B-內(nèi)酰胺類抗生素

1、美在何處？用腦袋去感受美！美在何處？用腦袋去感受美！ - -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 （ - -lactamlactam antibiotics antibiotics） 胡胡 長長 平平 中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系中南大學(xué)藥學(xué)院藥理學(xué)系 一、一、 - -內(nèi)酰胺類抗生素的共性內(nèi)酰胺類抗生素的共性二、青霉素類抗生素二、青霉素類抗生素三、頭孢菌素類抗生素三、頭孢菌素類抗生素四、非典型四、非典型 - -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素講授內(nèi)容講授內(nèi)容 - -內(nèi)酰胺類抗生素（內(nèi)酰胺類抗生素（ - -LactamLactam antibiotics antibiotics）系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中具

2、有-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，為的一大類抗生素，為臨床最為常用的藥物：臨床最為常用的藥物： 典型：典型：青霉素類、頭孢菌素類青霉素類、頭孢菌素類 非典型：非典型：頭霉素類、碳青霉烯類、單環(huán)內(nèi)酰胺類、頭霉素類、碳青霉烯類、單環(huán)內(nèi)酰胺類、 氧頭孢烯類及氧頭孢烯類及-內(nèi)酰胺酶抑制藥內(nèi)酰胺酶抑制藥CNOR1C6HC5HSCCH3CH3CNCHOHCOOR26 APA酰胺酶作用點青霉素酶作用點B A1234R1CNHSNOOR2COO-7123456頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)頭孢菌素的基本結(jié)構(gòu)為為7-7-氨基頭孢烷酸氨基頭孢烷酸 青霉素類的基本結(jié)構(gòu)青霉素類的基本結(jié)構(gòu) 為為6-6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸頭

3、頭 孢孢菌菌素素化化構(gòu)構(gòu)和和酶酶 解解部部位位圖圖 （二）（二） 有交叉過敏反應(yīng)有交叉過敏反應(yīng) 完全完全交叉過敏交叉過敏 頭孢菌素類頭孢菌素類 部分部分交叉過敏交叉過敏部分部分交叉過敏交叉過敏天然青霉素天然青霉素半合成青霉素半合成青霉素（三）（三） 抗菌機制相同抗菌機制相同（1 1） 通過抑制細菌的黏肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白通過抑制細菌的黏肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白 （penicillin binding penicillin binding proteinsproteins，PBPsPBPs），），阻礙細胞壁的阻礙細胞壁的 黏肽合成，造成細菌細胞壁缺損，大量的水分涌進細菌黏肽合成，造成細菌

4、細胞壁缺損，大量的水分涌進細菌 體內(nèi)，使細菌腫脹、破裂、死亡；體內(nèi)，使細菌腫脹、破裂、死亡；（2 2）促發(fā)自溶酶活性，使細菌溶解。）促發(fā)自溶酶活性，使細菌溶解。抑制胞壁抑制胞壁黏黏肽合成酶（肽合成酶（PBPS)PBPS)N-N-乙酰葡萄糖胺乙酰葡萄糖胺N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 交聯(lián)交聯(lián)黏肽合成酶黏肽合成酶黏肽黏肽其他成分其他成分胞壁胞壁-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類抑制抑制 藥物通過藥物通過G G+ +菌菌胞壁胞壁、G G- -菌外膜菌外膜穿透屏障的難易度；穿透屏障的難易度； 對對 - -內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性；內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性； 與靶位的親和力不同。與靶位的親和力不同。影響影響 - -內(nèi)酰胺類抗菌作用的因

5、素內(nèi)酰胺類抗菌作用的因素G G+ +與與G G- -菌的細胞壁、細胞膜、外膜與內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)示意圖菌的細胞壁、細胞膜、外膜與內(nèi)膜的結(jié)構(gòu)示意圖 - -內(nèi)酰胺類藥物作用六種類型：內(nèi)酰胺類藥物作用六種類型： I I 類：窄譜抗生素類：窄譜抗生素如青霉素如青霉素G G及青霉素及青霉素V V，容易透過容易透過G G+ +菌的菌的黏肽層，但不能透過黏肽層，但不能透過G G- -菌的外膜屏障，屬于僅對菌的外膜屏障，屬于僅對G G+ +有效有效而對而對G G- -桿菌無效的窄譜抗生素；桿菌無效的窄譜抗生素； II II 類：廣譜類：廣譜 - -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類如氨芐西林、羧芐西林、阿洛如氨芐西林、羧芐西林、阿洛

