醫(yī)學(xué)科研設(shè)計-臨床試驗設(shè)計

1、臨床試驗設(shè)計臨床試驗設(shè)計Tianjin Medical University 臨床試驗是指在人體（患者或健康志愿者）中進臨床試驗是指在人體（患者或健康志愿者）中進行的試驗藥物或治療方法的系統(tǒng)性研究，通過比行的試驗藥物或治療方法的系統(tǒng)性研究，通過比較試驗組和對照組的結(jié)果，證實或揭示試驗藥物較試驗組和對照組的結(jié)果，證實或揭示試驗藥物或治療方法的作用，不良反應(yīng)等的前瞻性研究?；蛑委煼椒ǖ淖饔?，不良反應(yīng)等的前瞻性研究。 臨床試驗的特點臨床試驗的特點 以人為實驗對象以人為實驗對象-human being-human being 對干預(yù)措施進行前瞻性的追蹤研究對干預(yù)措施進行前瞻性的追蹤研究-interve

2、ntion-intervention；prospectiveprospective；follow-upfollow-up 對試驗結(jié)果影響因素多，可能致偏倚對試驗結(jié)果影響因素多，可能致偏倚-confounder-confounder； biasbias 試驗病例需要一定時間的積累試驗病例需要一定時間的積累Tianjin Medical University 臨床試驗必須在實驗室和動物實驗階段對藥物的臨床試驗必須在實驗室和動物實驗階段對藥物的有效性和安全性加以確認(rèn)后，方可開始有效性和安全性加以確認(rèn)后，方可開始Tianjin Medical University I I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及

3、人體安全性期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。包括：力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。包括： 耐受性試驗：初步了解試驗藥物對人體的安全性情況耐受性試驗：初步了解試驗藥物對人體的安全性情況，觀察人體對試驗藥物的耐受及不良反應(yīng)。，觀察人體對試驗藥物的耐受及不良反應(yīng)。 藥代動力學(xué)試驗：了解人體對試驗藥物的處置，即對藥代動力學(xué)試驗：了解人體對試驗藥物的處置，即對試驗藥物的吸收、分布、代謝、消除等情況。試驗藥物的吸收、分布、代謝、消除等情況。Tianjin Medical Univers

4、ity IIII期臨床試驗：治療作用初步評價階期臨床試驗：治療作用初步評價階段。段。其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為患者的治療作用和安全性，也包括為IIIIII期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。包括隨機盲法對照臨床試驗。Tianjin Medical University I I期臨床試驗：初步的臨床藥理學(xué)及人體期臨床試驗：初步的臨床藥理

5、學(xué)及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和程度和IIIIII期臨床試驗：治療作用確證階段期臨床試驗：治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者其目的是進一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。最終為藥物注冊申請的審查提供充分的依據(jù)。試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。試驗。Tianjin Medical University IVIV期臨床試驗：新藥上市后由申請人進行期臨床試驗

6、：新藥上市后由申請人進行的應(yīng)用研究階段。的應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使效和不良反應(yīng)、評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等。Tianjin Medical University Tianjin Medical University Tianjin Medical University 盲法是指按試驗方案的規(guī)定，盡量不讓參盲法是指按試驗方案的規(guī)定，盡量不讓參與臨床試驗的受試者，研究者，參與療效和安與臨床試驗的受試者，研究者，參與療效和

7、安全性評價的醫(yī)務(wù)人員，監(jiān)視員，數(shù)據(jù)管理人員全性評價的醫(yī)務(wù)人員，監(jiān)視員，數(shù)據(jù)管理人員和統(tǒng)計分析人員知道病人所接受的是何種處理和統(tǒng)計分析人員知道病人所接受的是何種處理方式，以避免他們對試驗結(jié)果的人為干擾。方式，以避免他們對試驗結(jié)果的人為干擾。雙盲雙盲 單盲單盲 非盲非盲編盲及盲底編盲及盲底破盲破盲安慰劑安慰劑 雙模擬技術(shù)（雙模擬技術(shù)（double dummydouble dummy） 膠囊技術(shù)（膠囊技術(shù)（capsule technique)capsule technique)應(yīng)急事件與緊急揭盲應(yīng)急事件與緊急揭盲揭盲規(guī)定揭盲規(guī)定Tianjin Medical University 赫爾辛基宣言赫爾辛

