醫(yī)本藥代動(dòng)力學(xué)

1、醫(yī)本藥代動(dòng)力學(xué)醫(yī)本藥代動(dòng)力學(xué)臨床意義：臨床意義： 1. 根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，為臨床設(shè)計(jì)根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，為臨床設(shè)計(jì)合理的治療方案。合理的治療方案。 2. 計(jì)算給藥劑量、監(jiān)測(cè)治療效果。計(jì)算給藥劑量、監(jiān)測(cè)治療效果。 3. 控制藥物的毒副作用?？刂扑幬锏亩靖弊饔?。 4. 新藥評(píng)價(jià)。新藥評(píng)價(jià)。 吸吸 收收 分分 布布 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 消除消除 排排 泄泄 機(jī)體對(duì)藥物及代謝物的處置機(jī)體對(duì)藥物及代謝物的處置跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程第一節(jié)第一節(jié) 藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)transport定義：定義： 藥物在體內(nèi)通過(guò)各種生物膜的過(guò)程。藥物在體內(nèi)通過(guò)各

2、種生物膜的過(guò)程。 影響藥物的吸收、分布、排泄。影響藥物的吸收、分布、排泄。 簡(jiǎn)單擴(kuò)散載體轉(zhuǎn)運(yùn)l主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)l易化擴(kuò)散易化擴(kuò)散藥物通過(guò)細(xì)胞膜的方式胞飲入胞胞飲入胞/ /胞吐出胞胞吐出胞 大分子。大分子。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)： 從高濃度向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，兩側(cè)濃度從高濃度向低濃度一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，兩側(cè)濃度到達(dá)平衡時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)停頓。到達(dá)平衡時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)停頓。 不消耗能量。不消耗能量。 不需要載體，無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制不需要載體，無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。作用。 分子量小分子量小200D 、脂溶性大、極性、脂溶性大、極性小、非解離型的藥物容易被轉(zhuǎn)運(yùn)。小、非解離型的藥物容易被轉(zhuǎn)運(yùn)。 離子障離子障ion

3、trapping： 非解離型藥物可以自由穿透，而解非解離型藥物可以自由穿透，而解離型藥物被限制在膜一側(cè)的現(xiàn)象。離型藥物被限制在膜一側(cè)的現(xiàn)象。 藥物多為弱酸或弱堿性有機(jī)化合物，藥物多為弱酸或弱堿性有機(jī)化合物，其解離狀態(tài)受溶液其解離狀態(tài)受溶液pH值影響。值影響。 按按Handerson-Hasselbalch公式得：公式得： 弱酸性藥物：弱酸性藥物：10pH-pka = A-/HA 弱堿性藥物：弱堿性藥物：10pka-pH = B-/BH+ 藥物有固定的藥物有固定的pka值，體液值，體液pH不同，不同， 解離度發(fā)生明顯改變，影響藥物在體內(nèi)解離度發(fā)生明顯改變，影響藥物在體內(nèi)的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)。的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)

4、。 體液體液pH對(duì)弱酸性或弱堿性藥物解離的影響對(duì)弱酸性或弱堿性藥物解離的影響非解離型藥物濃度非解離型藥物濃度藥物藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性弱酸性藥藥 物物口口 服服血漿血漿（pH=7.4）胃液胃液（pH=1.4）細(xì)細(xì) 胞胞 膜膜非解離型（非解離型（1）解離型解離型（1000）非解離型為主非解離型為主 （1）解離型解離型（0.001）藥物藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)弱堿性弱堿性藥藥 物物血漿血漿（pH=7.4）胃液胃液（pH=1.4）細(xì)細(xì) 胞胞 膜膜非解離型（非解離型（1）解離型解離型（0.001）非解離型（非解離型（1）解離型為主解離型為主（1000） 如果兩種藥物由一樣載體轉(zhuǎn)運(yùn)，它們之間如果兩種藥物

5、由一樣載體轉(zhuǎn)運(yùn)，它們之間有競(jìng)爭(zhēng)性抑制的關(guān)系。有競(jìng)爭(zhēng)性抑制的關(guān)系。 如如 丙磺舒與青霉素，延長(zhǎng)青霉素的作用丙磺舒與青霉素，延長(zhǎng)青霉素的作用時(shí)間。時(shí)間。第二節(jié)第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程( Drug disposition )吸收吸收 ( Absorption )分布分布 ( Distribution )代謝代謝 ( Metabolism)排泄排泄 ( Excretion )一一. . 吸收吸收 (Absorption) 1.1.概念：概念： 藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物從用藥部位向血液循環(huán)中轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。過(guò)程。 吸收過(guò)程主要為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。吸收過(guò)程主要為被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。2. 常用給藥

