具有更高的反應(yīng)率，如硼替佐米+地塞米松聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素或沙利度胺等。但是增加第四種藥物用于誘導(dǎo)治療，并未發(fā)現(xiàn)進一步增加反應(yīng)率?；谶@些研究，專家及指南優(yōu)先推薦應(yīng)用三藥聯(lián)合方案對適合移

17、植的患者進行3到6個循環(huán)的誘導(dǎo)治療，若存在禁忌癥時，可選擇兩藥聯(lián)合方案。但目前仍需要用于比較不同的一線方案、兩藥及三藥聯(lián)合方案的隨機對照試驗，其不僅要考慮疾病進展，同樣需考慮總體生存。鞏固及維持治療為進一步減少自體移植后患者體內(nèi)的腫瘤負荷，可在移植后再進行少數(shù)幾個循環(huán)的治療，這種治療措施稱之為鞏固治療，其可以提高反應(yīng)的深度。隨著與傳統(tǒng)抗MM藥物相比具有更低毒副作用的新藥問世，其已復(fù)活了連續(xù)治療或維持治療的概念。既往的維持藥物有激素、干擾素等，其具有較弱的治療效果，并且因長期的副作用及耐受性差而嚴重受限。沙利度胺作為第一種新藥，已有大量患者接受沙利度胺進行持續(xù)治療。針對適合移植患者隨機試驗的Me

18、ta分析顯示，與非維持患者相比，使用沙利度胺進行維持治療能夠明顯改善PFS及OS。這些陽性結(jié)果需考慮可能存在的長期毒副作用，其中最主要的是周圍神經(jīng)病，從而導(dǎo)致治療時間縮短。在一項有關(guān)沙利度胺維持治療的大的臨床試驗中，具有高危細胞遺傳學異常的患者在應(yīng)用沙利度胺維持治療后，其OS較非維持治療組明顯縮短，導(dǎo)致這種差異的原因是沙利度胺維持治療組耐藥性疾病的發(fā)生率更高，而其對挽救治療的反應(yīng)較差。四項針對老年患者在MPT方案化療后應(yīng)用沙利度胺維持治療的臨床試驗中，僅一項研究顯示其能使OS延長。來那度胺作為第二種新藥，已經(jīng)在三個大型臨床試驗中進行廣泛的研究。與沙利度胺相比，由于其毒副作用較少且主要為血液學副

19、作用，因此長期應(yīng)用是可行的。IFM-2005及CALGB-100104是兩項隨機試驗，用于評價大劑量治療后應(yīng)用來那度胺維持治療的療效。IFM-2005試驗顯示，中位隨訪45個月，來那度胺較安慰劑能明顯延長PFS;CALGB-100104試驗中位隨訪34個月，患者出現(xiàn)疾病進展的時間較安慰劑明顯延長；盡管IFM-2005試驗顯示來那度胺并不能使OS獲益，但是CALGB-100104試驗表明來那度胺組3年OS較安慰劑明顯增加。另一項研究探討對于不適合大劑量治療的老年患者，來那度胺維持治療的作用。結(jié)果顯示，MP聯(lián)合來那度胺組的PFS是14個月，當在聯(lián)合治療后加用來那度胺維持治療時，PFS可延長至31個

20、月；中位隨訪30個月，兩組間OS無顯著性差異。在三項試驗中，接受來那度胺維持治療的患者，第二原發(fā)性惡性腫瘤較非維持治療組增加。FIRST臨床試驗的初步結(jié)果顯示，對于MM患者，持續(xù)給予一線的來那度胺聯(lián)合地塞米松方案治療直至疾病進展，而非給予固定循環(huán)次數(shù)的方案治療，其PFS及OS能夠明顯延長。盡管第三種新藥硼替佐米是非經(jīng)口給藥，Dutch-Germa隨機試驗表明應(yīng)用硼替佐米進行維持治療是可行的，該試驗將基于硼替佐米的方案進行誘導(dǎo)治療后硼替佐米維持治療，同VAD方案后應(yīng)用沙利度胺進行維持治療進行比較，維持治療中主要的不良反應(yīng)是感染、神經(jīng)病變及胃腸道癥狀。中位隨訪41個月后，硼替佐米組的PFS較沙利度

21、胺組明顯延長；兩組5年OS分別為61%及55%,在Cox回歸模型中，僅在對不平衡危險因素進行校正后，兩組的差異才具有統(tǒng)計學意義。硼替佐米組出現(xiàn)第二原發(fā)性惡性腫瘤的風險并未增加。另有一項研究由于評價MM患者自體干細胞移植后應(yīng)用6個循環(huán)的硼替佐米進行鞏固治療，同非鞏固治療的療效差異。中位隨訪38個月，兩組的PFS分別為27個月及20個月（P=0.05）,而兩組的3年OS均為80%。其耐受性是可以接受的，其中硼替佐米鞏固治療組嚴重神經(jīng)病變的發(fā)生率更高?？傮w來講，維持治療的概念仍是一個具有爭議的問題。支持者強調(diào)其能夠延長PFS,并能潛在使OS獲益，其耐受性尚可并且具有可控制的副作用。反對者更關(guān)心無化療

