化學原料藥質(zhì)量研究與質(zhì)量標準常見問題討論

1、特性研究特性研究-理化、穩(wěn)定性理化、穩(wěn)定性對照品研究對照品研究- -標化、校正因子標化、校正因子方法研究方法研究- -建立、驗證建立、驗證雜質(zhì)研究雜質(zhì)研究- -工藝、殘留溶劑工藝、殘留溶劑1432200820072006 200520042003 200220012000 常見研究方法誤區(qū)以及常見研究方法誤區(qū)以及供參考的經(jīng)驗和體會供參考的經(jīng)驗和體會 新版藥典動態(tài)對化學原新版藥典動態(tài)對化學原料藥質(zhì)量研究的影響料藥質(zhì)量研究的影響 原始記錄與資料表達常見原始記錄與資料表達常見問題及改進建議問題及改進建議 主要討論內(nèi)容主要討論內(nèi)容碘值、皂化值、酸值碘值、皂化值、酸值 引濕性引濕性比旋度比旋度熔點熔點相

2、對密度相對密度溶解度溶解度吸收系數(shù)吸收系數(shù)黏度黏度凝點凝點酸和堿酸和堿（注明濃度）（注明濃度）中的溶解度放最后中的溶解度放最后Page 18干燥失重干燥失重 重金屬重金屬溶液的澄清度溶液的澄清度硫酸鹽硫酸鹽酸堿度酸堿度氯化物氯化物水分水分銨鹽銨鹽結(jié)晶性結(jié)晶性極弱電解質(zhì)品種的極弱電解質(zhì)品種的pHpH值測定值測定可采用相同的測定方法可采用相同的測定方法電導率電導率 氯化物氯化物硫酸鹽硫酸鹽鈣鹽鈣鹽二氧化碳二氧化碳 總有機碳測定總有機碳測定 易氧化物易氧化物第一次飛躍第一次飛躍第二次飛躍第二次飛躍純度控制純度控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜控制控制已鑒定雜質(zhì)已鑒定雜質(zhì)Identified Impur

3、ity特定雜質(zhì)特定雜質(zhì)Specified Impurity潛在雜質(zhì)潛在雜質(zhì)PotentialImpurity雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜Impurity Profile已確證了已確證了結(jié)構特征結(jié)構特征的雜質(zhì)的雜質(zhì)在質(zhì)量標準中在質(zhì)量標準中規(guī)定檢查并有規(guī)定檢查并有自己限度標準自己限度標準的雜質(zhì)。已鑒的雜質(zhì)。已鑒定或未鑒定定或未鑒定理論推測在理論推測在生產(chǎn)或貯藏生產(chǎn)或貯藏過程中可能過程中可能產(chǎn)生的雜質(zhì)產(chǎn)生的雜質(zhì)實際產(chǎn)品中實際產(chǎn)品中不一定存在不一定存在存在于藥存在于藥品中的所品中的所有雜質(zhì)組有雜質(zhì)組成或模式成或模式選擇選擇最優(yōu)最優(yōu)多種多種互補互補新雜質(zhì)新雜質(zhì)研究研究比較雜質(zhì)的比較雜質(zhì)的數(shù)數(shù)與與量量，一致或基本一致，一

4、致或基本一致，物質(zhì)基礎相同決定可否橋接已上市藥品物質(zhì)基礎相同決定可否橋接已上市藥品的安全有效性結(jié)果的安全有效性結(jié)果雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜比較比較熱分析熱分析粉末衍射粉末衍射核磁核磁元素分析元素分析質(zhì)譜質(zhì)譜紫外紫外紅外紅外藥物耳毒性檢測藥物耳毒性檢測利用一種特殊染料對斑馬魚幼體頭部耳蝸區(qū)神經(jīng)丘毛細胞的染色，利用一種特殊染料對斑馬魚幼體頭部耳蝸區(qū)神經(jīng)丘毛細胞的染色，檢測毛細胞的存活狀態(tài)，來判斷檢測物的耳毒性。檢測毛細胞的存活狀態(tài)，來判斷檢測物的耳毒性。下圖中紅色圈示耳蝸區(qū)域；給藥組中紅色箭頭示給藥后毛細胞減少，下圖中紅色圈示耳蝸區(qū)域；給藥組中紅色箭頭示給藥后毛細胞減少，黃色圈示給藥后黃色圈示給藥后1 1神經(jīng)