6、途徑常用給藥途徑口服給藥口服給藥 ( Oral ingestion，PO )：主要在小腸：主要在小腸肌肉注射肌肉注射 ( Intramuscular injection，IM )： 皮下注射皮下注射Subcutaneous injection：呼吸道霧化吸入呼吸道霧化吸入 ( Inhalation )：經(jīng)皮給藥經(jīng)皮給藥 (Transdermal )：靜脈注射靜脈注射Intravenous injection， iv 靜脈滴注靜脈滴注intervenous drop infusion，iv drop Comparison of blood concentrations achieved when

7、 cocaine is administered by different routes. 3.3.影響因素：影響因素： 藥物的理化性質(zhì)如脂溶性、解離藥物的理化性質(zhì)如脂溶性、解離度、水溶性、首關(guān)消除、劑型、用藥部度、水溶性、首關(guān)消除、劑型、用藥部位血流情況等。位血流情況等。 如如 利多卡因利多卡因: 口服無(wú)效，口服無(wú)效， iv，抗心律失常，抗心律失常， 硬膜外腔注射硬膜外腔注射 局部阻滯麻醉。局部阻滯麻醉?？诜幬锸欠窨梢酝耆M(jìn)入血液循環(huán)口服藥物是否可以完全進(jìn)入血液循環(huán) ？ 生物利用度生物利用度bioavailability： 口服藥物吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量?？诜幬镂者M(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量。

8、生物利用度高，說(shuō)明藥物吸收良好。生物利用度高，說(shuō)明藥物吸收良好。 首過(guò)效應(yīng)首過(guò)效應(yīng)first-pass-effect 或首關(guān)消除或首關(guān)消除first pass elimination： 口服藥物，吸收進(jìn)入肝臟，局部被代謝滅口服藥物，吸收進(jìn)入肝臟，局部被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少?；?，使進(jìn)入體循環(huán)的藥量減少。二二. 分布分布 ( distribution )體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程 1. 1.概念概念: : 藥物從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液藥物從血液向組織、細(xì)胞間液和細(xì)胞內(nèi)液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程。 2. 意義：意義： 體內(nèi)的分布速率不同，影響藥物的代謝、體內(nèi)的分布速率不同，影響藥物的代謝、消

9、除速率、藥理效應(yīng)和毒性。消除速率、藥理效應(yīng)和毒性。藥物藥物吸收吸收一室模型一室模型消除消除分布迅速分布迅速到達(dá)平衡到達(dá)平衡二室模型二室模型中央室中央室藥物藥物吸收吸收消除消除外周室外周室3.影響藥物分布的因素：影響藥物分布的因素： 藥物與血漿蛋白的結(jié)合蛋白結(jié)合率藥物與血漿蛋白的結(jié)合蛋白結(jié)合率 體液的體液的pH值。值。 機(jī)體各種屏障：機(jī)體各種屏障： 如如 血腦屏障血腦屏障blood-brain-barrier、 胎盤(pán)屏障胎盤(pán)屏障placental barrier等。等。 器官的血流量。器官的血流量。藥物與血漿蛋白的結(jié)合特點(diǎn)：藥物與血漿蛋白的結(jié)合特點(diǎn)： 結(jié)合狀態(tài)：結(jié)合狀態(tài)： D + P = DP

10、游離型藥物具有藥理活性，結(jié)合型藥游離型藥物具有藥理活性，結(jié)合型藥物暫時(shí)失去藥理活性，蛋白結(jié)合率影響藥物暫時(shí)失去藥理活性，蛋白結(jié)合率影響藥效強(qiáng)度。效強(qiáng)度。 如如 磺胺嘧啶磺胺嘧啶SD結(jié)合率：結(jié)合率： 45%磺胺甲基異惡唑磺胺甲基異惡唑SMZ結(jié)合率：結(jié)合率：68% . 可逆性、飽和性：可逆性、飽和性： 老年人或低蛋白血癥病人，蛋白結(jié)合率降老年人或低蛋白血癥病人，蛋白結(jié)合率降低，用藥量應(yīng)減少。低，用藥量應(yīng)減少。 氨茶堿：結(jié)合率氨茶堿：結(jié)合率60%，老年人為，老年人為40%。 支氣管哮喘有效濃度：支氣管哮喘有效濃度：10 -20 g/ml， 而老年患者有效濃度：而老年患者有效濃度：4 g/ml， g/

