第七章氣霧劑

1、第七章 氣霧劑 v氣霧劑（Aerosol）系指藥物與適宜的拋射劑封裝于具有特制閥門(mén)系統(tǒng)的耐壓密封容器中而制成的制劑。v使用時(shí)借拋射劑的壓力將內(nèi)容物定量或非定量地噴出。v藥物噴出時(shí)多為細(xì)霧狀氣溶膠，其粒子直徑小于50um；也可使藥物噴出時(shí)呈煙霧狀、泡沫狀或細(xì)流。v氣霧劑可在呼吸道、皮膚或其它腔道起局部或全身作用。近幾年來(lái)，鼻用氣霧劑的報(bào)導(dǎo)較多，藥物通過(guò)鼻腔粘膜吸收發(fā)揮全身治療作用，吸收快，并避免了胃腸道和肝臟首過(guò)作用。 一、氣霧劑的特點(diǎn)v氣霧劑的主要優(yōu)點(diǎn)有：v具有速效和定位作用，如治哮喘的氣霧劑可使藥物粒子直接進(jìn)入肺部，吸入后能立即起效；v由于藥物在容器內(nèi)清潔無(wú)菌，且容器不透光、不透水，所以能增

2、加藥物的穩(wěn)定性 ；v使用方便，藥物可避免胃腸道的破壞和肝臟首過(guò)作用；v可以用定量閥門(mén)準(zhǔn)確控制劑量；v使用時(shí)對(duì)創(chuàng)面的機(jī)械刺激??；v對(duì)于貴重藥品而言，浪費(fèi)量較其它劑型少。v但氣霧劑也有以下缺點(diǎn)：v由于氣霧劑需要耐壓容器、閥門(mén)系統(tǒng)和特殊的生產(chǎn)設(shè)備，所以生產(chǎn)成本高；v拋射劑有高度揮發(fā)性因而具有致冷效應(yīng)，多次使用于受傷皮膚上可引起不適與刺激；v氟氯烷烴類(lèi)拋射劑在動(dòng)物或人體內(nèi)達(dá)一定濃度都可致敏心臟，造成心律失常。 二、氣霧劑的分類(lèi) v（一） 按分散系統(tǒng)分類(lèi) v（二）按醫(yī)療用途分類(lèi)v1呼吸道吸入用氣霧劑 藥物分散成微?；蜢F滴，經(jīng)呼吸道吸入發(fā)揮局部或全身治療作用。v2皮膚和粘膜用氣霧劑v3空間消毒和殺蟲(chóng)用氣霧

3、劑v（三）按相的組成分類(lèi) v1 二相氣霧劑v在容器內(nèi)存在著氣體和液體兩相v2 三相氣霧劑v在容器內(nèi)存在著氣體、固體和液體三相三、氣霧劑的吸收v（一）肺部的吸收v氣霧劑主要通過(guò)肺部吸收，吸收的速度很快，不亞于靜脈注射，如異丙腎上腺素氣霧劑吸入后12min即可起平喘作用。v肺部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面積巨大。肺泡囊的數(shù)目估計(jì)達(dá)34億，總表面積可70100m2，為體表面積的25倍。v肺泡囊壁由單層上皮細(xì)胞所構(gòu)成，這些細(xì)胞緊靠著致密的毛細(xì)血管網(wǎng)（毛細(xì)血管總表面積約為90m2,且血流量大），細(xì)胞壁或毛細(xì)血管壁的厚度只有0.51m，藥物到達(dá)肺泡囊即可迅速吸收顯效 影響藥物在呼吸系統(tǒng)分布的因素 v

4、呼吸的氣流 上呼吸道（咽、氣管及支氣管）“死腔”湍流促使較大藥粒沉積；支氣管以下部位緩慢層流使藥物細(xì)粒沉積v藥物進(jìn)入呼吸系統(tǒng)的分布還與呼吸量及呼吸頻率有關(guān)，通常粒子的沉積率與呼吸量成正比而與呼吸頻率成反比 微粒的大小 v較粗的微粒大部分落在上呼吸道粘膜上，因而吸收慢，如果微粒太細(xì)，則進(jìn)入肺泡囊后大部分由呼氣排出，而在肺部的沉積率也很低。v通常吸入氣霧劑的微粒大小以在0.55m范圍內(nèi)最適宜。藥物的性質(zhì) v吸入的藥物最好能溶解于呼吸道的分泌液中，否則成為異物，對(duì)呼吸道產(chǎn)生刺激。v藥物從肺部吸收是被動(dòng)擴(kuò)散，吸收速率與藥物相對(duì)分子質(zhì)量及脂溶性有關(guān)，小分子化合物易通過(guò)肺泡囊表面細(xì)胞壁的小孔，因而吸收快。