6、西林、哌拉西林、亞胺培南及某些頭孢菌素，既能西林、哌拉西林、亞胺培南及某些頭孢菌素，既能 適度透過適度透過G G+ +菌的黏肽層，又能很好的透過菌的黏肽層，又能很好的透過G G- -菌的外膜，菌的外膜，因而具有廣譜抗菌作用，但對因而具有廣譜抗菌作用，但對G G+ +菌的作用不如青霉素菌的作用不如青霉素G G 類：對類：對G G+ +產(chǎn)酶菌耐藥產(chǎn)酶菌耐藥如青霉素如青霉素G G，能被能被G G+ + 球菌細胞外的球菌細胞外的 _ _內(nèi)酰胺酶滅活，不能到達內(nèi)酰胺酶滅活，不能到達PBPPBPS S 部位，因此產(chǎn)酶菌株對其產(chǎn)生明顯的耐藥性；部位，因此產(chǎn)酶菌株對其產(chǎn)生明顯的耐藥性；IV IV 類：對類：對

7、G G+ +產(chǎn)酶菌有效產(chǎn)酶菌有效如苯唑西林、氯唑西林及一、二代如苯唑西林、氯唑西林及一、二代頭孢菌素和亞胺培南等，不被細胞外酶滅活，但對染色頭孢菌素和亞胺培南等，不被細胞外酶滅活，但對染色體突變而改變體突變而改變 PBP PBPS S結(jié)構(gòu)者無效；結(jié)構(gòu)者無效； V V 類：對類：對G G- -球菌胞膜外間隙少量的酶有效，大量酶球菌胞膜外間隙少量的酶有效，大量酶 時則被水解失活時則被水解失活如羧芐西林、阿洛西林、美洛如羧芐西林、阿洛西林、美洛 西林及一、二代頭孢菌素西林及一、二代頭孢菌素VI VI 類：對類：對G G- -球菌產(chǎn)生大量的酶有效，但對因染色球菌產(chǎn)生大量的酶有效，但對因染色 體突變改變

8、了體突變改變了PBPPBPS S結(jié)構(gòu)的細菌則失去抗菌作用結(jié)構(gòu)的細菌則失去抗菌作用 - -如三、四代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等，如三、四代頭孢菌素、氨曲南、亞胺培南等， 對酶十分穩(wěn)定。對酶十分穩(wěn)定。1. 1. 產(chǎn)生水解酶產(chǎn)生水解酶2. 2. 酶與藥物牢固結(jié)合（牽制機制）酶與藥物牢固結(jié)合（牽制機制）3. 3. 靶位結(jié)構(gòu)改變靶位結(jié)構(gòu)改變4. 4. 胞壁外膜通透性改變（胞壁外膜通透性改變（G G- -）5. 5. 自溶酶缺少自溶酶缺少（四（四） 細菌產(chǎn)生耐藥性的機制相同細菌產(chǎn)生耐藥性的機制相同 1. 1. 產(chǎn)生水解酶產(chǎn)生水解酶 最常見的機制最常見的機制 金葡菌、大腸桿菌金葡菌、大腸桿菌 青霉素酶青霉

9、素酶 青霉素青霉素 綠綠 膿膿 桿桿 菌菌 頭孢菌素酶頭孢菌素酶2. 2. 酶與藥物牢固結(jié)合酶與藥物牢固結(jié)合 牽制機制（非水解）牽制機制（非水解） 廣譜青霉素廣譜青霉素 - -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 23 23代代頭孢菌素頭孢菌素 形成形成屏障作用屏障作用 藥物滯留膜外間隙藥物滯留膜外間隙 不能與不能與PBPsPBPs結(jié)合結(jié)合 頭孢菌素頭孢菌素+ +結(jié)合結(jié)合3. 3. 靶位結(jié)構(gòu)改變靶位結(jié)構(gòu)改變 PBPPBP的質(zhì)：甲氧西林耐藥金葡菌的質(zhì)：甲氧西林耐藥金葡菌 PBPPBP2 2 高度高度耐藥耐藥 PBPPBP的量：增加或親和力降低的量：增加或親和力降低 低、中度耐藥低、中度耐藥4. 4. 胞壁或外膜通透

10、性改變胞壁或外膜通透性改變 - -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類 OmpFOmpF外膜孔道蛋白外膜孔道蛋白 進入進入菌體（殺菌）菌體（殺菌） 銅綠、大銅綠、大 腸腸 OmpFOmpF丟失丟失 耐藥耐藥5. 5. 缺少自溶酶缺少自溶酶有些細菌缺少自溶酶，如金葡菌對青霉素、頭孢菌素的耐藥有些細菌缺少自溶酶，如金葡菌對青霉素、頭孢菌素的耐藥突變突變生成生成 青霉素類抗生素青霉素類抗生素（Penicillin AntibioticsPenicillin Antibiotics）青霉素類抗生素為青霉素類抗生素為6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA6-APA）的衍生物，的衍生物，母核中的母核中的 _ _內(nèi)酰胺