11、ml，出現(xiàn)茶堿中毒。，出現(xiàn)茶堿中毒。 雙香豆素雙香豆素：99%，aspirin：90%。 兩藥合用，競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，使雙香豆素蛋兩藥合用，競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，使雙香豆素蛋白結(jié)合率下降為白結(jié)合率下降為98%，雙香豆素藥效增強(qiáng)，導(dǎo)，雙香豆素藥效增強(qiáng)，導(dǎo)致出血。致出血。 . 非特異性、有競(jìng)爭(zhēng)性：非特異性、有競(jìng)爭(zhēng)性： 藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)構(gòu)造的改藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)構(gòu)造的改變。變。 肝臟是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要器肝臟是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要器官。官。 作用：作用： 1 1解毒，絕大多數(shù)藥物通過(guò)代解毒，絕大多數(shù)藥物通過(guò)代謝后失去藥理活性。謝后失去藥理活性。 2 2促進(jìn)藥物排除。促進(jìn)藥物排除。 三三. 代謝代謝 生物轉(zhuǎn)化生物

12、轉(zhuǎn)化 Metabolism，Biotransformation 2. 轉(zhuǎn)化結(jié)果轉(zhuǎn)化結(jié)果 生成極性大、水溶性強(qiáng)的代謝物，生成極性大、水溶性強(qiáng)的代謝物，有利于腎及膽汁的排出。有利于腎及膽汁的排出。 轉(zhuǎn)化生成無(wú)活性代謝物，失去藥理轉(zhuǎn)化生成無(wú)活性代謝物，失去藥理活性，即滅活活性，即滅活inactivation。 前體藥物可轉(zhuǎn)化為活性代謝物，即前體藥物可轉(zhuǎn)化為活性代謝物，即活化活化activation。 如如 依那普利、辛伐依那普利、辛伐他丁等。他丁等。 3. 3. 轉(zhuǎn)化過(guò)程轉(zhuǎn)化過(guò)程 (1) (1) 一相反響：氧化、復(fù)原、水解一相反響：氧化、復(fù)原、水解 向母藥引入極性基團(tuán)，代謝產(chǎn)物失去向母藥引入極性基團(tuán)

13、，代謝產(chǎn)物失去活性。活性。 (2) (2) 二相反響：結(jié)合二相反響：結(jié)合 結(jié)合水溶性物質(zhì)，結(jié)合水溶性物質(zhì)， 如如 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸UDPGAUDPGA、硫酸、醋、硫酸、醋酸、甲基等。酸、甲基等。 4. 藥物轉(zhuǎn)化的酶藥物轉(zhuǎn)化的酶 肝微粒體細(xì)胞色素肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶酶CYP系：系： 肝藥酶：為混合功能氧化酶。肝藥酶：為混合功能氧化酶。 肝藥酶特點(diǎn)：肝藥酶特點(diǎn)： 專(zhuān)一性低，變異性大，有明顯個(gè)體差異，活性可專(zhuān)一性低，變異性大，有明顯個(gè)體差異，活性可變受化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)或抑制。變受化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)或抑制。 肝藥酶誘導(dǎo)劑肝藥酶誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)肝藥酶活性。：誘導(dǎo)肝藥酶活性。 如如 苯巴比妥、苯妥英、氯丙嗪

14、、地塞米苯巴比妥、苯妥英、氯丙嗪、地塞米松、利福平、茶堿、乙醇等。松、利福平、茶堿、乙醇等。 肝藥酶抑制劑肝藥酶抑制劑：抑制肝藥酶活性。：抑制肝藥酶活性。 如如 酮康唑、孕二烯酮、紅霉素、環(huán)丙沙酮康唑、孕二烯酮、紅霉素、環(huán)丙沙星、西咪替丁等。星、西咪替丁等。 四四. 排泄排泄 (excretion) 藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄或藥物的原形或其代謝產(chǎn)物通過(guò)排泄或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。 排泄途徑：排泄途徑： 腎排泄、腸道排泄肝腸循環(huán)腎排泄、腸道排泄肝腸循環(huán))、乳、乳腺排泄、汗腺等。腺排泄、汗腺等。腎臟排泄：腎臟排泄：腎小球?yàn)V過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)腎小管腎小管主動(dòng)分泌主動(dòng)

15、分泌腎小管重吸收腎小管重吸收腎臟排泄的特點(diǎn)：腎臟排泄的特點(diǎn)：n 腎小球?yàn)V過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。n 腎小管主動(dòng)分泌腎小管主動(dòng)分泌 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 同類(lèi)藥物間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。同類(lèi)藥物間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制現(xiàn)象。 腎小管被動(dòng)重吸收。腎小管被動(dòng)重吸收。 改變腎小管液改變腎小管液pHpH值，可加速或延緩藥物排泄。值，可加速或延緩藥物排泄。 如如 服用水楊酸鹽治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，可服用水楊酸鹽治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)，可酸化尿液氯化銨，使非解離型水楊酸鹽增酸化尿液氯化銨，使非解離型水楊酸鹽增加加, , 以增加腎小管的重吸收，延長(zhǎng)作用時(shí)間。以增加腎小管的重吸收，延長(zhǎng)作用時(shí)間。 臨床舉例：臨床舉例：