5、丘消失。神經(jīng)丘消失。給藥后給藥后系統(tǒng)對照組系統(tǒng)對照組（正常幼體）（正常幼體）雜質(zhì)含量的計算雜質(zhì)含量的計算對照品對照品外標法外標法主成分自主成分自身對照法身對照法加校正因加校正因子的自身子的自身對照法對照法面積歸面積歸一化法一化法對照品對照品測定測定隨機隨機誤差誤差儀器儀器誤差誤差制備制備精制精制標定標定校正因子校正因子 校正因子測定常校正因子測定常見問題見問題 權威性權威性 真實性真實性 準確性準確性原始記錄核查需要檢查的問題：原始記錄核查需要檢查的問題：- - 質(zhì)量研究所用的對照品質(zhì)量研究所用的對照品/ /標準品是否標準品是否 具有合法來源？具有合法來源？- - 如果質(zhì)量研究所用如果質(zhì)量研究

6、所用對照品對照品/ /標準品為標準品為 自制品，有否精制和標化記錄與標化自制品，有否精制和標化記錄與標化 結(jié)果？結(jié)果？ 權威性權威性 真實性真實性 準確性準確性- -發(fā)票、標簽、批號、分析報告單、鹽基發(fā)票、標簽、批號、分析報告單、鹽基/ /堿基、水分堿基、水分詳細精制方法與記錄、質(zhì)量檢詳細精制方法與記錄、質(zhì)量檢驗報告標定方法與結(jié)果驗報告標定方法與結(jié)果 詳細富集精制方法與記錄、質(zhì)詳細富集精制方法與記錄、質(zhì) 量檢驗量檢驗 報告、標定方法與結(jié)果報告、標定方法與結(jié)果詳細合成精制方法與記錄、質(zhì)量詳細合成精制方法與記錄、質(zhì)量檢驗報告、標定方法與結(jié)果檢驗報告、標定方法與結(jié)果 粗品精制粗品精制富集精制富集精制

7、 合成精制合成精制熱分析熱分析粉末衍射粉末衍射核磁核磁元素分析元素分析質(zhì)譜質(zhì)譜紫外紫外紅外紅外200820072006 200520042003 200220012000 數(shù)據(jù)標定：用正確的方法由至少數(shù)據(jù)標定：用正確的方法由至少3位實驗者，不同儀器進行不少位實驗者，不同儀器進行不少于于10個數(shù)據(jù)的測定個數(shù)據(jù)的測定/核對核對待標品質(zhì)量考察：證明不待標品質(zhì)量考察：證明不僅是僅是對的對的而且還是而且還是好的好的 對數(shù)據(jù)進行數(shù)理統(tǒng)計處理對數(shù)據(jù)進行數(shù)理統(tǒng)計處理對照品的標定對照品的標定優(yōu)點優(yōu)點缺點缺點50%定位易定位易定量準定量準要求高要求高成本高成本高70%有條件時首選的方法有條件時首選的方法優(yōu)點優(yōu)點缺

8、缺點點50%不定位不定位成本低成本低定量粗定量粗70%沒條件時首選的方法沒條件時首選的方法優(yōu)點優(yōu)點缺缺點點50%不需不需定位定位成本低成本低定量粗定量粗70%不提倡使用的方法不提倡使用的方法影響多影響多 重復性差重復性差優(yōu)點優(yōu)點缺點缺點50%成本成本較低較低定量較定量較準確準確需標需標因子因子定位難定位難70%雜質(zhì)與主成分雜質(zhì)與主成分響應因子響應因子差異大（超過差異大（超過0.91.1 ）且對照品不穩(wěn)定或昂貴時選用的方法且對照品不穩(wěn)定或昂貴時選用的方法校正因子校正因子響應因子響應因子使用與否使用與否雜質(zhì)雜質(zhì)對照品對照品混合混合對照對照品品臨時臨時降解降解相對保留時相對保留時間間+ +參考圖參考

