第三十五章-腎上腺皮質(zhì)激素類藥

1、1 第三十五章第三十五章 腎上腺皮質(zhì)激素類藥物腎上腺皮質(zhì)激素類藥物2腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocortical hormones） 是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，是腎上腺皮質(zhì)所分泌的激素的總稱，屬甾體類化合物。屬甾體類化合物。34鹽鹽皮質(zhì)激素皮質(zhì)激素： （球狀帶球狀帶 ） 醛固酮醛固酮 (aldosterone） 去氧皮質(zhì)酮去氧皮質(zhì)酮 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素： （束狀帶束狀帶 ） 氫化可的松氫化可的松（hydrocortisone) 可的松（可的松（cortisone） 性性 激激 素素： （網(wǎng)狀帶網(wǎng)狀帶 ） 腎上腺皮質(zhì)激素分類腎上腺皮質(zhì)激素分類5甾核甾核C C3 3酮基酮基,

2、 ,C C4-54-5雙鍵雙鍵, ,C C2020羰基羰基是保持生理功能所必需是保持生理功能所必需 糖糖皮質(zhì)激素：皮質(zhì)激素：C C1717- -OHOH，C C1111= =O O或或- -OHOH鹽鹽皮質(zhì)激素：皮質(zhì)激素：C C1717無無- -OHOH C C1111無無= =O O或有或有O O與與C C1818相連相連7 【構效關系】【構效關系】 人工合成的皮質(zhì)激素：人工合成的皮質(zhì)激素： C C1 1=C=C2 2 ( (潑尼松，潑尼松龍潑尼松，潑尼松龍) )，或或C C6 6引入引入- -CHCH3 3（6 6 甲基潑尼松）抗炎作用甲基潑尼松）抗炎作用，水鹽代謝作用，水鹽代謝作用C C

3、9 9-F-F，C C1616-CH-CH3 3 ( (地塞米松地塞米松) )或或C C1616- -OHOH( (曲安西龍曲安西龍) ) ，抗炎作用抗炎作用,水鹽代謝作用水鹽代謝作用 89概況概況n糖皮質(zhì)激素作用廣泛，隨劑量不同發(fā)生變化糖皮質(zhì)激素作用廣泛，隨劑量不同發(fā)生變化n生理情況：主要影響正常的物質(zhì)代謝生理情況：主要影響正常的物質(zhì)代謝n應激狀態(tài)：機體產(chǎn)生大量糖皮質(zhì)激素應激狀態(tài)：機體產(chǎn)生大量糖皮質(zhì)激素 允許作用允許作用 副反應：副反應：T n藥理劑量：抗感染、抗過敏、免疫抑制藥理劑量：抗感染、抗過敏、免疫抑制n濫用：副作用大濫用：副作用大第一節(jié)第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素( (Glucoc

4、orticoids, GCs)Glucocorticoids, GCs)10【體內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】吸收：吸收：口服、注射均可吸收口服、注射均可吸收分布：分布：全身分布，肝中含量最高全身分布，肝中含量最高消除：消除：主要在肝中代謝，大部分與葡萄糖醛酸或硫酸主要在肝中代謝，大部分與葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出結(jié)合，與未結(jié)合部分一起由尿排出肝、腎功能不全者肝、腎功能不全者, t ，甲亢，肝滅活，甲亢，肝滅活，t。第一節(jié)第一節(jié) 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 ( (Glucocorticoids, GCs)Glucocorticoids, GCs)11根據(jù)糖皮質(zhì)激素根據(jù)糖皮質(zhì)激素t 的長短分

5、為：的長短分為：短效：短效： t 90分鐘，如氫化可的松分鐘，如氫化可的松中效：中效： t 200 分鐘分鐘, 潑尼松、潑尼松龍潑尼松、潑尼松龍長效：長效： t 300 分鐘，地塞米松、倍他米松分鐘，地塞米松、倍他米松1213一、糖皮質(zhì)激素類藥一、糖皮質(zhì)激素類藥 ( (Glucocorticoids, GCs)Glucocorticoids, GCs)【藥理作用和機制【藥理作用和機制】1.1.對代謝的影響對代謝的影響 相當于腎上腺皮質(zhì)日分泌量的相當于腎上腺皮質(zhì)日分泌量的GCsGCs（生理劑量）（生理劑量）所起的作用，主要所起的作用，主要影響物質(zhì)代謝過程。影響物質(zhì)代謝過程。 14糖代謝糖代謝 機