16、病人過(guò)量服用苯巴比妥酸性藥病人過(guò)量服用苯巴比妥酸性藥中毒，有何方法加速腦內(nèi)藥物排至中毒，有何方法加速腦內(nèi)藥物排至外周，并從尿內(nèi)排出？外周，并從尿內(nèi)排出？病例：病例： 腎小管主動(dòng)分泌的常用藥物腎小管主動(dòng)分泌的常用藥物 弱酸性弱酸性: : 丙磺舒、青霉素、阿司匹林、丙磺舒、青霉素、阿司匹林、呋塞米、水楊酸和噻嗪類(lèi)等。呋塞米、水楊酸和噻嗪類(lèi)等。 弱堿性弱堿性: : 嗎啡、組胺、奎寧、多巴胺、嗎啡、組胺、奎寧、多巴胺、哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶等。哌替啶、妥拉蘇林、氨苯蝶啶等。膽汁排泄膽汁排泄:肝肝-腸循環(huán)腸循環(huán)hepato-enteral circulation 強(qiáng)心苷強(qiáng)心苷考來(lái)烯胺考來(lái)烯胺絡(luò)合絡(luò)合

17、腸排泄腸排泄 吸吸 收收 分分 布布 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 消除消除 排排 泄泄 機(jī)體對(duì)藥物及代謝物的處置機(jī)體對(duì)藥物及代謝物的處置跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物的體內(nèi)過(guò)程第三節(jié)第三節(jié) 血藥濃度變化的時(shí)間過(guò)程血藥濃度變化的時(shí)間過(guò)程 一一. 時(shí)時(shí)-量曲線藥量曲線藥-時(shí)曲線時(shí)曲線: 體內(nèi)藥量的變化，時(shí)間體內(nèi)藥量的變化，時(shí)間-血藥濃度曲線，血藥濃度曲線，即即C-T曲線曲線time-concentration curve。 方法：一次口服給藥后的方法：一次口服給藥后的C-T曲線。曲線。 分析藥物代謝與血藥濃度的關(guān)系。分析藥物代謝與血藥濃度的關(guān)系。時(shí)時(shí) 間間血漿藥物濃度血漿

18、藥物濃度 (mg/L)口口 服服靜脈注射靜脈注射Therapeutic dosage rangeonset of effectpeak concentration CmaxMTC MEC Intensity作用強(qiáng)度作用強(qiáng)度onset of effectdrug concentrationduration of effect效應(yīng)持續(xù)時(shí)間效應(yīng)持續(xù)時(shí)間time The blood drug time-concentration curve of a single dosage administered extravenously.一次給藥所達(dá)到的最高血藥一次給藥所達(dá)到的最高血藥濃度，此時(shí)吸收與消除速

19、度濃度，此時(shí)吸收與消除速度相等。相等。 時(shí)時(shí)- -量曲線量曲線： 反映血藥濃度與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系。反映血藥濃度與藥物效應(yīng)之間的關(guān)系。 藥物吸收、分布、代謝和排泄的共同作用。藥物吸收、分布、代謝和排泄的共同作用。 1. 1. 峰值濃度峰值濃度peak concentrationpeak concentration，CmaxCmax 此時(shí)，藥物吸收速度與消除速此時(shí)，藥物吸收速度與消除速度到達(dá)平衡。度到達(dá)平衡。 2. 2. 達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間peak timepeak time，TmaxTmax 3. 3. 消除半衰期消除半衰期 elimination elimination half-lifeha

20、lf-life，t1/2)t1/2) 4. 4. 曲線下面積曲線下面積area under the area under the curvecurve， AUCAUC 代表一次用藥后的吸收總量，代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸反映藥物的吸 收程度和進(jìn)入體循收程度和進(jìn)入體循環(huán)藥物的相對(duì)量。環(huán)藥物的相對(duì)量。 血藥濃度下降一半所血藥濃度下降一半所需的時(shí)間，反映藥物消需的時(shí)間，反映藥物消除速度。除速度。從給藥到從給藥到Cmax的的時(shí)間時(shí)間反映藥物吸收速度。反映藥物吸收速度。 peak concentrationTherapeutic dosage rangeintensityonset of e

21、ffectduration of effectpeak concentration CmaxMTC MEC intensityonset of effectdrug concentrationduration of effectarea under the curve，AUC與藥物吸收的總量成正比。與藥物吸收的總量成正比。time二二. .時(shí)時(shí)- -量曲線的臨床意義：量曲線的臨床意義： 提供合理的給藥劑量，提供合理的給藥劑量， 確定給藥的時(shí)間間隔，確定給藥的時(shí)間間隔， 預(yù)測(cè)血藥濃度。預(yù)測(cè)血藥濃度。第四節(jié)第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué)及特點(diǎn)藥物消除動(dòng)力學(xué)及特點(diǎn)n 藥物分布瞬時(shí)平衡，在體內(nèi)的變化服從：藥物

