調(diào)脂治療與提高hdl的質(zhì)量

1、調(diào)脂治療與提高HDL的質(zhì)量HDL與冠心病 1952年，Littmann首次發(fā)現(xiàn)冠心病患者的血漿HDL-C水平較正常人低。 60年代后Gofman等 發(fā)現(xiàn)冠心病組的HDL-C水平普遍較低，而正常對照組的HDLC處于正常或高于正常水平。 1993年JAMA薈萃19個前瞻性研究資料：其中15個研究結(jié)果表明，血漿低HDL-C與冠心病的發(fā)生呈顯著負(fù)相關(guān)。HDL與冠心病 Framingham心臟研究(FHS) 脂質(zhì)與臨床死亡率追蹤研究(LRCF) 冠狀動脈一級預(yù)防試驗(CPPT) 多危險因素干預(yù)試驗(MRFIT) 低HDLC與高發(fā)冠心病的危險性密切相關(guān) 血漿HDLC每升高0026mmolL，男性冠心病發(fā)生

2、的危險性降低2(FHS，CPPT，MRFIT)，女性降低3(FHS)。 100160220Risk of CHDHDL-C(mg/dL)LDL-C (mg/dL)25Adapted from Gordon T et al. Am J Med 1977;62:707-714.456585調(diào)脂治療應(yīng)重視提高HDL-C的功能 降低LDL-C是調(diào)脂治療首要目標(biāo)，但不是惟一目標(biāo)。 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低對動脈粥樣硬化性心血管病同樣危險。 他汀類藥物廣泛應(yīng)用于冠心病的一級預(yù)防和二級預(yù)防，但只能將心血管事件減少1/3，其中HDL-C水平低是主要原因

3、之一。 降低動脈粥樣硬化性心血管病的危險，升高HDL-C水平可能是降低LDL-C外的另一個潛在治療方向 比升高HDL-C水平更重要的是提高它的功能。 HDL的類型與作用 高密度脂蛋白(HDL) 是一組不均一的脂蛋白，具有異質(zhì)性。 HDL對心血管的保護作用與HDL亞型在血中的相對含量、顆粒大小有關(guān)， HDL亞型組成異常可能與動脈粥樣硬化及冠心病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。HDL的類型與作用 preB1-HDL preB-HDL preB2-HDL preB3-HDL HDL HDL2b HDL2a A-HDL HDL3a HDL3b HDL3c 與細胞膽固醇的流出有關(guān) 與細胞膽固醇的酯化、轉(zhuǎn)運及清除有

4、關(guān) HDL的類型與作用 已有的證據(jù)顯示，冠心病患者血清中preB1-HDL、HDL3b、HDL3c水平顯著升高，HDL2b顯著減少。 冠狀動脈病變嚴(yán)重程度與HDL亞類分布相關(guān) 大顆粒HDL2b百分含量隨病變程度增加，呈現(xiàn)顯著遞減式減少; 小顆粒的preB1-HDL、HDL3b及HDL3a則恰好相反，同時隨冠脈狹窄程度的增加，TG水平呈現(xiàn)遞增式增加。 冠脈狹窄程度積分(CSS)與血清中preB1-HDL、HDI 3a、HDL3b呈正相關(guān)，與HDL 2b呈負(fù)相關(guān)(PO01)。 多元逐步回歸分析結(jié)果顯示，apoB100、HDL2b、TG、HDL-C、TCHDL-C、apoAI都是CHD的獨立危險因素

5、。 健康男人與女人中HDL顆粒大小與冠心病發(fā)生危險的關(guān)系EPIC-Norfolk研究中，高密度脂蛋白顆粒大小與冠心病發(fā)生危險相關(guān)，顆粒越小，發(fā)生冠心病的危險程度越高。升高HDL-C水平的問題 2006年ILLUSTRATE研究隨訪24個月 與阿托伐他汀單藥組相比，torcetrapib阿托伐他汀組HDL-C水平升高61%，LDL-C水平降低20%，但冠脈斑塊的體積變化兩組無顯著差異。 中期分析結(jié)果表明聯(lián)合治療組死亡率、心肌梗死、心絞痛、血管重建術(shù)和心衰的發(fā)病危險均高于阿托伐他汀單藥組 醛固酮水平和血壓升高 該試驗于2006年12月被提前終止。Torcetrapib作用在接受Torcetrapi