6、制：機制：促進糖原異生促進糖原異生; ;減慢葡萄糖分解為減慢葡萄糖分解為CO2; ;減少減少葡萄糖的攝取和利用葡萄糖的攝取和利用; ;允許作用：增強胰高血糖素作用允許作用：增強胰高血糖素作用蛋白質(zhì)代謝蛋白質(zhì)代謝 抑制合成；導致抑制合成；導致 “負氮平衡負氮平衡”。-出現(xiàn)肌肉消瘦，骨質(zhì)疏松，皮膚變薄，淋巴組織萎縮出現(xiàn)肌肉消瘦，骨質(zhì)疏松，皮膚變薄，淋巴組織萎縮脂肪代謝：脂肪代謝：血膽固醇血膽固醇激活四肢皮下脂酶，脂肪重新分布于面、頸和軀干部。激活四肢皮下脂酶，脂肪重新分布于面、頸和軀干部。1.1.對代謝的影響對代謝的影響15核酸代謝：核酸代謝：對各種代謝的影響是通過核酸代謝實現(xiàn)的。對各種代謝的影響

7、是通過核酸代謝實現(xiàn)的。水鹽代謝水鹽代謝弱醛固酮（弱醛固酮（ADSADS）樣作用，潴鈉排鉀；）樣作用，潴鈉排鉀；利尿；利尿；- -水中毒水中毒引起低血鈣、低血磷。引起低血鈣、低血磷。雄激素樣作用：雄激素樣作用：痤瘡、多毛等。痤瘡、多毛等。1.1.對代謝的影響對代謝的影響16允許作用允許作用:(:(permissive action)permissive action)對有些組織細胞無直接活性，但可促進其他激素的效應，稱對有些組織細胞無直接活性，但可促進其他激素的效應，稱允許作用。允許作用。例如例如: :增強兒茶增強兒茶酚胺酚胺的血管收縮作用的血管收縮作用，增強增強胰胰高血糖素的血糖升高作用等。高

8、血糖素的血糖升高作用等。 17緩解紅、腫、熱、痛等癥狀緩解紅、腫、熱、痛等癥狀抑制抑制肉芽組織，防止粘連及瘢痕，肉芽組織，防止粘連及瘢痕，減輕后遺癥減輕后遺癥基因效應（基本機制）基因效應（基本機制） GR , GR Hsp90（胞漿、無活性）胞漿、無活性） GCs Hsp90 （可重新利用）可重新利用） GCsGR （活化型）活化型）進入進入胞核胞核 與靶基因啟動子（與靶基因啟動子（promoter）序列的序列的 糖皮質(zhì)激素反應成分（糖皮質(zhì)激素反應成分（GRE）結(jié)合，或結(jié)合，或 與負性糖皮質(zhì)激素反應成分（與負性糖皮質(zhì)激素反應成分（nGRE）結(jié)合。）結(jié)合。 mRNA 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄或或, 影響介質(zhì)蛋白

9、合成影響介質(zhì)蛋白合成（細胞因子，炎癥介質(zhì)及一氧化氮合酶）細胞因子，炎癥介質(zhì)及一氧化氮合酶）1920 ( (l)l)對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響: : 誘導脂皮素誘導脂皮素1(1(lipocortin 1)lipocortin 1)的生成的生成; ; 介質(zhì)介質(zhì) PGPG和白三烯減少和白三烯減少 抑制誘導型抑制誘導型NONO合酶和合酶和COX-2COX-2等的表達等的表達. . 酶酶 (2) (2)對細胞因子及粘附分子的影響對細胞因子及粘附分子的影響: : 因子因子 抑制抑制IL-1IL-1、IL-2IL-2、IL-6IL-6、IL-8IL-8及及粘附分子粘附分子的

10、合成的合成 (3) (3)促進炎性細胞凋亡促進炎性細胞凋亡: : 收縮血管、穩(wěn)定溶酶體膜、抑炎細胞聚集和吞噬收縮血管、穩(wěn)定溶酶體膜、抑炎細胞聚集和吞噬與與ACTHACTH之間的負反饋機制之間的負反饋機制; ;大劑量激素的抗過敏大劑量激素的抗過敏。主要包括非基因的受體介導效應和生化效應兩類。主要包括非基因的受體介導效應和生化效應兩類。21 22超大劑量超大劑量GCsGCs用于各種休克用于各種休克, ,尤感染中毒性休克尤感染中毒性休克機制：機制：三抗三抗+ +強心強心+ +改善改善微循環(huán)微循環(huán) (1)(1)抗炎，抗過敏抗炎，抗過敏是抗休克的基礎是抗休克的基礎(2)(2)舒張痙攣血管，增強心肌收縮力