22、分布瞬時(shí)平衡，在體內(nèi)的變化服從： dC / dt = - ke C n 式式 C為血藥濃度，為血藥濃度，ke 為消除速率常數(shù)，為消除速率常數(shù)，t 為時(shí)間。為時(shí)間。 在常用劑量范圍內(nèi)，藥物在體內(nèi)的變化過(guò)在常用劑量范圍內(nèi)，藥物在體內(nèi)的變化過(guò)程服從或近似服從濃差擴(kuò)散原理。程服從或近似服從濃差擴(kuò)散原理。 按照消除速率與血藥濃度的關(guān)系，藥物消除按照消除速率與血藥濃度的關(guān)系，藥物消除動(dòng)力學(xué)可分為：動(dòng)力學(xué)可分為： 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)fiest order kineticsfiest order kinetics 當(dāng)當(dāng)式中式中 n =1n =1時(shí)，時(shí)， 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) zero-ord

23、er kineticszero-order kinetics 當(dāng)當(dāng)式中式中 n = 0n = 0時(shí)，時(shí)， dC / dt = - ke C n 式式 一一. 一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)恒比消除一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)恒比消除n當(dāng)當(dāng) n = 1時(shí)，時(shí)，dC/dt = -ke C1 = -ke C 轉(zhuǎn)為對(duì)數(shù)式：轉(zhuǎn)為對(duì)數(shù)式：lg Ct = - ke t2.303+ lg Co C0 為初始血藥濃度，為初始血藥濃度，Ct 為為 t 時(shí)的血藥濃度。時(shí)的血藥濃度。 ke 為消除速率常數(shù)。為消除速率常數(shù)。一級(jí)動(dòng)力學(xué)時(shí)一級(jí)動(dòng)力學(xué)時(shí)-量曲線量曲線根據(jù)斜率根據(jù)斜率 = - ke/2.303，求出，求出Ke值。值。lg Ct = - k

24、e t + lg Co 當(dāng)當(dāng)Ct = 1/2C0 時(shí)，時(shí)， t1/2 = Ke決定決定t1/2 說(shuō)明：按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥物的說(shuō)明：按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥物的t1/2與與C無(wú)無(wú)關(guān)，關(guān)，t1/2是恒定值。是恒定值。lg Ct = - ke t2.303+ lg Coke等量等間隔屢次給藥血中積累藥物等量等間隔屢次給藥血中積累藥物t1/2t1/2數(shù)數(shù) 一次給藥一次給藥 屢次給藥血中屢次給藥血中 剩余量剩余量 總藥量總藥量 1 1 50%A0 50%A050%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 2 25%A0 75%A0 3 12.5%A0 3 12.5%A0 87.5%A087.5%A0 4

25、6.25%A0 4 6.25%A0 93.8%A093.8%A0 5 3.13%A0 5 3.13%A0 96.9%A096.9%A0 6 1.56%A0 6 1.56%A0 98.4%A098.4%A0 7 0.78%A0 7 0.78%A0 99.2%A099.2%A0 使血藥濃度穩(wěn)定在有效濃度，必須每隔使血藥濃度穩(wěn)定在有效濃度，必須每隔1個(gè)個(gè)t1/2給一次藥，經(jīng)過(guò)給一次藥，經(jīng)過(guò)5個(gè)個(gè)t1/2連續(xù)給藥，藥物消連續(xù)給藥，藥物消除與給藥速度相等，到達(dá)：除與給藥速度相等，到達(dá)： 穩(wěn)態(tài)濃度穩(wěn)態(tài)濃度 steady state plasma concentration, Css)。 給藥方法：給藥方法

26、：特點(diǎn)：特點(diǎn)：1.1.治療劑量的藥物大多以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。治療劑量的藥物大多以一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。t1/2t1/2為恒定值，即為恒定值，即t1/2e t1/2e ， t1/2t1/2與與血藥濃度的上下無(wú)關(guān)。血藥濃度的上下無(wú)關(guān)。3.3.恒比消除：體內(nèi)藥物按恒定的百分比消恒比消除：體內(nèi)藥物按恒定的百分比消除，消除速率與血藥濃度成正比。除，消除速率與血藥濃度成正比。 即即 血藥濃度高，消除率大，血藥濃血藥濃度高，消除率大，血藥濃度低，消除速率按比例下降。度低，消除速率按比例下降。消除消除 5單位單位/h二二. 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)恒速消除零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)恒速消除/ 恒量消除恒量消除 當(dāng)體內(nèi)藥量過(guò)大，超過(guò)機(jī)體最大

