調(diào)脂治療與提高h(yuǎn)dl的質(zhì)量

1、調(diào)脂治療與提高HDL的質(zhì)量HDL與冠心病 1952年，Littmann首次發(fā)現(xiàn)冠心病患者的血漿HDL-C水平較正常人低。 60年代后Gofman等 發(fā)現(xiàn)冠心病組的HDL-C水平普遍較低，而正常對(duì)照組的HDLC處于正常或高于正常水平。 1993年JAMA薈萃19個(gè)前瞻性研究資料：其中15個(gè)研究結(jié)果表明，血漿低HDL-C與冠心病的發(fā)生呈顯著負(fù)相關(guān)。HDL與冠心病 Framingham心臟研究(FHS) 脂質(zhì)與臨床死亡率追蹤研究(LRCF) 冠狀動(dòng)脈一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)(CPPT) 多危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)(MRFIT) 低HDLC與高發(fā)冠心病的危險(xiǎn)性密切相關(guān) 血漿HDLC每升高0026mmolL，男性冠心病發(fā)生

2、的危險(xiǎn)性降低2(FHS，CPPT，MRFIT)，女性降低3(FHS)。 100160220Risk of CHDHDL-C(mg/dL)LDL-C (mg/dL)25Adapted from Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714.456585調(diào)脂治療應(yīng)重視提高HDL-C的功能 降低LDL-C是調(diào)脂治療首要目標(biāo)，但不是惟一目標(biāo)。 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病同樣危險(xiǎn)。 他汀類藥物廣泛應(yīng)用于冠心病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，但只能將心血管事件減少1/3，其中HDL-C水平低是主要原因

3、之一。 降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的危險(xiǎn)，升高HDL-C水平可能是降低LDL-C外的另一個(gè)潛在治療方向 比升高HDL-C水平更重要的是提高它的功能。 HDL的類型與作用 高密度脂蛋白(HDL) 是一組不均一的脂蛋白，具有異質(zhì)性。 HDL對(duì)心血管的保護(hù)作用與HDL亞型在血中的相對(duì)含量、顆粒大小有關(guān)， HDL亞型組成異?？赡芘c動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。HDL的類型與作用 preB1-HDL preB-HDL preB2-HDL preB3-HDL HDL HDL2b HDL2a A-HDL HDL3a HDL3b HDL3c 與細(xì)胞膽固醇的流出有關(guān) 與細(xì)胞膽固醇的酯化、轉(zhuǎn)運(yùn)及清除有

4、關(guān) HDL的類型與作用 已有的證據(jù)顯示，冠心病患者血清中preB1-HDL、HDL3b、HDL3c水平顯著升高，HDL2b顯著減少。 冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度與HDL亞類分布相關(guān) 大顆粒HDL2b百分含量隨病變程度增加，呈現(xiàn)顯著遞減式減少; 小顆粒的preB1-HDL、HDL3b及HDL3a則恰好相反，同時(shí)隨冠脈狹窄程度的增加，TG水平呈現(xiàn)遞增式增加。 冠脈狹窄程度積分(CSS)與血清中preB1-HDL、HDI 3a、HDL3b呈正相關(guān)，與HDL 2b呈負(fù)相關(guān)(PO01)。 多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，apoB100、HDL2b、TG、HDL-C、TCHDL-C、apoAI都是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素

5、。 健康男人與女人中HDL顆粒大小與冠心病發(fā)生危險(xiǎn)的關(guān)系EPIC-Norfolk研究中，高密度脂蛋白顆粒大小與冠心病發(fā)生危險(xiǎn)相關(guān)，顆粒越小，發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)程度越高。升高HDL-C水平的問(wèn)題 2006年ILLUSTRATE研究隨訪24個(gè)月 與阿托伐他汀單藥組相比，torcetrapib阿托伐他汀組HDL-C水平升高61%，LDL-C水平降低20%，但冠脈斑塊的體積變化兩組無(wú)顯著差異。 中期分析結(jié)果表明聯(lián)合治療組死亡率、心肌梗死、心絞痛、血管重建術(shù)和心衰的發(fā)病危險(xiǎn)均高于阿托伐他汀單藥組 醛固酮水平和血壓升高 該試驗(yàn)于2006年12月被提前終止。Torcetrapib作用在接受Torcetrapi