11、環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)是抗菌活性所必需，是抗菌活性所必需，已開發(fā)眾多側(cè)鏈各異的人工半合成青霉素。已開發(fā)眾多側(cè)鏈各異的人工半合成青霉素。 分類分類 天然青霉素：天然青霉素：從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成，從青霉菌的培養(yǎng)液中提取，即生物合成， 有有F F、G G、K K、X X 及雙氫及雙氫F F 等成分，其中等成分，其中 以以青霉素青霉素G G 性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強，產(chǎn)性質(zhì)穩(wěn)定，抗菌作用強，產(chǎn) 量高，用于臨床；量高，用于臨床； 半合成青霉素：半合成青霉素：用人工合成的不同基團取代天然青霉素用人工合成的不同基團取代天然青霉素 母核上的側(cè)鏈而獲得。母核上的側(cè)鏈而獲得。一、天然青霉素一、天然青霉素 青霉素青霉

12、素 G G（PenicillinPenicillin G G）第一個第一個用于臨床的抗生素（用于臨床的抗生素（19401940）結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈為芐基，故又名結(jié)構(gòu)：側(cè)鏈為芐基，故又名芐青霉素芐青霉素性質(zhì)性質(zhì)：不穩(wěn)定不穩(wěn)定 （1 1）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故）水溶液易失效并產(chǎn)生致敏物，故用前配制用前配制； （2 2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用特點：特點：不耐酸、不耐酶、窄譜不耐酸、不耐酶、窄譜【體內(nèi)過程】【體內(nèi)過程】 1 1、吸收：吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；不耐酸，口服吸收少，需肌注或靜滴；2 2、分布：分布：主要分布于細胞外液

13、，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、主要分布于細胞外液，廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、 間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過 血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達有效濃度；血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時腦脊液可達有效濃度；3 3、消除：消除：不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，不被代謝，幾乎全部以原形從腎臟排泄，90%90% 經(jīng)腎小管分泌。經(jīng)腎小管分泌。因此，合用因此，合用丙磺舒丙磺舒可競爭青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的可競爭青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除延長作用時間。消除延長作用時間。 【抗菌作用】【抗菌作用】 青霉素對繁殖期敏感菌有強大的殺菌作用；青霉素對繁殖期敏感

14、菌有強大的殺菌作用； 敏感菌株包括敏感菌株包括G G+ +菌、菌、G G- -球菌及螺旋體，屬球菌及螺旋體，屬窄譜窄譜抗生素。抗生素。 1 1、G G+ +球菌球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌：鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 （除產(chǎn)酶金葡菌以外）等（除產(chǎn)酶金葡菌以外）等 G G+ +桿菌桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、厭氧破傷風(fēng)：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、厭氧破傷風(fēng) 桿菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、丙酸桿菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、丙酸 桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等 2 2、G G- -菌菌： 腦膜炎雙球菌、淋球菌高敏（流感桿菌與百腦膜炎雙球菌、淋球菌高敏（流感桿菌與百

15、日咳桿菌中敏）日咳桿菌中敏） 3 3、螺旋體螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等 4 4、放線菌放線菌 但對大多數(shù)的但對大多數(shù)的G-G-桿菌無效，對金葡菌產(chǎn)生的桿菌無效，對金葡菌產(chǎn)生的 _ _內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定 難于通過難于通過G-G-桿菌外膜桿菌外膜 作用于細胞壁作用于細胞壁大量合成細胞壁大量合成細胞壁無細胞壁無細胞壁【臨床應(yīng)用】【臨床應(yīng)用】首選用于敏感的首選用于敏感的G G+ +球菌、球菌、G G- -球菌、螺旋體所致的感染，但須病球菌、螺旋體所致的感染，但須病人對青霉素不過敏。人對青霉素不過敏。 1 1、G G+ +菌：溶血性鏈球菌菌：溶血性鏈球菌引起

16、的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩引起的咽炎、扁桃體炎、丹毒、猩 紅熱、紅熱、 蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等；蜂窩組織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、產(chǎn)褥熱及敗血癥等； 草綠色鏈球菌草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；引起的心內(nèi)膜炎； 肺炎球菌肺炎球菌引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎；引起的大葉性肺炎、膿胸、中耳炎； G G+ +桿菌桿菌感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清感染如白喉、破傷風(fēng)，但應(yīng)加用相應(yīng)抗毒血清 以中和外毒素；以中和外毒素；2 2、G G- -球菌：球菌：腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶腦膜炎球菌引起的流行性腦脊髓膜炎，不產(chǎn)酶 淋球菌引起的淋?。涣芮蚓鸬牧懿?；3 3、鉤端螺旋體