27、消除能力當(dāng)體內(nèi)藥量過(guò)大，超過(guò)機(jī)體最大消除能力時(shí)，屬于零級(jí)消除。時(shí)，屬于零級(jí)消除。 當(dāng)當(dāng) 式中式中n = 0時(shí)，時(shí)， dC/dt = - ko C0 = - ko ko 為零級(jí)消除常數(shù)為零級(jí)消除常數(shù)dC / dt = - ke C n 零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 當(dāng)當(dāng)Ct/C0 = 時(shí)，即體內(nèi)血藥濃度下降一時(shí)，即體內(nèi)血藥濃度下降一半時(shí)，所需時(shí)間半時(shí)，所需時(shí)間t 為藥物消除半衰期為藥物消除半衰期t1/2。 說(shuō)明：說(shuō)明： 按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物t1/2 隨隨C0下降而縮下降而縮短，不是固定數(shù)值。短，不是固定數(shù)值。 t1/2 C0ko 特點(diǎn)：特點(diǎn)： 1. 恒速恒量消除：血藥濃度

28、按恒定的速恒速恒量消除：血藥濃度按恒定的速度消除，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量相等。度消除，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量相等。 2. t1/2不恒定，隨血藥濃度下降而縮短，不恒定，隨血藥濃度下降而縮短，當(dāng)血藥濃度低于機(jī)體最大消除能力時(shí)，那當(dāng)血藥濃度低于機(jī)體最大消除能力時(shí)，那么轉(zhuǎn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。么轉(zhuǎn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。 3. 是體內(nèi)藥物過(guò)多時(shí)，以最大能力將體是體內(nèi)藥物過(guò)多時(shí)，以最大能力將體內(nèi)藥物消除的方式。內(nèi)藥物消除的方式。消除消除 5單位單位/h病例一：病例一：某藥的時(shí)濃關(guān)系是某藥的時(shí)濃關(guān)系是時(shí)間（時(shí)間（h）0123456血藥血藥（ng/ml）107.0753.52.51.76 1.25該藥的消除規(guī)律？該藥的

29、消除規(guī)律？一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除 單位時(shí)間內(nèi)血藥濃度以初始濃度恒定的比單位時(shí)間內(nèi)血藥濃度以初始濃度恒定的比例下降，消除比為例下降，消除比為0.293，t1/2 = 2h劑量（劑量（mg）A藥半衰期（藥半衰期（h）B藥半衰期（藥半衰期（h）4060801015203.473.473.47病例二：病例二：A、B兩藥給患者靜脈注射后，劑量與半衰期兩藥給患者靜脈注射后，劑量與半衰期的關(guān)系為的關(guān)系為說(shuō)明說(shuō)明A藥、藥、B藥的消除方式藥的消除方式A藥為零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥為零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除B藥為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除藥為一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除第五節(jié)第五節(jié) 藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)參數(shù)藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)參數(shù)半衰期半衰期t1/2生物利用度生物利用度

30、F表觀分布容積表觀分布容積Vd血漿去除率血漿去除率CL穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量 Dl 一一. 消除半衰期消除半衰期haif life time, t1/2 血漿藥物濃度下降一半的時(shí)間。血漿藥物濃度下降一半的時(shí)間。 反映體內(nèi)藥物消除速度轉(zhuǎn)化、排泄。反映體內(nèi)藥物消除速度轉(zhuǎn)化、排泄。意義：意義： 1. 藥物分類(lèi)：短效、中效、長(zhǎng)效。藥物分類(lèi)：短效、中效、長(zhǎng)效。 2. 確定給藥間隔時(shí)間。確定給藥間隔時(shí)間。 3. 預(yù)測(cè)到達(dá)預(yù)測(cè)到達(dá)Css的時(shí)間。的時(shí)間。 4. 預(yù)測(cè)藥物消除時(shí)間。如青霉素預(yù)測(cè)藥物消除時(shí)間。如青霉素 t1/2 30min. 二二. 生物利用度生物利用度biovailabi

31、lity 藥物經(jīng)首關(guān)消除后進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)量，藥物經(jīng)首關(guān)消除后進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)量，用用 F 表示：表示： 分為：分為： 絕對(duì)生物利用度絕對(duì)生物利用度 absolute bioavailability 相對(duì)生物利用度相對(duì)生物利用度relative bioavailability 通常以通常以AUC計(jì)算計(jì)算F。D 為服藥劑量為服藥劑量A 為進(jìn)入體循環(huán)的藥量為進(jìn)入體循環(huán)的藥量F =AD100% 以靜脈注射藥物的以靜脈注射藥物的F為為100%，那么絕對(duì)生，那么絕對(duì)生物利用度：物利用度：F = 口服等量藥物后口服等量藥物后AUC 一次定量一次定量IV藥物后藥物后AUC100% 用于比較藥物在一樣劑量