6、b治療組中，死亡和心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素升高，該試驗(yàn)提前終止！Anacetrapib 2007年12月，另一個(gè)CETP抑制劑Anacetrapib的首個(gè)研究結(jié)果問(wèn)世。 該研究顯示，Anacetrapib具有劑量依賴性的調(diào)脂作用。HDL-C最高升幅為129%，LDL-C最高降幅為38%。 在健康人群中的研究顯示，Anacetrapib并未使血壓升高，初步證實(shí)CETP缺乏與高血壓之間無(wú)必然聯(lián)系， 其安全性尚需大規(guī)模人群長(zhǎng)期研究確定。 改善HDL-C的功能更為重要 升高HDL-C不一定是針對(duì)HDL-C為治療靶點(diǎn) 血漿穩(wěn)態(tài)HDL-C水平并不代表HDL-C體內(nèi)功能即膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的速率 血漿HDL-C水

7、平對(duì)心血管疾?。–AD）有重要影響，而HDL本身結(jié)構(gòu)和功能的改變也對(duì)CAD有重要作用。 “好”HDL具有抗炎作用，能促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，減少單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1)生成； “壞”HDL具有促炎癥作用，其促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)的能力減弱，抗炎和抗氧化活性降低。 HDL-C結(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致功能降低或喪失，從而失去抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。 延緩或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化 HDL-C血管保護(hù)作用機(jī)制主要有促進(jìn)膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT）、抗氧化作用、抗炎作用、清除毒性磷脂、減輕內(nèi)皮功能不全、抗血栓和促纖溶作用。 HDL-C抗動(dòng)脈粥樣硬化主要與RCT有關(guān)。 RCT指將外周組織（包括動(dòng)脈壁）游離膽固醇通過(guò)血漿脂蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，

8、并通過(guò)肝臟排泄的過(guò)程。 HDL-C是冠心病患者獲益的重要潛在因素 HDL抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展黏附分子單核細(xì)胞內(nèi)膜血管腔內(nèi)皮細(xì)胞LDLLDL單核細(xì)胞趨化因子（MCP-1）巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子泡沫細(xì)胞HDL 促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)被修飾的 LDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表達(dá)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)：膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)：HDLHDL的功能更重要的功能更重要A-ILiverCEFCFCFCLCAT膽酸膽汁SR-BIA-IABCA1MacrophageCEBLDLRVLDL/LDLCETP成熟 HDL新生 HDLCESR-A氧化LXR糞便FCABCG1LXRLXRLXRABCA1

9、ABCA1 = ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體 LCAT=膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶; LDLR =LDL受體; CETP = 膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白; SR-BI清道夫受體類別B, I型； SR-A清道夫受體類別A LXR = 肝臟 X 受體; FC = 游離膽固醇；HDL的理想調(diào)整 升高HDL-C水平并改變其亞型分布。 提高HDL-C2/HDL-C3的比值， 增加apoA/apoA, 增加HDL體積，減少HDL密度。 升高HDL研究升高HDL方法 規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)2月后HDL-C水平升高5 戒煙者可使HDL-C濃度升高4 mgdL 體重每下降1公斤HDL-C升高0.35 mgdl升高HDL-C的常見(jiàn)藥物 煙酸類和貝特類藥

10、物。 煙酸是目前最有效的升高HDL-C的藥物，它能增加較大的HDL亞型的濃度（H4，H5），但對(duì)較小的亞型（H1，H2，H3）沒(méi)有影響。 煙酸所致的這種HDL亞型的變化對(duì)臨床是有利的。 最近研究表明煙酸和辛伐他汀聯(lián)合治療，較大的HDL亞型增加對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化消退有重要預(yù)測(cè)作用 HDL動(dòng)脈粥樣硬化治療研究（HATS） 辛伐他?。ㄆ骄昧?3mg/d）和煙酸（平均用量2.4g）聯(lián)合組 降低一級(jí)復(fù)合心血管終點(diǎn)事件（60%，P=0.02）。 冠脈造影治療組動(dòng)脈粥樣硬化斑塊消退0.4%（P0.001）， 在代謝綜合征亞組，辛伐他汀聯(lián)合煙酸組降低心血管事件40%，冠脈病變進(jìn)展減少90%。 貝特類藥物有利于清