6、b治療組中，死亡和心血管事件發(fā)生的危險因素升高，該試驗提前終止！Anacetrapib 2007年12月，另一個CETP抑制劑Anacetrapib的首個研究結(jié)果問世。 該研究顯示，Anacetrapib具有劑量依賴性的調(diào)脂作用。HDL-C最高升幅為129%，LDL-C最高降幅為38%。 在健康人群中的研究顯示，Anacetrapib并未使血壓升高，初步證實CETP缺乏與高血壓之間無必然聯(lián)系， 其安全性尚需大規(guī)模人群長期研究確定。 改善HDL-C的功能更為重要 升高HDL-C不一定是針對HDL-C為治療靶點 血漿穩(wěn)態(tài)HDL-C水平并不代表HDL-C體內(nèi)功能即膽固醇逆轉(zhuǎn)運的速率 血漿HDL-C水

7、平對心血管疾?。–AD）有重要影響，而HDL本身結(jié)構(gòu)和功能的改變也對CAD有重要作用。 “好”HDL具有抗炎作用，能促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運，減少單核細胞趨化蛋白(MCP-1)生成； “壞”HDL具有促炎癥作用，其促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運的能力減弱，抗炎和抗氧化活性降低。 HDL-C結(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致功能降低或喪失，從而失去抗動脈粥樣硬化作用。 延緩或預(yù)防動脈粥樣硬化 HDL-C血管保護作用機制主要有促進膽固醇逆轉(zhuǎn)運（RCT）、抗氧化作用、抗炎作用、清除毒性磷脂、減輕內(nèi)皮功能不全、抗血栓和促纖溶作用。 HDL-C抗動脈粥樣硬化主要與RCT有關(guān)。 RCT指將外周組織（包括動脈壁）游離膽固醇通過血漿脂蛋白轉(zhuǎn)運至肝臟，

8、并通過肝臟排泄的過程。 HDL-C是冠心病患者獲益的重要潛在因素 HDL抑制動脈粥樣硬化斑塊進展抑制動脈粥樣硬化斑塊進展黏附分子單核細胞內(nèi)膜血管腔內(nèi)皮細胞LDLLDL單核細胞趨化因子（MCP-1）巨噬細胞細胞因子泡沫細胞HDL 促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運被修飾的 LDLHDL抑制LDL的氧化HDL抑制黏附因子的表達膽固醇逆向轉(zhuǎn)運：膽固醇逆向轉(zhuǎn)運：HDLHDL的功能更重要的功能更重要A-ILiverCEFCFCFCLCAT膽酸膽汁SR-BIA-IABCA1MacrophageCEBLDLRVLDL/LDLCETP成熟 HDL新生 HDLCESR-A氧化LXR糞便FCABCG1LXRLXRLXRABCA1

9、ABCA1 = ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體 LCAT=膽固醇?；D(zhuǎn)移酶; LDLR =LDL受體; CETP = 膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白; SR-BI清道夫受體類別B, I型； SR-A清道夫受體類別A LXR = 肝臟 X 受體; FC = 游離膽固醇；HDL的理想調(diào)整 升高HDL-C水平并改變其亞型分布。 提高HDL-C2/HDL-C3的比值， 增加apoA/apoA, 增加HDL體積，減少HDL密度。 升高HDL研究升高HDL方法 規(guī)律有氧運動2月后HDL-C水平升高5 戒煙者可使HDL-C濃度升高4 mgdL 體重每下降1公斤HDL-C升高0.35 mgdl升高HDL-C的常見藥物 煙酸類和貝特類藥

10、物。 煙酸是目前最有效的升高HDL-C的藥物，它能增加較大的HDL亞型的濃度（H4，H5），但對較小的亞型（H1，H2，H3）沒有影響。 煙酸所致的這種HDL亞型的變化對臨床是有利的。 最近研究表明煙酸和辛伐他汀聯(lián)合治療，較大的HDL亞型增加對動脈粥樣硬化消退有重要預(yù)測作用 HDL動脈粥樣硬化治療研究（HATS） 辛伐他?。ㄆ骄昧?3mg/d）和煙酸（平均用量2.4g）聯(lián)合組 降低一級復(fù)合心血管終點事件（60%，P=0.02）。 冠脈造影治療組動脈粥樣硬化斑塊消退0.4%（P0.001）， 在代謝綜合征亞組，辛伐他汀聯(lián)合煙酸組降低心血管事件40%，冠脈病變進展減少90%。 貝特類藥物有利于清