11、舒張痙攣血管，增強心肌收縮力 (3)(3)穩(wěn)定溶酶體，減少心肌抑制因子穩(wěn)定溶酶體，減少心肌抑制因子( (MDF)MDF)的形成的形成(4)(4)提高對細菌提高對細菌內(nèi)毒素內(nèi)毒素的耐受力，但不中和外毒素的耐受力，但不中和外毒素23(1)(1)退熱作用：退熱作用：用于嚴重的中毒型感染，不可濫用用于嚴重的中毒型感染，不可濫用(2)(2)血液與造血系統(tǒng)：血液與造血系統(tǒng)：三多三多 1)1)紅細胞紅細胞、血紅蛋白含量增加、血紅蛋白含量增加 2) 2)大劑量大劑量GCsGCs使使血小板血小板含量增加含量增加 3) 3)中性粒細胞中性粒細胞含量增加，但降低其功能含量增加，但降低其功能二少二少 1) 1)大劑量

12、外源性大劑量外源性GCsGCs使使淋巴細胞淋巴細胞含量減少含量減少 2) 2)嗜酸，嗜堿細胞嗜酸，嗜堿細胞含量減少含量減少24減少減少-GABA-GABA濃度，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出濃度，增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性，出現(xiàn)欣快、激動、失眠等。現(xiàn)欣快、激動、失眠等。 偶可誘發(fā)精神失常。偶可誘發(fā)精神失常。大劑量長期應用可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，尤大劑量長期應用可出現(xiàn)骨質(zhì)疏松，尤其是脊椎骨，甚至發(fā)生壓縮性骨折、楔形及魚骨其是脊椎骨，甚至發(fā)生壓縮性骨折、楔形及魚骨樣畸形。樣畸形。抑制成骨細胞活力，減少骨膠原合成，抑制成骨細胞活力，減少骨膠原合成，促進膠原和骨基質(zhì)分解，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙。促進膠原和骨基質(zhì)分解，骨質(zhì)形

13、成發(fā)生障礙。25（5 5）心血管）心血管: :高血壓高血壓(Cushing(Cushing綜合征綜合征) )增加血管壁腎上腺受體的表達（6 6）消化系統(tǒng)：）消化系統(tǒng)：活動性潰瘍不能用活動性潰瘍不能用胃酸、胃蛋白酶分泌增加胃粘膜粘液分泌減少，上皮細胞轉(zhuǎn)換率減低胃粘膜自我保護與修復能力減弱 利：利：提高食欲，促進消化提高食欲，促進消化 弊：弊：誘發(fā)、加重潰瘍，潰瘍出血、穿孔誘發(fā)、加重潰瘍，潰瘍出血、穿孔 26 如：中毒性菌痢、爆發(fā)如：中毒性菌痢、爆發(fā)性流腦、中毒性肺炎、重癥傷寒、敗血癥等。性流腦、中毒性肺炎、重癥傷寒、敗血癥等。 對嚴重感染治療應遵循的用藥原則：對嚴重感染治療應遵循的用藥原則： 與

14、足量有效的抗感染藥物合用。與足量有效的抗感染藥物合用。 早期應用、足量、短療程。早期應用、足量、短療程。 病毒、真菌性炎癥不用。病毒、真菌性炎癥不用。27角膜潰瘍禁用角膜潰瘍禁用 GCs GCs 減少炎性滲出減少炎性滲出, ,防止組織過度破壞防止組織過度破壞, ,抑制粘連及瘢痕形成如：抑制粘連及瘢痕形成如： 腦炎、結(jié)核性腦膜炎、心包炎、風濕性心瓣膜炎，損傷性關節(jié)炎以及燒傷后疤痕攣縮等。 眼科炎癥如：虹膜炎、角膜炎、視網(wǎng)膜炎、視神經(jīng)炎等非特異性炎癥。 28 風濕熱、風濕性心肌風濕熱、風濕性心肌炎、風濕及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼炎、風濕及類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合

15、征。瘡、自身免疫性貧血和腎病綜合征。 蕁麻疹、枯草熱、血清病、蕁麻疹、枯草熱、血清病、血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘，血管神經(jīng)性水腫、過敏性鼻炎、支氣管哮喘，GCsGCs可作為輔助用藥。可作為輔助用藥。 足量長期應用后，足量長期應用后，抑制對移植組織器官的排斥反應抑制對移植組織器官的排斥反應。29 適用于各種病因引起的休克，在與針對休克病適用于各種病因引起的休克，在與針對休克病因的治療措施聯(lián)合應用時，能幫助病人度過危險期。因的治療措施聯(lián)合應用時，能幫助病人度過危險期。 1 1）多選用，在有效抗菌藥物治療多選用，在有效抗菌藥物治療 下，及早、短時間突擊使用大劑量下，及早、短時間突擊使用大