17、病、梅毒、回歸熱鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱；4 4、放線菌放線菌病病【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】 1. 1. 過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 主要不良反應(yīng)主要不良反應(yīng) （1 1）輕型：藥熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛，）輕型：藥熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛，1 12 2周發(fā)生，停藥可復(fù)周發(fā)生，停藥可復(fù) （2 2）2 2 支氣管平滑肌松弛支氣管平滑肌松弛 1 1 支氣管粘膜下血管收縮支氣管粘膜下血管收縮粘膜水腫粘膜水腫支氣管分支氣管分 泌泌過敏性休克防治措施：過敏性休克防治措施：詳問病史（用藥史、過敏史），住院病人核對（床位、詳問病史（用藥史、過敏史），住院病人核對（床位、 姓名、性別、藥物）姓名、性別、藥物）皮試：皮試： A .15-2

18、0minA .15-20min出現(xiàn)紅暈、丘腫出現(xiàn)紅暈、丘腫11cmcm（） B. B. 停藥停藥3d3d以上重作皮試以上重作皮試 C .C .不同廠家、不同批號重作皮試不同廠家、不同批號重作皮試專用注射器，藥物新鮮配制專用注射器，藥物新鮮配制避免饑餓時注射或局部用藥避免饑餓時注射或局部用藥必備急救藥物：腎上腺素、氫化可的松、氨茶堿；輸必備急救藥物：腎上腺素、氫化可的松、氨茶堿；輸 液、輸氧、人工呼吸液、輸氧、人工呼吸2.2. 赫氏反應(yīng)赫氏反應(yīng) 用青霉素治療用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體梅毒或鉤端螺旋體時，出現(xiàn)時，出現(xiàn)癥狀加劇癥狀加劇的現(xiàn)象的現(xiàn)象 表現(xiàn)：表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等寒戰(zhàn)

19、、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動過速等 機制機制 ：（1 1）螺旋體）螺旋體抗原抗體抗原抗體免疫反應(yīng)免疫反應(yīng) （2 2）短時間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解）短時間內(nèi)被殺滅的大量螺旋體裂解 釋放釋放內(nèi)毒素內(nèi)毒素 預(yù)防：預(yù)防：初次小劑量給藥初次小劑量給藥3. 3. 其他其他 局部刺激、高血鉀、高血鈉等局部刺激、高血鉀、高血鈉等 （曾加苯甲醇減輕疼痛曾加苯甲醇減輕疼痛臀肌攣縮癥臀肌攣縮癥）二、半合成青霉素二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素類（一）耐酸青霉素類（二）耐酶青霉素類（二）耐酶青霉素類（三）廣譜青霉素類（三）廣譜青霉素類（四）抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素（四）抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素（五）主要作用于（五）主要

20、作用于G G- -菌的青霉素菌的青霉素 （一）（一） 耐酸青霉素類耐酸青霉素類苯氧青霉素類苯氧青霉素類 青霉素青霉素V V（penicillinpenicillin V V） 非奈西林（非奈西林（phenethicillinphenethicillin） 特點：特點： 耐酸不耐酶耐酸不耐酶 可口服可口服 抗菌譜與青霉素同抗菌譜與青霉素同用于輕癥感染用于輕癥感染 （二）（二） 耐酶青霉素類耐酶青霉素類 異惡唑類青霉素異惡唑類青霉素和和甲氧西林甲氧西林 雙氯西林（雙氯西林（dicloxacillindicloxacillin）苯唑西林（苯唑西林（oxacillinoxacillin） 氯唑西林氯唑

21、西林 （cloxacillincloxacillin ） 氟氯西林（氟氯西林（flucloxacillinflucloxacillin） 特點：特點： 耐酸耐酶耐酸耐酶（甲氧不耐酸）（甲氧不耐酸） 抗菌活性：雙氯抗菌活性：雙氯氟氯氟氯氯唑、苯唑氯唑、苯唑 主要用于耐青霉素主要用于耐青霉素G G的金葡菌感染的金葡菌感染 （三）（三） 廣譜青霉素類廣譜青霉素類-側(cè)鏈增加氨基側(cè)鏈增加氨基 藥物：藥物：氨芐西林（氨芐西林（AmpicillinAmpicillin ) ) 、阿莫西林、匹氨西林、阿莫西林、匹氨西林等等 耐酸耐酸可口服，可口服， 不耐酶不耐酶對耐藥金葡菌感染無效；對耐藥金葡菌感染無效； 對