8、基宣言人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南人體生物醫(yī)學(xué)研究國際道德指南科學(xué)依據(jù)充分，預(yù)期收益超過可能損害科學(xué)依據(jù)充分，預(yù)期收益超過可能損害倫理委員會（倫理委員會（EthicsCommitteeEthicsCommittee），由醫(yī)學(xué)專業(yè)人），由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織，其職責(zé)為員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。該眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者委員會的組成和一切

9、活動不應(yīng)受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。的干擾或影響。知情權(quán)知情權(quán)知情同意書知情同意書保留在任何時候退出試驗的權(quán)利保留在任何時候退出試驗的權(quán)利Tianjin Medical University 是指由多個臨床試驗中心（或單位是指由多個臨床試驗中心（或單位）參與同一處理因素的臨床試驗。）參與同一處理因素的臨床試驗。 優(yōu)點是：優(yōu)點是：較短的時間內(nèi)搜集到研究所需較短的時間內(nèi)搜集到研究所需的病例數(shù)。的病例數(shù)。搜集的病例范圍廣，應(yīng)用范圍搜集的病例范圍廣，應(yīng)用范圍廣泛廣泛試驗結(jié)果具有代表性試驗結(jié)果具有代表性Tianjin Medical University 是指由多個臨床試驗中心（或單位是指由多個

10、臨床試驗中心（或單位）參與同一處理因素的臨床試驗。）參與同一處理因素的臨床試驗。 注意事項注意事項要有統(tǒng)一的組織領(lǐng)導(dǎo)要有統(tǒng)一的組織領(lǐng)導(dǎo)要有統(tǒng)一的研究設(shè)計方案要有統(tǒng)一的研究設(shè)計方案試驗人員統(tǒng)一培訓(xùn)試驗人員統(tǒng)一培訓(xùn)試驗過程全程監(jiān)控試驗過程全程監(jiān)控每個中心病例數(shù)一般不少于每個中心病例數(shù)一般不少于2020每組病例的組成情況與總樣本比例每組病例的組成情況與總樣本比例大致相同大致相同Tianjin Medical University 是指按試驗方案所規(guī)定設(shè)計的一種是指按試驗方案所規(guī)定設(shè)計的一種文件，用以記錄每一名受試者在試驗過文件，用以記錄每一名受試者在試驗過程中的數(shù)據(jù)。每位受試者在試驗中的有程中的數(shù)據(jù)

11、。每位受試者在試驗中的有關(guān)資料均應(yīng)記錄于病例報告表中。關(guān)資料均應(yīng)記錄于病例報告表中。 病例報告表記錄的基本要求：真實病例報告表記錄的基本要求：真實、及時、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范，防止漏記、及時、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范，防止漏記和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)。和隨意涂改。不得偽造、編造數(shù)據(jù)。Tianjin Medical University 病例報告表記錄的基本要求：真實病例報告表記錄的基本要求：真實、及時、準(zhǔn)確、及時、準(zhǔn)確、Tianjin Medical University 非劣效性檢驗非劣效性檢驗非劣效性試驗非劣效性試驗 non-inferiority trialnon-inferiority tr

12、ial指主要研究指主要研究目的是顯示對試驗藥的反應(yīng)在臨床意義上不差于（非劣目的是顯示對試驗藥的反應(yīng)在臨床意義上不差于（非劣于）對照藥的試驗于）對照藥的試驗 。如果治療差異（如果治療差異（A A藥的療效藥的療效-B-B藥的療效）藥的療效）00，則試，則試驗藥的療效較好；治療差異驗藥的療效較好；治療差異0-，便是試驗藥，便是試驗藥非劣效于對照藥，此處的非劣效于對照藥，此處的稱為非劣效試驗的判斷界值稱為非劣效試驗的判斷界值（marginmargin）。）。 非劣效試驗的假設(shè)檢驗是非劣效試驗的假設(shè)檢驗是 無效假設(shè)無效假設(shè) H0:H0: A A藥的療效藥的療效-B-B藥的療效藥的療效- - 備擇假設(shè)備擇

