臨床試驗(yàn)研究要點(diǎn)

1、附件3中藥新藥用于咳嗽變異性哮喘臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是支氣管哮喘的一種特殊類型，咳嗽是其唯一或主要臨床表現(xiàn)，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但存在氣道高反應(yīng)性。中醫(yī)學(xué)一般將該病歸屬于“咳嗽”，認(rèn)為與外邪侵襲、臟腑功能失調(diào)等諸多因素造成肺失宣降、肺氣上逆相關(guān)。本指導(dǎo)原則是指導(dǎo)中藥新藥用于CVA的臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)、實(shí)施和總結(jié)的一般性原則，不能代替研究者的臨床實(shí)踐方案。臨床試驗(yàn)實(shí)施人員應(yīng)根據(jù)法規(guī)與技術(shù)要求，結(jié)合研究藥物的臨床背景、處方來源、立題依據(jù)、組方特點(diǎn)、臨床定位以及非臨床研究結(jié)果，確定臨床試驗(yàn)?zāi)康?，并在非臨床研究結(jié)果基礎(chǔ)上

2、，結(jié)合學(xué)科進(jìn)展以及臨床實(shí)際，遵照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范要求，以科學(xué)的精神、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膽B(tài)度，合理制定臨床試驗(yàn)方案，以確保能夠評價(jià)試驗(yàn)藥物的安全性、有效性。本指導(dǎo)原則所提出的要求，只是藥品監(jiān)管部門目前較為一致的看法和認(rèn)識，具有階段性的特點(diǎn)；除了藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)要求中所規(guī)定的，不要求必須執(zhí)行。采用本指導(dǎo)原則以外的方法和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究的，如果申請人能夠有充分的科學(xué)證據(jù)說明臨床研究具備科學(xué)性、合理性，結(jié)果也同樣會獲得認(rèn)可。同時(shí)，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和醫(yī)療實(shí)踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會不斷改進(jìn)，臨床試驗(yàn)的要求也會隨之更新，因此，本指導(dǎo)原則也會隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，在更加科學(xué)、合理和方法公認(rèn)的基礎(chǔ)上，及時(shí)更新修訂。

3、本指導(dǎo)原則中未討論臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)或統(tǒng)計(jì)分析中的一般原則問題，這些內(nèi)容的相關(guān)要求參見相關(guān)法規(guī)性文件和中藥新藥臨床研究一般原則。二、臨床試驗(yàn)研究要點(diǎn)新藥臨床試驗(yàn)的主要目的是通過臨床試驗(yàn)探索或確認(rèn)新藥對目標(biāo)適應(yīng)癥人群的安全性和有效性。在開展中藥新藥的臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)關(guān)注藥物臨床試驗(yàn)的目的與定位、疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)、納入人群、試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法、給藥方案、療程及療效觀察時(shí)點(diǎn)、療效觀察指標(biāo)、安全性研究與評價(jià)以及統(tǒng)計(jì)學(xué)要求等問題。（一）臨床試驗(yàn)?zāi)康暮投ㄎ恢兴幮滤幱糜贑VA臨床試驗(yàn)應(yīng)是目標(biāo)明確、設(shè)計(jì)科學(xué)、質(zhì)量可控和實(shí)施規(guī)范的一系列研究過程。開展臨床試驗(yàn)的首要問題是根據(jù)非臨床研究結(jié)果，擬定研究的目的，明確中醫(yī)證候，確定

4、新藥的臨床定位。中藥新藥用于CVA的臨床定位一般可從以下方面考慮：1.改善咳嗽癥狀 CVA主要癥狀為咳嗽，可伴有咽癢、咯痰等。2.控制疾病 通過治療CVA，降低咳嗽敏感性及復(fù)發(fā)的頻率，減輕復(fù)發(fā)時(shí)咳嗽的嚴(yán)重程度等，改善患者狀態(tài)，使疾病病情得以一定或完全控制。3.預(yù)防發(fā)展為典型哮喘 CVA長期反復(fù)發(fā)作，部分患者可能發(fā)展為典型哮喘。研究者可進(jìn)行預(yù)防CVA向典型哮喘轉(zhuǎn)變的研究。（二）診斷標(biāo)準(zhǔn)1.CVA診斷標(biāo)準(zhǔn) CVA診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會哮喘學(xué)組咳嗽的診斷與治療指南（2015）進(jìn)行診斷。臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為刺激性干咳，通?？人员容^劇烈，夜間及凌晨咳嗽為其重要特征。感冒冷空氣、灰塵及油煙等容