16、劑量GCsGCs療效好。療效好。 2 2）次選，可與首選藥腎上腺素合用。次選，可與首選藥腎上腺素合用。 3 3），一般對因?qū)ΠY治，一般對因?qū)ΠY治 療后，可用。療后，可用。304. 4. 血液病血液病 再生障礙性貧血、 溶血性貧血、粒細胞減少癥、血小板減少癥、 紫癜、急性淋巴細急性淋巴細胞性白血病胞性白血病等。 5. 5. 局部應用局部應用 對接觸性皮炎，濕疹、牛皮癬、眼前部炎癥等有效，不宜用于真菌感染。不宜用于真菌感染。31 腎上腺次全切除術后及腎上腺感染性、腎上腺次全切除術后及腎上腺感染性、 自身免疫性或出血創(chuàng)傷等疾病之后。自身免疫性或出血創(chuàng)傷等疾病之后。多為垂體病變引起。多為垂體病變引起。

17、 32 滿月臉，水牛背，向心性肥胖滿月臉，水牛背，向心性肥胖（脂代謝及分布異常）（脂代謝及分布異常）皮膚變薄、肌肉萎縮皮膚變薄、肌肉萎縮痤瘡、多毛痤瘡、多毛浮腫，低血鉀，高血壓等浮腫，低血鉀，高血壓等高血糖，糖尿高血糖，糖尿33 GCs 抑制機體防御功能抑制機體防御功能,長期應用?？烧T發(fā)感染長期應用?？烧T發(fā)感染,或使?jié)撛诓≡顢U散，尤其在機體抵抗力下降時?；蚴?jié)撛诓≡顢U散，尤其在機體抵抗力下降時。 34 引發(fā)高血壓和動脈粥引發(fā)高血壓和動脈粥樣硬化。樣硬化。（膽固醇增加，血脂阻塞骨終末動脈）等等 精神失常。精神失常。352 2 停藥反應停藥反應 長期大劑量使用糖長期大劑量使用糖皮質(zhì)激素，反饋性地抑

18、制腦皮質(zhì)激素，反饋性地抑制腦垂體前葉對垂體前葉對ACTH的分泌，的分泌，引起腎上腺皮質(zhì)廢用性萎縮。引起腎上腺皮質(zhì)廢用性萎縮。 少數(shù)病人遇到嚴重應激少數(shù)病人遇到嚴重應激情況如感染，創(chuàng)傷，手術時，情況如感染，創(chuàng)傷，手術時，可發(fā)生可發(fā)生36 2 2. .停藥反應停藥反應37 因病人對激素產(chǎn)生了依賴性或病情因病人對激素產(chǎn)生了依賴性或病情尚未完全控制，突然停藥或減量過快而尚未完全控制，突然停藥或減量過快而致原病復發(fā)或惡化。致原病復發(fā)或惡化。 2 2 停藥反應停藥反應38 精神病和癲癇，精神病和癲癇， 活動性消化性潰瘍，活動性消化性潰瘍， 新近胃腸吻合術，新近胃腸吻合術， 骨折，創(chuàng)傷修復期，骨折，創(chuàng)傷修復

19、期， 嚴重高血壓，嚴重高血壓， 糖尿病，孕婦，糖尿病，孕婦， 抗菌藥不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌抗菌藥不能控制的感染如水痘、麻疹、真菌感染等。感染等。 39氫氧化鋁凝膠氫氧化鋁凝膠適用:常用: 氫化可的松靜脈給藥，首劑200300mg，一日量可超過1g，以后逐漸減量，療程不超過35天。例如，抑制器官移植急性排斥危象，可采用氫化可的松靜脈給藥，3天序貫用量為3、2和1g，必要時加用環(huán)磷酰胺，常可迅速見效40結(jié)締組織病和腎病綜合征等結(jié)締組織病和腎病綜合征等潑尼松口服，開始每日1030mg，一日3次，獲得臨 床療效后，逐漸減量，每逐漸減量，每35天減量天減量1次，每次按次，每次按20%左右遞減，

20、直到最小維持量左右遞減，直到最小維持量（比生理上分泌的GCs量稍高）維持量用法：每日晨給晨給藥法 即每晨78時1次給藥，用短效GCs，如可的松，氫化可的松等。隔晨給晨給藥法，即每隔一日，早晨78時給藥1次，用中效GCs。41ACTH晝夜節(jié)律8AM10AM,分泌高峰，12PM低潮分泌高峰給藥，對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制性影響較小分泌高峰給藥，對腎上腺皮質(zhì)功能的抑制性影響較小撤去或停用GCs：維持量已減至正?；A需要量（如潑尼松每日57.5mg），且經(jīng)長期觀察，病情確已穩(wěn)定不再活動者；伴有嚴重副作用或并發(fā)癥，難以繼續(xù)用藥者；治療效果差，不宜再用GCs，需改藥者。42可的松可的松12.5-2512.5-25mg/mg/日日氫化可的松氫化可的松10-2010-20mg/m