13、假設(shè) H1H1： A A藥的療效藥的療效-B-B藥的療效藥的療效-Tianjin Medical University 非劣效性檢驗（實例）非劣效性檢驗（實例）為評價奧美沙坦酯治療輕、中度原發(fā)性高血壓患為評價奧美沙坦酯治療輕、中度原發(fā)性高血壓患者的降壓效果，以氯沙坦鉀作為對照藥，進行隨機者的降壓效果，以氯沙坦鉀作為對照藥，進行隨機雙盲雙模擬試驗。結(jié)果見表，是評價奧美沙坦酯非雙盲雙模擬試驗。結(jié)果見表，是評價奧美沙坦酯非劣效于氯沙坦鉀。劣效于氯沙坦鉀。 臨床上考慮界值臨床上考慮界值為為5mmhg5mmhg。Tianjin Medical University 非劣效試驗的假設(shè)檢驗是非劣效試驗的假設(shè)

14、檢驗是 無效假設(shè)無效假設(shè) H0:H0: A A藥的療效藥的療效-B-B藥的療效藥的療效- - 備擇假設(shè)備擇假設(shè) H1H1： A A藥的療效藥的療效-B-B藥的療效藥的療效-非劣效性檢驗（實例）非劣效性檢驗（實例）Tianjin Medical University )11(2) 1() 1(2121222211nnnnsnsnsd)12611211(212612122. 712589. 712022ds9617. 0ds206. 79617. 0)502.1195.12(dsdtH0: T-C-5mmHg H1: T-C-5mmHg=0.05 (One side) P-5mmHg=0.025

15、(One side)206. 79617. 0) 502.1195.12(dsdtP0.025H0: T-C5mmHg H1: T-C5mmHg=0.025 (One side) 192. 39617. 0)502.1195.12(dsdtPTianjin Medical University 臨床試驗統(tǒng)計分析臨床試驗統(tǒng)計分析 可比性分析可比性分析 療效評價療效評價 安全性評價安全性評價 全分析集：全分析集：full analysis set FASfull analysis set FAS 符合方案集符合方案集 per protocol set PPSper protocol set PPS

16、 安全性數(shù)據(jù)集安全性數(shù)據(jù)集 safety set SSsafety set SSTianjin Medical University 統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)集全分析集：全分析集：full analysis set FASfull analysis set FAS 意向性分析原則意向性分析原則intention-to-treat intention-to-treat analysis ITTanalysis ITT是基于計劃好的處理組進是基于計劃好的處理組進行分析，及分配到任一處理組的受試者行分析，及分配到任一處理組的受試者都應(yīng)作為改組成員被隨訪、評估和分析都應(yīng)作為改組成員被隨訪、評估和分析

17、，而不管其是否接受預(yù)先計劃的處理。，而不管其是否接受預(yù)先計劃的處理。該數(shù)據(jù)集是從所有參與隨機化分配的受該數(shù)據(jù)集是從所有參與隨機化分配的受試者中，以最少最合理的方法剔除受試試者中，以最少最合理的方法剔除受試者后得出的。者后得出的。缺失值數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)缺失值數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)Tianjin Medical University 有效樣本，有效病例，是充分依從于與試有效樣本，有效病例，是充分依從于與試驗方案的病例數(shù)據(jù)集。驗方案的病例數(shù)據(jù)集。 安全性和耐受性評價時，用于匯總的受試安全性和耐受性評價時，用于匯總的受試者集，包括所有隨機化后接受至少一次治療和者集，包括所有隨機化后接受至少一次治療和一次安全性評價的受試者一

18、次安全性評價的受試者Tianjin Medical University 符合方案集符合方案集 per protocol set PPSper protocol set PPS安全性數(shù)據(jù)集安全性數(shù)據(jù)集 safety set SSsafety set SS概念概念 conceptconcept 依從性依從性 compliancecompliance：是指病人執(zhí)行：是指病人執(zhí)行醫(yī)囑的客觀應(yīng)答的程度。在新藥臨床試醫(yī)囑的客觀應(yīng)答的程度。在新藥臨床試驗中，依從性可定義為受試者按照規(guī)定驗中，依從性可定義為受試者按照規(guī)定的藥物劑量和療程服用試驗藥物的程度的藥物劑量和療程服用試驗藥物的程度 沾染沾染 contaminationcontamination：對照組成員：對照組成員有意或無意應(yīng)用了試驗組的措施。有意或無意應(yīng)用了試驗組的措施。 干擾干擾 co-interventionco-intervention：試驗組成：試驗組成員有意或無意接受了研究因素以外的措員有意或無意接受了研究因素以外的措施，而使結(jié)果有利于試驗組，