11、除血液循環(huán)中富含甘油三酯的脂蛋白，降低血漿中甘油三酯水平。它可以促進(jìn)RCT，提高血漿HDL-C水平。 除了傳統(tǒng)升高HDL-C的藥物外，針對(duì)HDL-C代謝的多個(gè)調(diào)節(jié)步驟的靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)的藥物是未來(lái)發(fā)展的熱點(diǎn)。 載脂蛋白-（apoA）的治療 apoA是HDL中的主要蛋白，幾乎存在于所有的HDL中 通過(guò)轉(zhuǎn)基因使apoA過(guò)度表達(dá)，或通過(guò)靜脈內(nèi)輸注apoA可以顯著延緩、甚至逆轉(zhuǎn)動(dòng)物動(dòng)脈斑塊的進(jìn)展。 apo A-I水平的提高可反應(yīng)HDL-C“質(zhì)”的改善。 加速巨噬細(xì)胞膽固醇流出和逆轉(zhuǎn)運(yùn) 噻唑烷二酮,胰島素增敏劑，促進(jìn)巨噬細(xì)胞膽固醇流出,使血漿HDL-C水平升高3%5，降低胰島素抵抗. 羅格列酮（Ragagli

12、tazar）能增加HDL-C、降低甘油三酯，提高2型糖尿病患者和動(dòng)物糖尿病模型的胰島素敏感性。 肝臟X活化受體（LXR）激動(dòng)劑能夠減輕鼠的動(dòng)脈粥樣硬化程度。有人推測(cè)LXR激動(dòng)劑作為提高膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)和抗動(dòng)脈粥樣硬化 apoAIMilano治療 apoAIMilano是一種ApoA的基因突變，雖然血漿HDL-C水平低，卻可延長(zhǎng)壽命，抑制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。 臨床試驗(yàn):每周輸注重組apoAMilano磷脂復(fù)合物共5周后， 冠脈粥樣硬化斑塊的體積較基線時(shí)明顯縮小。 沒(méi)有提高體內(nèi)HDL-C水平， 機(jī)制是通過(guò)促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)或增強(qiáng)HDL的功能 apoAMilano比野生型apoA具有更強(qiáng)的抗氧化能力，而不

13、是增加HDL-C的數(shù)量。 口服apoA模擬肽(D-4F) 動(dòng)物試驗(yàn)表明，它可以使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊顯著縮小，但無(wú)升高HDL-C的作用。 它的主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功能。 D-4F也可促進(jìn)小鼠體內(nèi)巨噬細(xì)胞的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。 調(diào)脂治療的方向 降低LDL-C是調(diào)脂治療的首要目標(biāo)，但不是調(diào)脂的惟一目標(biāo)。 多途徑干預(yù)應(yīng)為今后調(diào)脂治療的主導(dǎo)方向。 提高HDL-C水平可延緩或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生， 注重HDL-C水平的同時(shí)，改善HDL-C功能的藥物開(kāi)發(fā)是發(fā)展的重要方向。 針對(duì)HDL代謝和膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)的治療措施,從而阻止乃至逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化,并進(jìn)一步減少心血管事件”。 謝謝!HDL與冠心病 Fr

14、amingham心臟研究(FHS) 脂質(zhì)與臨床死亡率追蹤研究(LRCF) 冠狀動(dòng)脈一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)(CPPT) 多危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)(MRFIT) 低HDLC與高發(fā)冠心病的危險(xiǎn)性密切相關(guān) 血漿HDLC每升高0026mmolL，男性冠心病發(fā)生的危險(xiǎn)性降低2(FHS，CPPT，MRFIT)，女性降低3(FHS)。 調(diào)脂治療應(yīng)重視提高HDL-C的功能 降低LDL-C是調(diào)脂治療首要目標(biāo)，但不是惟一目標(biāo)。 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病同樣危險(xiǎn)。 他汀類藥物廣泛應(yīng)用于冠心病的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防，但只能將心血管事件減少1/3，其中HDL-C水平低是主要原因之一。 降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病的危險(xiǎn)，升高HDL-C水平可能是降低LDL-C外的另一個(gè)潛在治療方向 比升高HDL-C水平更重要的是提高它的功能。 HDL的類型與作用 preB1-HDL preB-HDL preB2-HDL preB3-HDL HDL HDL2b HDL2a A-HDL HDL3a HDL3b HDL3c 與細(xì)胞膽固醇的流出有關(guān) 與細(xì)胞膽固醇的酯化、轉(zhuǎn)運(yùn)及清除有關(guān) 健康男人與女人中HDL顆粒大小與冠心病發(fā)生危險(xiǎn)的關(guān)系EPIC-Norfolk研究中，高密度