22、對G G- -桿菌有效桿菌有效可用于傷寒、副傷寒以及可用于傷寒、副傷寒以及G G- -桿菌所致的桿菌所致的 呼吸道感染、尿路感染。呼吸道感染、尿路感染。 匹氨西林、海他西林水解釋放氨芐匹氨西林、海他西林水解釋放氨芐（四）（四） 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類 羧芐西林羧芐西林 （CarbenicillinCarbenicillin）、）、替卡西林（替卡西林（ticarcillinticarcillin）、）、磺芐磺芐西林（西林（sulbenicillinsulbenicillin）、）、阿洛西林（阿洛西林（azlocillinazlocillin）、）、美洛西林（美洛西林

23、（mezlocillinmezlocillin）及哌拉西林（及哌拉西林（piperacillinpiperacillin) )等等 特點：特點： 不耐酸不耐酶不耐酸不耐酶口服無效，對耐藥金葡菌無效；口服無效，對耐藥金葡菌無效； 對大多數(shù)對大多數(shù)G G- -菌有效菌有效可用于可用于G G- -桿菌所致的呼吸道、桿菌所致的呼吸道、 膽道及泌尿道感染；膽道及泌尿道感染； 對銅綠假單胞菌作用強對銅綠假單胞菌作用強主要用于銅綠假單胞菌所主要用于銅綠假單胞菌所 致的感染如燒傷創(chuàng)面感染致的感染如燒傷創(chuàng)面感染 抗菌活性：抗菌活性：哌拉、呋布、阿洛哌拉、呋布、阿洛美洛美洛磺芐磺芐替卡、羧芐替卡、羧芐（五）主要作

24、用于（五）主要作用于G G- -菌的青霉素類菌的青霉素類 美西林（美西林（mecillinammecillinam） 匹美西林（匹美西林（pivmecillinampivmecillinam） 替莫西林（替莫西林（temocillintemocillin） 特點：特點： 1. 1. 對對G G- -菌菌產(chǎn)生的產(chǎn)生的 - -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定穩(wěn)定 2. 2. 匹美西林水解為美西林發(fā)揮作用匹美西林水解為美西林發(fā)揮作用 3. 3. 應(yīng)用：應(yīng)用：G G- -菌感染（尿路、軟組織）；菌感染（尿路、軟組織）； 產(chǎn)酶產(chǎn)酶G G- -菌感染菌感染小小 結(jié)結(jié)各種青霉素類對胃酸和青霉素酶的穩(wěn)定性各種青霉素類對胃

25、酸和青霉素酶的穩(wěn)定性天然青霉素天然青霉素：耐酸青霉素類：耐酸青霉素類：耐酶青霉素類：耐酶青霉素類：廣譜青霉素類：廣譜青霉素類：抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素：主要作用于主要作用于G G- -菌青霉素類：菌青霉素類：不耐酸不耐酶不耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸不耐酶耐酸耐酶耐酸耐酶耐酸不耐酶耐酸不耐酶不耐酸不耐酶不耐酸不耐酶耐酶耐酶半合成半合成頭孢菌素類抗生素頭孢菌素類抗生素 頭孢菌素類抗生素是一類頭孢菌素類抗生素是一類廣譜半合成抗生素廣譜半合成抗生素，其，其母核為母核為7-7-氨基頭孢烷酸（氨基頭孢烷酸（7-7-ACAACA），與青霉素類抗與青霉素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一

26、個生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個_ _內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)，與，與青霉素相比它有如下特點：青霉素相比它有如下特點： 1 1、抗菌譜、抗菌譜廣廣，作用，作用強強 2 2、對、對 - -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定穩(wěn)定 3 3、過敏反應(yīng)發(fā)生率、過敏反應(yīng)發(fā)生率低低（與（與PNCPNC部分交叉）部分交叉）常用常用頭孢菌素的分類頭孢菌素的分類第一代：第一代：頭孢噻吩頭孢噻吩 cefalothincefalothin 頭孢唑啉頭孢唑啉 cefazolincefazolin 頭孢氨芐頭孢氨芐 cefalexincefalexin 頭孢拉定頭孢拉定 cefradincefradin 等等第二代：第二代：頭孢呋辛頭孢呋辛