9、圖峰定位峰定位雜質(zhì)控制雜質(zhì)控制微?？刂莆⒘？刂瓢踩园踩钥刂瓶刂谱⑸鋭┧玫脑o料應從注射劑所用的原輔料應從來源及工來源及工藝等藝等生產(chǎn)環(huán)節(jié)進行嚴格控制并應符生產(chǎn)環(huán)節(jié)進行嚴格控制并應符合注射用的質(zhì)量要求。合注射用的質(zhì)量要求。標準標準增項增項應在制劑申報資料中體現(xiàn)！應在制劑申報資料中體現(xiàn)！殘留溶劑殘留溶劑殘留溶劑殘留溶劑殘留溶劑方法建立、驗證與常見問題殘留溶劑方法建立、驗證與常見問題殘留溶劑方法建立、驗證與常見問題殘留溶劑方法建立、驗證與常見問題殘留溶劑方法建立、驗證與常見問題殘留溶劑方法建立、驗證與常見問題Sephadex G-10系統(tǒng)系統(tǒng)TSK-Gel G2000swxl系統(tǒng)系統(tǒng) 0.8m

10、l/minSephadex G-10系統(tǒng)系統(tǒng)TSK-Gel G2000swxl系統(tǒng)系統(tǒng) 0.8ml/min1 - 頭孢羥氨芐；2 - 高分子雜質(zhì)無菌檢查是藥物安全性風險控制的重要項目之一，無菌檢查是藥物安全性風險控制的重要項目之一，但具體檢查方法以前標準中均不給出，由檢驗者自但具體檢查方法以前標準中均不給出，由檢驗者自己摸索?？股仃栃跃x用不注意抗菌譜，存在試己摸索?？股仃栃跃x用不注意抗菌譜，存在試驗的有效性、一次成功率等問題驗的有效性、一次成功率等問題對每個品種均要求經(jīng)過驗證，確定樣品使用的最適對每個品種均要求經(jīng)過驗證，確定樣品使用的最適宜宜方法方法（直接接種法？薄膜過濾法），最佳（直

11、接接種法？薄膜過濾法），最佳溶解方溶解方式式、最佳、最佳沖洗液沖洗液、沖洗方式?jīng)_洗方式、敏感的、敏感的陽性對照菌陽性對照菌等等操作關鍵因素，并將上述內(nèi)容按統(tǒng)一規(guī)范格式在質(zhì)操作關鍵因素，并將上述內(nèi)容按統(tǒng)一規(guī)范格式在質(zhì)量標準中單獨立項表述詳細。量標準中單獨立項表述詳細。氧氟沙星氯化鈉注射液：氧氟沙星氯化鈉注射液： 無菌無菌 取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用0.1%無菌蛋無菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于500ml），每管培），每管培養(yǎng)基中加入養(yǎng)基中加入0.1mol/L硫酸錳溶液硫酸錳溶液1ml，以大腸埃希菌為，以大腸埃希菌為陽性對照菌，依法檢

12、查（附錄陽性對照菌，依法檢查（附錄 H），應符合規(guī)定。），應符合規(guī)定。乙酰谷酰胺注射液：乙酰谷酰胺注射液： 無菌無菌 取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用取本品，經(jīng)薄膜過濾法處理，用0.1%0.1%無菌蛋無菌蛋白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于白胨水溶液分次沖洗（每膜不少于100ml100ml），以金黃色），以金黃色葡萄球菌為陽性對照菌，依法檢查（附錄葡萄球菌為陽性對照菌，依法檢查（附錄 H H），應），應符合規(guī)定符合規(guī)定。 自身自身性質(zhì)性質(zhì) 純度純度 雜質(zhì)雜質(zhì)含量含量- -簡易、直觀、快速、綜合的對有色雜質(zhì)進行檢查簡易、直觀、快速、綜合的對有色雜質(zhì)進行檢查穩(wěn)定性差穩(wěn)定性差質(zhì)量與顏色聯(lián)系緊密的質(zhì)量與顏色聯(lián)系緊密的安全性要求高安全性要求高用儀器定量測雜質(zhì)困難用儀器定量測