5、v脂溶性藥物經(jīng)脂質(zhì)雙分子膜擴(kuò)散吸收，少部分由小孔吸收，故脂/水分配系數(shù)大的藥物，吸收速度也快。v若藥物吸濕性大，微粒通過(guò)濕度很高的呼吸道時(shí)會(huì)聚集增大，妨礙藥物吸收。 第二節(jié) 氣霧劑的組成v氣霧劑是由拋射劑、藥物與附加劑、耐壓容器和閥門(mén)系統(tǒng)組成的。v拋射劑與藥物一同封裝在耐壓容器中，器內(nèi)產(chǎn)生壓力（拋射劑氣化），若打開(kāi)閥門(mén)，則藥物、拋射劑一起噴出而形成霧滴。v離開(kāi)噴嘴后拋射劑和藥物的霧滴進(jìn)一步氣化，霧滴變得更細(xì)。霧滴的大小決定于拋射劑的類(lèi)型、用量、閥門(mén)和撳鈕的類(lèi)型，以及藥液的粘度等。拋射劑 v拋射劑（Propellants）是噴射藥液的動(dòng)力，有時(shí)兼有藥物溶劑的作用。v對(duì)拋射劑的要求是：在常溫下的蒸

6、氣壓應(yīng)大于大氣壓；v應(yīng)無(wú)毒、無(wú)致敏性和刺激性；v惰性，不與藥物等發(fā)生反應(yīng)；v不易燃、不易爆；v無(wú)色、無(wú)臭、無(wú)味；價(jià)廉易得。 v1 氟氯烷烴類(lèi) v又稱(chēng)氟里昂（Freon），氟碳化合物是氣霧劑常用的拋射劑，如氟氯烷烴，其特點(diǎn)是沸點(diǎn)低，常溫下蒸氣壓略高于大氣壓，易控制，性質(zhì)穩(wěn)定，不易燃燒，液化后密度大，無(wú)味，基本無(wú)臭，毒性較小。不溶于水，可作脂溶性藥物的溶劑，至今仍是醫(yī)用氣霧劑選擇拋射劑的主要對(duì)象，但有破壞大氣中臭氧層的缺點(diǎn)。v2 碳?xì)浠衔?v作為拋射劑的主要品種有丙烷、正丁烷和異丁烷此類(lèi)拋射劑雖然穩(wěn)定，密度低，但毒性大，易燃、易爆，工藝要求高，不宜單獨(dú)應(yīng)用，常與氟氯烷烴類(lèi)拋射劑合用。v3 壓縮氣

7、體類(lèi) v用作拋射劑的主要有二氧化碳、氮?dú)夂鸵谎趸?。拋射劑的開(kāi)發(fā)v臭氧破壞反應(yīng)： Cl+O3-ClO+O2 ClO+O3 - Cl+ O2v二甲醚、F134a和F227等分子中在碳?xì)浞鵁o(wú)氯，環(huán)境破壞大為降低。附加劑v增、潛溶劑，抗氧劑，乳化劑等耐壓容器 v1玻璃容器v2金屬容器 v3塑料容器閥門(mén)系統(tǒng) v閥門(mén)系統(tǒng)是控制藥物和拋射劑從容器噴出的主要部件v1 壓灌法 v先將配好的藥液在室溫下灌入容器內(nèi)，再將閥門(mén)裝上并軋緊，然后通過(guò)壓裝機(jī)壓入定量的拋射劑（最好先將容器內(nèi)空氣抽去）。v2 冷灌法 v藥液借助冷灌裝置中熱交換器冷卻至-20左右，拋射劑冷卻至沸點(diǎn)以下至少5。先將冷卻的藥液灌入容器中，隨后

8、加入已冷卻的拋射劑（也可兩者同時(shí)進(jìn)入）。氣霧劑的制備 處方分析v鹽酸異丙腎上腺素氣霧劑（Aerosolum Isoprenili Hydrocloridi)v處方： 鹽酸異丙腎上腺素 2.5g 丙二醇 2.5g 乙醇 294g 維生素C 1.0g F12 適量 共制成 1000g氣霧劑的質(zhì)量評(píng)價(jià) v一、安全、漏氣檢查 爆破試驗(yàn)、漏氣試驗(yàn)v二、裝量與異物檢查v三、噴射速度和噴出總量檢查 以g/s計(jì)噴射速度，噴出量不少于標(biāo)示量的85%v四、噴射總撳次與噴射主藥含量檢查v為保證每瓶氣霧劑的給藥次數(shù)不低于規(guī)定的次數(shù)，需要進(jìn)行每瓶總撳數(shù)的測(cè)定。每瓶總撳數(shù)與每撳主藥含量一樣，也是氣霧劑重要的檢查和控制項(xiàng)目

9、。影響每瓶總撳數(shù)的主要因素有：生產(chǎn)過(guò)程中的裝量差異以及泄漏率。所以為保證每瓶總撳數(shù)符合要求，應(yīng)在生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)裝量差異或最低裝量進(jìn)行在線(xiàn)控制，對(duì)閥門(mén)系統(tǒng)要求具有良好的密封性。 v五、噴霧藥物粒度和霧滴大小的測(cè)定v 由于呼吸系統(tǒng)的生理特點(diǎn)以及呼吸系統(tǒng)疾病的作用靶點(diǎn)，氣霧劑的藥物粒度分布或霧滴粒徑對(duì)臨床治療效果影響明顯。一般認(rèn)為，只有粉末或霧滴的粒徑在5um左右，在呼吸模式一定的前提下，藥物在支氣管、細(xì)支氣管以及肺部的沉積率最高。所以對(duì)于氣霧劑藥物/霧滴粒徑分布的測(cè)定極為重要。 v六、有效部位藥物沉積量檢查v由于氣霧劑在使用中由于拋射劑的量不斷減小、容器內(nèi)的壓力也隨之降低，雖然藥物的含量均勻性可能符合要求