27、cefuroximecefuroxime 頭孢孟多頭孢孟多 cefamandolecefamandole 頭孢克洛頭孢克洛 cefaclorcefaclor 頭孢丙烯頭孢丙烯 cefprozilcefprozil 等等第三代：第三代：頭孢噻肟頭孢噻肟 cefotaximecefotaxime 頭孢曲松頭孢曲松 ceftriaxoneceftriaxone 頭孢他定頭孢他定 ceftazidimeceftazidime 頭孢哌酮頭孢哌酮 cefoperazonecefoperazone等等第四代：第四代：頭孢匹羅頭孢匹羅 cefpiromecefpirome 頭孢頭孢 吡肟吡肟 cefepime

28、cefepime 頭孢利定頭孢利定 cefolidincefolidin 頭孢噻利頭孢噻利 cefoseliscefoselis （一）體內(nèi)過程（一）體內(nèi)過程 1. 1. 吸收：吸收：一般口服吸收差，需注射給藥一般口服吸收差，需注射給藥 頭孢氨芐、拉定、克洛、克肟可口服頭孢氨芐、拉定、克洛、克肟可口服 2. 2. 分布：分布：第三代、四代第三代、四代頭孢菌素穿透力強，分布廣，頭孢菌素穿透力強，分布廣， 可透過血腦屏障可透過血腦屏障 3. 3. 排泄：排泄：主要經(jīng)腎臟排泄主要經(jīng)腎臟排泄 頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄頭孢哌酮、頭孢克肟主要經(jīng)膽汁排泄（二）抗菌作用（二）抗菌作用 抗菌譜：抗菌譜：

29、1. 1. 第一代第一代和和第二代第二代對對G G+ +菌菌作用較強，對作用較強，對 G G- -菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱菌含銅綠假單胞菌及厭氧菌作用弱 或無效；或無效； 2. 2. 第三代第三代和和第四代第四代對對G G- -菌菌作用較強，對作用較強，對 G G+ +菌作用弱（三代）菌作用弱（三代） 作用機制：作用機制：與青霉素類抗生素相同與青霉素類抗生素相同 與細菌細胞膜上的與細菌細胞膜上的PBPsPBPs結(jié)合結(jié)合 黏肽的形成黏肽的形成 阻礙細胞壁合成阻礙細胞壁合成 殺菌藥殺菌藥(-)（三）臨床應(yīng)用（三）臨床應(yīng)用 第一代：第一代：主要用以治療主要用以治療耐青霉素的金葡菌耐青霉素的金葡

30、菌及敏及敏 感菌所致的輕、中度感染感菌所致的輕、中度感染第二代：第二代：主要用于主要用于產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染產(chǎn)酶耐藥陰性桿菌感染以及以及 敏感菌所致感染，一般革蘭陰性桿菌敏感菌所致感染，一般革蘭陰性桿菌 感染可作首選藥感染可作首選藥 第三、四代：第三、四代：主要用于主要用于重癥耐藥重癥耐藥G G- -桿菌感染及免疫功能桿菌感染及免疫功能 低下的嚴重感染低下的嚴重感染（四代對耐藥（四代對耐藥G G+ +球菌高敏）球菌高敏） 銅綠假單胞菌感染銅綠假單胞菌感染 厭氧菌混合感染厭氧菌混合感染（可合用甲硝唑）（可合用甲硝唑）（四）不良反應(yīng)（較少）（四）不良反應(yīng)（較少） 1. 1. 過敏反應(yīng)：過敏反應(yīng)：發(fā)

31、生率與嚴重程度比青霉素低，與青霉素發(fā)生率與嚴重程度比青霉素低，與青霉素 有交叉過敏（約有交叉過敏（約5 51010） 2. 2. 腎毒性：腎毒性：第一代第一代第二代第二代 注意：注意：避免與腎毒性的藥物合用避免與腎毒性的藥物合用 如：氨基糖苷類、萬古霉素及多黏菌素類抗生素等如：氨基糖苷類、萬古霉素及多黏菌素類抗生素等 3. 3. 靜脈炎或出血傾向：靜脈炎或出血傾向：頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌酮；頭孢呋辛、頭孢孟多、頭孢哌酮； 防治：防治：VitVit K K 4. 4. 高鈉血癥：高鈉血癥：大量靜脈注射鈉鹽大量靜脈注射鈉鹽 5. 5. 其他：其他：二重感染二重感染 、“醉酒樣醉酒樣”反應(yīng)等反應(yīng)