5、易誘發(fā)或加重咳嗽，但其他原因的慢性咳嗽也同樣存在這些誘發(fā)因素。診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽。（2）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，或PEF平均變異率>10%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性。（3）抗哮喘治療有效。2.中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn) 中藥復(fù)方制劑，應(yīng)符合“方證相應(yīng)”的基本原則，選擇公認(rèn)的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。本病主要以“風(fēng)”為致病因素，兼有臟腑功能失調(diào)，以肺氣上逆為核心病機(jī)。研究者可參考以下中醫(yī)證候分型，也可根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)、試驗(yàn)藥物的功能主治、目標(biāo)適應(yīng)癥的特點(diǎn)，以相關(guān)部門發(fā)布的臨床指南或?qū)＜夜沧R等制定證候標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：風(fēng)邪戀肺證：咳嗽陣作，咽癢即咳，無痰或痰少，或鼻流清涕，舌淡，

6、苔薄白，脈弦。寒飲伏肺證：陣咳夜甚，痰少清稀有沫，畏寒怕冷，遇冷易咳，舌淡，苔薄滑，脈緊。氣陰兩虛證：干咳無痰，咳聲低微，氣短懶言，舌淡少苔，脈細(xì)。（三）受試者的選擇1.納入標(biāo)準(zhǔn) 符合CVA的診斷，以及選擇與處方相應(yīng)的中醫(yī)證候的診斷標(biāo)準(zhǔn)。自愿簽署知情同意書者。對于年齡的選擇，研究者可以根據(jù)研究需要決定入組受試者的年齡范圍。2.排除標(biāo)準(zhǔn) 需根據(jù)藥物的特點(diǎn)、目標(biāo)適應(yīng)癥的情況，以及倫理學(xué)等因素合理制定。需排除其他病因?qū)е碌穆钥人?、有并發(fā)癥以及有其他系統(tǒng)性疾病的受試者。妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)或有藥物過敏（史）者，也不宜參加研究。3.對照藥選擇 在符合醫(yī)學(xué)倫理的基礎(chǔ)上，臨床試驗(yàn)可采用安慰劑對照；選

7、用陽性藥物對照的，該藥物必須具有充分的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。（四）退出或中止標(biāo)準(zhǔn)受試者的退出：根據(jù)CVA的臨床特點(diǎn)，制定嚴(yán)格的中止標(biāo)準(zhǔn)和緊急情況處理措施。試驗(yàn)中受試者出現(xiàn)病情加重或者并發(fā)癥的，或出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件者，該受試者一般應(yīng)退出試驗(yàn)，并采取必要的治療措施。試驗(yàn)開始前，申辦者應(yīng)擬定病情惡化時(shí)，是否決定受試者退出的具體標(biāo)準(zhǔn)，并會同研究者討論核準(zhǔn)。另外，根據(jù)知情同意書的規(guī)定，受試者有權(quán)中途退出試驗(yàn)，或受試者雖未明確提出退出試驗(yàn)，但不再接受用藥及檢測而失訪，也屬于“退出”（或“脫落”），應(yīng)盡可能了解其退出的原因，并加以記錄。無論何種原因，對研究者或受試者決定退出試驗(yàn)的病例，應(yīng)保留其原始病歷及病例記錄表，

8、并以其最后一次的檢測結(jié)果轉(zhuǎn)結(jié)為最終結(jié)果，對其療效和不良反應(yīng)進(jìn)行全數(shù)據(jù)集分析。試驗(yàn)中止：臨床試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重安全性問題，研究者認(rèn)為受試者安全性可能受到損害危險(xiǎn)；在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)臨床試驗(yàn)方案有重大失誤，難以評價(jià)藥物效應(yīng)；臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)較好，但在實(shí)施中發(fā)生了重要偏差，難以評價(jià)藥物效應(yīng)等。以上情況應(yīng)及時(shí)中止臨床試驗(yàn)。（五）療程與觀測時(shí)點(diǎn)設(shè)計(jì)根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康?、藥物處方特點(diǎn)、前期研究基礎(chǔ)和主要療效指標(biāo)的變化特點(diǎn)，設(shè)定合理的療程和觀測時(shí)點(diǎn)。對定位于改善咳嗽癥狀的試驗(yàn)，療程可在714天。對定位于控制疾病的試驗(yàn)，療程可在812周。對定位于預(yù)防發(fā)展為典型哮喘的試驗(yàn)，療程應(yīng)根據(jù)具體情況合理確定，并在停藥后隨訪。研究者應(yīng)

9、考慮到季節(jié)、氣候等變化會對CVA產(chǎn)生影響，療程的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮這些因素，避免其對疾病的轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響。受試者癥狀/體征、緩解程度等應(yīng)有受試者日記卡記錄。（六）有效性評價(jià)根據(jù)臨床試驗(yàn)?zāi)康暮投ㄎ?，確定主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。1.對定位于改善咳嗽癥狀的試驗(yàn)，應(yīng)以咳嗽減輕所需要的時(shí)間為起效時(shí)間，以咳嗽癥狀緩解的程度來評價(jià)。2.對定位于控制疾病的試驗(yàn)，應(yīng)以降低咳嗽敏感性，降低氣道高反應(yīng)性，減少復(fù)發(fā)的頻率，減輕復(fù)發(fā)時(shí)咳嗽的嚴(yán)重程度等的結(jié)果來評價(jià)。3.對定位于預(yù)防發(fā)展為典型哮喘的試驗(yàn)，應(yīng)以CVA最終演變?yōu)榈湫拖霓D(zhuǎn)化率來評價(jià)。4.中醫(yī)證候的療效評價(jià)，可以考慮采用中醫(yī)主癥+次癥的積分值計(jì)算。即證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)