32、下，口服吸收速用于比較藥物在一樣劑量下，口服吸收速度和數(shù)量的差異，反映首過(guò)消除對(duì)藥效產(chǎn)生的度和數(shù)量的差異，反映首過(guò)消除對(duì)藥效產(chǎn)生的影響。影響。 相對(duì)生物利用度：以制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與受試相對(duì)生物利用度：以制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與受試藥物比較。藥物比較。F = 受試藥物等量口服后受試藥物等量口服后AUC標(biāo)準(zhǔn)藥物的標(biāo)準(zhǔn)藥物的AUC100% 在同一給藥途徑下，比較藥物不同劑型、在同一給藥途徑下，比較藥物不同劑型、不同廠家生產(chǎn)的同一藥物吸收率及對(duì)藥效的不同廠家生產(chǎn)的同一藥物吸收率及對(duì)藥效的影響。影響。最小中毒濃度最小中毒濃度最低有效濃度最低有效濃度時(shí)間時(shí)間血藥濃度血藥濃度同一種藥物一樣劑量不同廠家的制劑比較同一種藥物

33、一樣劑量不同廠家的制劑比較 生物利用度的臨床意義：生物利用度的臨床意義： 比較不同廠家生產(chǎn)的同一藥物的等效性。比較不同廠家生產(chǎn)的同一藥物的等效性。 觀察食物對(duì)藥物吸收的影響。觀察食物對(duì)藥物吸收的影響。 觀察年齡、疾病對(duì)藥物吸收的影響。觀察年齡、疾病對(duì)藥物吸收的影響。 評(píng)價(jià)藥物的評(píng)價(jià)藥物的“首過(guò)效應(yīng)首過(guò)效應(yīng)。 apparent volume of distribution, apparent volume of distribution, VdVd 藥物分布平衡后，體內(nèi)總藥量藥物分布平衡后，體內(nèi)總藥量A與血與血藥濃度藥濃度C0的比值：的比值：VdA (mg)C0 (mg/L）單位：?jiǎn)挝唬篖或或

34、L/kg= F D（劑量）（劑量）C臨床意義：臨床意義： 1. 反映藥物分布的廣泛程度。反映藥物分布的廣泛程度。 2. Vd大，藥物分布廣泛，血藥濃度低，排泄大，藥物分布廣泛，血藥濃度低，排泄慢。慢。 Vd小，血漿濃度高，小，血漿濃度高，藥物集中在血漿中或藥物集中在血漿中或血流豐富的心、肝、腎等重要臟器，血流豐富的心、肝、腎等重要臟器，排泄快。排泄快。 如如 ： Vd= 5L， 根本分布于血漿。根本分布于血漿。 Vd= 10-20L，分布于細(xì)胞外液。，分布于細(xì)胞外液。 Vd= 40L， 分布于全身體液。分布于全身體液。 四四. 去除率去除率clearance, CL：CL = Ke Vd ml

35、/min 或或 L/h 反映肝、腎對(duì)藥物代謝消除能力的總和。反映肝、腎對(duì)藥物代謝消除能力的總和。第六節(jié)第六節(jié) 屢次用藥和給藥方案設(shè)計(jì)屢次用藥和給藥方案設(shè)計(jì) 按一級(jí)動(dòng)力學(xué)，連續(xù)恒速給藥，經(jīng)過(guò)個(gè)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)，連續(xù)恒速給藥，經(jīng)過(guò)個(gè)t1/2血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度ssq 穩(wěn)態(tài)濃度目標(biāo)濃度穩(wěn)態(tài)濃度目標(biāo)濃度q steady state plasma concentration ，ss q 使血藥濃度在一個(gè)有效濃度范圍內(nèi)穩(wěn)定波使血藥濃度在一個(gè)有效濃度范圍內(nèi)穩(wěn)定波動(dòng)。動(dòng)。Dm/ Ke VdCss= Dm為維持劑量為維持劑量 為給藥時(shí)間間隔為給藥時(shí)間間隔 說(shuō)明說(shuō)明 ： 的大小取決于藥物的的大小取

36、決于藥物的t1/2 ， 給藥速度給藥速度 Dm/決定決定 Css的上下。的上下。 口服給藥：口服給藥：Css的臨床意義：的臨床意義： 調(diào)整給藥劑量的依據(jù)調(diào)整給藥劑量的依據(jù) 確定負(fù)荷劑量的依據(jù)確定負(fù)荷劑量的依據(jù) 制定理想給藥方案的依據(jù)制定理想給藥方案的依據(jù) 給藥方案要求：給藥方案要求： Css-max略小于略小于MTC， Css-min略大于略大于MEC。 n個(gè)個(gè)t1/2血漿藥物濃度血漿藥物濃度血管外給藥血管外給藥給藥間隔越短給藥間隔越短 值小，血藥濃度波動(dòng)越小。值小，血藥濃度波動(dòng)越小。給藥劑量越大，血藥濃度越高。給藥劑量越大，血藥濃度越高。靜脈注射靜脈注射血管外血管外每每2個(gè)個(gè)t1/2 給給1