32、等頭孢菌素類藥物中的頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢唑林、頭孢拉啶、頭孢美唑、頭孢米諾、拉氧頭孢、頭孢甲肟、頭孢孟多、頭孢氨芐、頭孢克洛等，如有患者在使用后吃酒心巧克力、服用藿香正氣水，甚至僅用酒精處理皮膚也會發(fā)生“醉酒樣醉酒樣”反應(yīng)反應(yīng)。原因：是在其母核7 -氨基頭孢烷酸（7-ACA）環(huán)的3位上有甲硫四氮唑（硫代甲基四唑）取代基，其與輔酶競爭乙醛脫氫酶的活性中心，可阻止乙醛繼續(xù)氧化，導(dǎo)致乙醛蓄積，從而引起“醉醉酒樣酒樣”反應(yīng)反應(yīng)。頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢磺啶、頭孢唑肟、頭孢克肟，因不含甲硫四氮唑基團，在應(yīng)用期間飲酒不會引起“醉酒樣醉酒樣”反應(yīng)反應(yīng)?！白砭茦幼砭茦印狈磻?yīng)反應(yīng)（五）各代（五）各代頭孢菌素

33、的特點頭孢菌素的特點 第一代頭孢菌素第一代頭孢菌素 1. 1. 體內(nèi)過程：體內(nèi)過程：組織穿透力差，腦脊液濃度低；組織穿透力差，腦脊液濃度低； 2. 2. 抗菌譜：抗菌譜：對對G G+ +菌菌（含耐藥金葡菌）作用強（含耐藥金葡菌）作用強 23 23 代頭孢菌素代頭孢菌素 對對G G- -菌菌作用弱作用弱 對對銅綠假單胞菌、厭氧菌銅綠假單胞菌、厭氧菌無效無效 3. 3. 酶穩(wěn)定性：酶穩(wěn)定性：對青霉素酶穩(wěn)定，但對對青霉素酶穩(wěn)定，但對 _ _內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性 2424代代 4. 4. 不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：有腎毒性有腎毒性 第二代頭孢菌素第二代頭孢菌素 1. 1. 抗菌譜抗菌譜 G G+ +

34、菌：作用菌：作用與第一代相仿或稍遜；與第一代相仿或稍遜； G G- -菌：菌：比第一代強；比第一代強； 銅綠假單胞菌：銅綠假單胞菌：無效無效 厭氧菌：厭氧菌：部分藥物有效部分藥物有效 2. 2. 對多種對多種 _ _內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定穩(wěn)定 3. 3. 腎毒性較第一代腎毒性較第一代降低降低 第三代頭孢菌素第三代頭孢菌素1. 1. 分布分布廣廣，組織穿透力，組織穿透力強強，有一定量滲入，有一定量滲入腦脊液腦脊液； t t1/21/2延長延長2. 2. G G+ +菌：作用不及第一代和第二代菌：作用不及第一代和第二代 G G- -菌菌：強于第一代和第二代：強于第一代和第二代 銅綠假單胞菌及厭氧菌：

35、銅綠假單胞菌及厭氧菌：有較強作用有較強作用3.3. 對多種對多種 _ _內(nèi)酰胺酶高度內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定穩(wěn)定4. 4. 對對腎臟腎臟基本基本無毒性無毒性 第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素1. 1. 對對G G+ + 、 G G- -作用均強作用均強 2. 2. 對對_ _內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導(dǎo)尤其是超廣譜質(zhì)粒、染色體介導(dǎo) 的酶穩(wěn)定的酶穩(wěn)定 3. 3. 無無腎臟腎臟毒性毒性各代各代頭孢菌素的特點比較頭孢菌素的特點比較藥名藥名 抗菌譜抗菌譜 酶穩(wěn)定性酶穩(wěn)定性 用途用途 腎毒性腎毒性 G G+ + G G- -第一代第一代 強強 弱弱 青霉素酶穩(wěn)定青霉素酶穩(wěn)定 耐青霉素酶耐青霉素酶 銅

36、綠假單胞菌銅綠假單胞菌 - -內(nèi)酰胺酶差內(nèi)酰胺酶差 金葡菌感染金葡菌感染 及厭氧菌無效及厭氧菌無效第二代第二代 強強 稍強稍強 - -內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 產(chǎn)酶耐藥產(chǎn)酶耐藥G G- - 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌 穩(wěn)定穩(wěn)定 桿菌感染；桿菌感染； 降低降低 無效，部分對無效，部分對 敏感敏感G G+ +菌菌 感染感染 厭氧菌有效厭氧菌有效第三代第三代 弱弱 強強 高度穩(wěn)定高度穩(wěn)定 重癥耐藥重癥耐藥G G- - 基本無毒基本無毒 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌 桿菌感染桿菌感染 及厭氧菌有效及厭氧菌有效第四代第四代 強強 更強更強 更穩(wěn)定更穩(wěn)定 同上同上 (G(G+ +) ) 無毒無毒 大大五、非典型五、非典