22、緩解期，而其是影響患者生活治療的重要因素，并且強調(diào)OS、副作用、出現(xiàn)第二原發(fā)性惡性腫瘤的風險等不確定的結(jié)果，以及高昂的治療花費。到目前為止，仍沒有一種藥物被批準由于維持治療，專家認為針對個體患者的治療決定需仔細平衡潛在的風險與獲益，因為到目前為止仍未達成廣泛統(tǒng)一的標準。異基因干細胞移植針對MM患者進行異基因干細胞移植已經(jīng)有幾十年的歷史。盡管在預(yù)處理的耐受性、支持治療及供者選擇方面得以改進，異基因干細胞移植所具有的強有力抗腫瘤效果在一定程度上因移植相關(guān)的并發(fā)癥所抵消，其中最主要是移植物抗宿主?。℅VHD）。到目前為止，多數(shù)研究仍未報道異基因移植患者具有較高的生存，因此對于大多數(shù)MM患者，異基因干

23、細胞移植仍非是一種能夠明確治愈疾病的手段?？傮w來說，對于未經(jīng)選擇的MM患者，并不支持常規(guī)應(yīng)用異基因移植作為前期治療。然而僅有少數(shù)年齡在30-40歲的MM患者，更加傾向于在清髓性治療后選擇異基因干細胞移植，因為這類患者很難通過傳統(tǒng)的治療達到5-10年的生存。復(fù)發(fā)及進展期患者的治療對于復(fù)發(fā)及進展期患者的治療決策，需仔細權(quán)衡療效、風險及患者的生活質(zhì)量。其不僅決定選擇何種治療方案，而且決定何時啟動治療。當出現(xiàn)CRAB癥狀為特征的臨床復(fù)發(fā)時，需立即治療；然而，對于生化復(fù)發(fā)患者，如僅僅血或尿中蛋白標記物增加而無癥狀時，即便符合正式的復(fù)發(fā)及進展標準，仍需首先觀察動力學，增殖性復(fù)發(fā)較緩慢復(fù)發(fā)的MM患者，需更快

24、啟動治療。如果單克隆蛋白的倍增時間<2個月，即便不符合CRAB標準，仍需啟動治療。對于復(fù)發(fā)性MM患者，有多種治療選擇，包括傳統(tǒng)的細胞抑制劑，如馬法蘭、環(huán)磷酰胺及苯達莫司汀、脂質(zhì)體阿霉素及激素，以及新的藥物，如沙利度胺、來那度胺及硼替佐米等。多數(shù)推薦的治療方案包括這些藥物的組合。泊馬度胺作為一種新的免疫調(diào)節(jié)劑，已經(jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局及歐洲藥品管理局批準，用于之前至少接受2個療程含來那度胺及硼替佐米的方案?B療，并且在末次治療結(jié)束的60天內(nèi)出現(xiàn)疾病進展的患者。即使對于來那度胺及硼替佐米耐藥的患者，泊馬度胺仍是有效的。在隨機對照試驗中，其較大劑量地塞米松，具有更高的反應(yīng)率、PFS及OS,

25、差異具有統(tǒng)計學意義。其最常報道的副作用為血液學毒性及發(fā)熱性粒細胞減低?？ǚ亲裘鬃鳛榱硪环N被批準的藥物，是一種新的蛋白酶體抑制劑，其對之前進行大劑量治療的患者展現(xiàn)活力，并且較硼替佐米具有更低的神經(jīng)毒性?？ǚ亲裘滓呀?jīng)被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準，用于之前至少接受2個療程含硼替佐米及免疫調(diào)節(jié)劑的方案治療，并且在末次治療結(jié)束的60天內(nèi)出現(xiàn)疾病進展的患者。早期試驗中最常見的副作用疲勞、貧血、惡心及血小板減少。選擇一種特定的治療方案取決于年齡、行為狀況、合并癥及之前存在的毒副作用等患者相關(guān)因素，疾病的特點及疾病的侵襲性等。對于既往有反復(fù)及嚴重血栓栓塞事件的患者，需謹慎使用沙利度胺、來那度胺及硼替佐米等藥物

26、，并給以適當?shù)念A(yù)防。對于具有神經(jīng)病變及胃腸道疾病的患者，硼替佐米及沙利度胺應(yīng)避免使用或減量使用。腎功能不全的患者需限制馬法蘭、環(huán)磷酰胺、多柔毗星及來那度胺的應(yīng)用劑量。激素作為多數(shù)復(fù)發(fā)方案中的組成部分之一，尤其對于因血液學異常而其它的藥物需減量使用或不能使用的患者，激素可作為有用的單一療法。如果復(fù)發(fā)及進展出現(xiàn)在一段較長的無化療緩解期之后，重新應(yīng)用之前的特定的藥物通常是可行的。美國將其定義為6個月，而歐洲推薦為12個月。大量前瞻性及回顧性研究顯示，在后期重新使用硼替佐米是可行的，并且可使大部分病人達緩解。重新使用免疫調(diào)節(jié)劑，主要是來那度胺，同樣可行并且可以具有較高的反應(yīng)率，即便是對那些使用來那度胺維持治療后復(fù)發(fā)的患者。對于新藥仍耐藥的患者，可考慮復(fù)雜的藥物組合及參與實驗性藥物的臨床試驗。對于年齡V50歲的年輕患者并且具有HL