37、/2DmDm為維持為維持劑量劑量最高穩(wěn)態(tài)濃度最高穩(wěn)態(tài)濃度Cssmax最低穩(wěn)態(tài)濃度最低穩(wěn)態(tài)濃度Css-min無(wú)效無(wú)效血管內(nèi)給藥與穩(wěn)態(tài)濃度2D/t1/2 q 維持劑量維持劑量maintenance dose, Dm Dm= MTC - MECVd q 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量loading dose, D1q 病情危重，需要立即到達(dá)有效血藥濃度，病情危重，需要立即到達(dá)有效血藥濃度，q 開(kāi)場(chǎng)給藥時(shí)，采用負(fù)荷劑量：開(kāi)場(chǎng)給藥時(shí)，采用負(fù)荷劑量：Css期望期望 CL或或 Dm=F 1. 1. 每隔一個(gè)每隔一個(gè)t1/2t1/2給藥一次，采用首劑加倍，給藥一次，采用首劑加倍，可使血藥濃度迅速達(dá)可使血藥濃度迅速達(dá)Css

38、Css 。平安有效的方法。平安有效的方法方法：方法：2. 計(jì)算計(jì)算Dl = 靶濃度靶濃度 Vss FVss：穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)的分布容積：穩(wěn)態(tài)濃度時(shí)的分布容積q 個(gè)體給藥個(gè)體給藥 (The individual administration)個(gè)體差異、特異質(zhì)反響等。個(gè)體差異、特異質(zhì)反響等。 如：如： 普萘洛爾：阻斷普萘洛爾：阻斷-R -R ，降壓。，降壓。 中國(guó)人作用強(qiáng)，白種人弱，中國(guó)人作用強(qiáng)，白種人弱， 中國(guó)人的個(gè)體差異最大中國(guó)人的個(gè)體差異最大1010倍。倍。q 給藥時(shí)間時(shí)間藥理學(xué)給藥時(shí)間時(shí)間藥理學(xué)胰島素餐前給藥，胰島素餐前給藥，強(qiáng)心苷類(lèi)夜間敏感性比白晝高數(shù)倍。強(qiáng)心苷類(lèi)夜間敏感性比白晝高數(shù)倍。硝酸甘

39、油，早晨作用強(qiáng)，下午弱。硝酸甘油，早晨作用強(qiáng)，下午弱。 ( chronopharmacology )藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：藥動(dòng)學(xué)參數(shù)： 生物利用度生物利用度F 半衰期半衰期t1/2 表觀分布容積表觀分布容積Vd 血漿去除率血漿去除率CL 穩(wěn)態(tài)血藥濃度穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css 負(fù)荷劑量負(fù)荷劑量Dl思考題思考題 設(shè)某藥按一室模型、一級(jí)動(dòng)力學(xué)設(shè)某藥按一室模型、一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除消除(MTC=16mg/L, MEC=8mg/L). 單次靜注單次靜注100mg后后4及及16小時(shí)的血藥濃小時(shí)的血藥濃度為度為10及及1.25mg/L。試用簡(jiǎn)便方法求。試用簡(jiǎn)便方法求出按每出按每t1/2定量給藥的維持量定量給藥的維持量Dm。濃度濃

40、度(ug/ml)復(fù)習(xí)思考復(fù)習(xí)思考 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的定義及不同點(diǎn)？主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的定義及不同點(diǎn)？ 影響藥物吸收分布的因素？影響藥物吸收分布的因素？ 肝藥酶的主要特點(diǎn)？肝藥酶的主要特點(diǎn)？ T1/2定義？定義？ 一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除與零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的區(qū)別？一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除與零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的區(qū)別？ 生物利用度及生物利用度及Vd的定義及意義？的定義及意義？藥理學(xué)教研室藥理學(xué)教研室第七節(jié)第七節(jié) 房室模型房室模型(compartment model) 根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)將機(jī)體看作由假設(shè)干相通根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)將機(jī)體看作由假設(shè)干相通的房室構(gòu)成的一個(gè)系統(tǒng)，按數(shù)學(xué)方法描述藥物的房室構(gòu)成的一個(gè)系統(tǒng)，按數(shù)學(xué)方法描述藥物在體內(nèi)的分布與消除。在體內(nèi)的分布與消除。一室模型一室模型one-