10、積分值下降程度：臨床控制：95%，顯效：70%，有效30%，無效：不足30%。（七）安全性評價(jià)對于安全性的評價(jià)，首先應(yīng)關(guān)注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、脈搏、血壓），血、尿、便常規(guī)，血糖、肝、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)。其次，除上述指標(biāo)外，應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康暮驮囼?yàn)藥物可能存在的潛在安全性問題，設(shè)計(jì)相應(yīng)的安全性指標(biāo)，并制定合理的訪視時(shí)點(diǎn)。試驗(yàn)過程中若出現(xiàn)不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常，應(yīng)及時(shí)觀察受試者病情變化，并及時(shí)復(fù)查、追蹤，進(jìn)行綜合分析。應(yīng)重視不良事件的報(bào)告。同時(shí)，注意試驗(yàn)藥物的禁忌、注意事項(xiàng)以及飲食方面等的相關(guān)研究。（八）合并用藥需要注意的是，在實(shí)施臨床研究時(shí)，需避免選擇對研究目標(biāo)有干擾的藥物。

11、受試者既往服用了控制慢性病的藥物，如治療高血壓、糖尿病等藥物，在試驗(yàn)中要如實(shí)記錄服藥情況，在研究中應(yīng)盡量減少或者避免合并用藥對試驗(yàn)藥物安全性和有效性評價(jià)造成影響。（九）試驗(yàn)的質(zhì)量控制為了保證研究的一致性，研究過程中實(shí)施盲法操作，保證受試者隨機(jī)入組，降低選擇偏倚，做到均衡可比。應(yīng)重視脫落和失訪。研究者要如實(shí)報(bào)告脫落和失訪的實(shí)際情況，不能隨意剔除相應(yīng)的病例，因這部分受試者的情況變化可能包含試驗(yàn)藥物的不良反應(yīng)等情況。（十）統(tǒng)計(jì)方法應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的一般要求。樣本量的設(shè)計(jì)應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)和法規(guī)的要求計(jì)算，事先要有研究藥物的有效率的數(shù)據(jù)?？梢詤⒖荚擃愃幰郧爸委烠VA的有效率，或該藥有效率的預(yù)試驗(yàn)等資料來確定。（

12、十一）隨訪根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康牟煌?，決定隨訪的方式、時(shí)點(diǎn)、內(nèi)容等。三、附錄咳嗽的評估主要包括視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）、咳嗽癥狀積分、生活質(zhì)量測評、咳嗽頻率監(jiān)測及咳嗽敏感性檢測等，有助于病情評估及療效觀察。1.VAS評分系統(tǒng)：由患者根據(jù)自己的感受在標(biāo)記010cm的直線上劃記相應(yīng)刻度以表示咳嗽的程度，也可采用從0100mm標(biāo)記。與咳嗽癥狀積分相比，VAS的評分等級劃分更細(xì)，有助于治療前后的縱向比較。2.咳嗽癥狀積分：采用咳嗽癥狀積分表進(jìn)行相對量化的癥狀評分，用于咳嗽程度和療效的臨床評定。咳嗽癥狀積分表分為日間積分和夜間積分兩部分，但不同級別之間不容易區(qū)分，具體見下

13、表?？人园Y狀積分表分值日間咳嗽癥狀積分夜間咳嗽癥狀積分0無咳嗽無咳嗽1偶有短暫咳嗽入睡時(shí)短暫咳嗽或偶有夜間咳嗽2頻繁咳嗽，輕度影響日?；顒?dòng)因咳嗽輕度影響夜間睡眠3頻繁咳嗽，嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)因咳嗽嚴(yán)重影響夜間睡眠3.咳嗽生活質(zhì)量測評：針對咳嗽的專用量表主要為慢性咳嗽影響問卷（CCIQ），包括咳嗽專用生活質(zhì)量問卷（CQLQ）、萊切斯特咳嗽問卷（LCQ）等。4.咳嗽頻率監(jiān)測：咳嗽癥狀積分、VAS評分和咳嗽生活質(zhì)量測評仍為主觀評價(jià)工具?？人灶l率監(jiān)測是對患者一定時(shí)間內(nèi)發(fā)生的咳嗽頻次、強(qiáng)度及其特征所進(jìn)行的客觀記錄和分析，是客觀評估咳嗽病情及療效觀察的理想方法。受患者的主觀耐受性影響，咳嗽頻率不一定與患者自我感知的咳嗽嚴(yán)重程度成正比。5.咳