37、型 - -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 化學(xué)結(jié)構(gòu)：化學(xué)結(jié)構(gòu)： - -內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán) 雜環(huán)雜環(huán)藥物分類：藥物分類：（一）頭霉素類（一）頭霉素類（二）碳青霉烯類（二）碳青霉烯類（三）氧頭孢烯類（三）氧頭孢烯類（四）單環(huán)（四）單環(huán) - -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素（五）（五） - -內(nèi)酰胺酶抑制藥內(nèi)酰胺酶抑制藥 （一）頭霉素類（一）頭霉素類 頭孢西?。^孢西?。–efoxitinCefoxitin） 頭孢美唑（頭孢美唑（CefmetazoleCefmetazole）1 1、抗菌譜廣，對、抗菌譜廣，對G G- -桿菌桿菌作用強，對作用強，對 - -內(nèi)酰胺酶高內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，度穩(wěn)定，對對厭氧菌厭氧

38、菌高敏，對高敏，對MRSAMRSA敏感性差，敏感性差，對銅綠假單孢菌無效；對銅綠假單孢菌無效；2 2、用于、用于G G- -菌和厭氧菌所致的感染菌和厭氧菌所致的感染（二）碳青霉烯類（二）碳青霉烯類亞胺培南（亞胺培南（ImipenemImipenem) )1 1、抗菌譜廣，作用強，對多數(shù)、抗菌譜廣，作用強，對多數(shù)G G+ +、G G- -菌有效，菌有效， 對對厭氧菌厭氧菌是是 - -內(nèi)酰胺類中作用內(nèi)酰胺類中作用最強者最強者2 2、不僅對、不僅對 - -內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，且有抑酶作用3 3、易被、易被腎脫氫肽酶腎脫氫肽酶降解，需與此酶的特異性抑降解，需與此酶的特異性抑

39、 制劑制劑西司他丁西司他丁合用合用4 4、臨床用于產(chǎn)酶、臨床用于產(chǎn)酶G G+ +、G G- -菌及厭氧菌所致的感染菌及厭氧菌所致的感染 （三）氧頭孢烯類（三）氧頭孢烯類 拉氧頭孢（拉氧頭孢（LatamoxefLatamoxef）1 1、抗菌譜廣，作用強、持久，與第三代頭孢菌素相似、抗菌譜廣，作用強、持久，與第三代頭孢菌素相似2 2、對、對厭氧菌厭氧菌尤其脆弱類桿菌作用強尤其脆弱類桿菌作用強 （四）單環(huán)（四）單環(huán) - -內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素 氨曲南（氨曲南（AzthreonamAzthreonam）1 1、對對G G- -桿菌桿菌高敏，高敏， G G+ +球菌、厭氧菌耐藥，為球菌、厭氧菌

40、耐藥，為窄譜殺窄譜殺 菌藥菌藥2 2、對、對G G- -桿菌產(chǎn)生的桿菌產(chǎn)生的 - -內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定3 3、用于、用于G G- -需氧菌所致感染（含產(chǎn)酶菌）需氧菌所致感染（含產(chǎn)酶菌）（五）（五） - -內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸（克拉維酸（ClavulanicClavulanic Acid Acid） 舒巴坦（舒巴坦（SulbactamSulbactam） 三唑巴坦（三唑巴坦（TazobactamTazobactam) )1 1、本身、本身無或有微弱的抗菌活性無或有微弱的抗菌活性，但能，但能抑制抑制 - -內(nèi)酰內(nèi)酰 胺酶胺酶，保護，保護 - -內(nèi)酰胺類抗生素免受水解

41、；內(nèi)酰胺類抗生素免受水解；2 2、對、對質(zhì)粒編碼質(zhì)粒編碼的的 - -內(nèi)酰胺酶敏感，對染色體介導(dǎo)內(nèi)酰胺酶敏感，對染色體介導(dǎo) 的的 - -內(nèi)酰胺酶作用弱；內(nèi)酰胺酶作用弱；3 3、與、與 - -內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合用于敏感菌所致的感染內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合用于敏感菌所致的感染-內(nèi)酰胺酶抑制藥（與內(nèi)酰胺酶抑制藥（與-內(nèi)酰胺類抗生素合用）內(nèi)酰胺類抗生素合用） 各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）：近年來，國內(nèi)自主開發(fā)的由-內(nèi)酰胺酶抑制劑與頭孢類或青霉素類抗生素組成的復(fù)方制劑的申報量日益增加，且涉及多種組方、多種配比?？股嘏c-內(nèi)酰胺酶抑制劑合理組方是解決細菌耐藥性的有效手段之一。但如果盲目大量開