11、除血液循環(huán)中富含甘油三酯的脂蛋白，降低血漿中甘油三酯水平。它可以促進RCT，提高血漿HDL-C水平。 除了傳統(tǒng)升高HDL-C的藥物外，針對HDL-C代謝的多個調(diào)節(jié)步驟的靶點的開發(fā)的藥物是未來發(fā)展的熱點。 載脂蛋白-（apoA）的治療 apoA是HDL中的主要蛋白，幾乎存在于所有的HDL中 通過轉(zhuǎn)基因使apoA過度表達，或通過靜脈內(nèi)輸注apoA可以顯著延緩、甚至逆轉(zhuǎn)動物動脈斑塊的進展。 apo A-I水平的提高可反應(yīng)HDL-C“質(zhì)”的改善。 加速巨噬細胞膽固醇流出和逆轉(zhuǎn)運 噻唑烷二酮,胰島素增敏劑，促進巨噬細胞膽固醇流出,使血漿HDL-C水平升高3%5，降低胰島素抵抗. 羅格列酮（Ragagli

12、tazar）能增加HDL-C、降低甘油三酯，提高2型糖尿病患者和動物糖尿病模型的胰島素敏感性。 肝臟X活化受體（LXR）激動劑能夠減輕鼠的動脈粥樣硬化程度。有人推測LXR激動劑作為提高膽固醇逆轉(zhuǎn)運和抗動脈粥樣硬化 apoAIMilano治療 apoAIMilano是一種ApoA的基因突變，雖然血漿HDL-C水平低，卻可延長壽命，抑制動脈粥樣硬化發(fā)生。 臨床試驗:每周輸注重組apoAMilano磷脂復(fù)合物共5周后， 冠脈粥樣硬化斑塊的體積較基線時明顯縮小。 沒有提高體內(nèi)HDL-C水平， 機制是通過促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運或增強HDL的功能 apoAMilano比野生型apoA具有更強的抗氧化能力，而不

13、是增加HDL-C的數(shù)量。 口服apoA模擬肽(D-4F) 動物試驗表明，它可以使動脈粥樣硬化斑塊顯著縮小，但無升高HDL-C的作用。 它的主要作用可能是提高HDL-C的抗炎功能。 D-4F也可促進小鼠體內(nèi)巨噬細胞的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運。 調(diào)脂治療的方向 降低LDL-C是調(diào)脂治療的首要目標(biāo)，但不是調(diào)脂的惟一目標(biāo)。 多途徑干預(yù)應(yīng)為今后調(diào)脂治療的主導(dǎo)方向。 提高HDL-C水平可延緩或預(yù)防動脈粥樣硬化的發(fā)生， 注重HDL-C水平的同時，改善HDL-C功能的藥物開發(fā)是發(fā)展的重要方向。 針對HDL代謝和膽固醇逆向轉(zhuǎn)運的治療措施,從而阻止乃至逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化,并進一步減少心血管事件”。 謝謝!HDL與冠心病 Fr

14、amingham心臟研究(FHS) 脂質(zhì)與臨床死亡率追蹤研究(LRCF) 冠狀動脈一級預(yù)防試驗(CPPT) 多危險因素干預(yù)試驗(MRFIT) 低HDLC與高發(fā)冠心病的危險性密切相關(guān) 血漿HDLC每升高0026mmolL，男性冠心病發(fā)生的危險性降低2(FHS，CPPT，MRFIT)，女性降低3(FHS)。 調(diào)脂治療應(yīng)重視提高HDL-C的功能 降低LDL-C是調(diào)脂治療首要目標(biāo)，但不是惟一目標(biāo)。 低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低對動脈粥樣硬化性心血管病同樣危險。 他汀類藥物廣泛應(yīng)用于冠心病的一級預(yù)防和二級預(yù)防，但只能將心血管事件減少1/3，其中HDL-C水平低是主要原因之一。 降低動脈粥樣硬化性心血管病的危險，升高HDL-C水平可能是降低LDL-C外的另一個潛在治療方向 比升高HDL-C水平更重要的是提高它的功能。 HDL的類型與作用 preB1-HDL preB-HDL preB2-HDL preB3-HDL HDL HDL2b HDL2a A-HDL HDL3a HDL3b HDL3c 與細胞膽固醇的流出有關(guān) 與細胞膽固醇的酯化、轉(zhuǎn)運及清除有關(guān) 健康男人與女人中HDL顆粒大小與冠心病發(fā)生危險的關(guān)系EPIC-Norfolk研究中，高密度