臨床試驗研究要點

1、附件3中藥新藥用于咳嗽變異性哮喘臨床研究技術(shù)指導原則一、概述咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是支氣管哮喘的一種特殊類型，咳嗽是其唯一或主要臨床表現(xiàn)，無明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但存在氣道高反應(yīng)性。中醫(yī)學一般將該病歸屬于“咳嗽”，認為與外邪侵襲、臟腑功能失調(diào)等諸多因素造成肺失宣降、肺氣上逆相關(guān)。本指導原則是指導中藥新藥用于CVA的臨床試驗研究設(shè)計、實施和總結(jié)的一般性原則，不能代替研究者的臨床實踐方案。臨床試驗實施人員應(yīng)根據(jù)法規(guī)與技術(shù)要求，結(jié)合研究藥物的臨床背景、處方來源、立題依據(jù)、組方特點、臨床定位以及非臨床研究結(jié)果，確定臨床試驗目的，并在非臨床研究結(jié)果基礎(chǔ)上

2、，結(jié)合學科進展以及臨床實際，遵照藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范要求，以科學的精神、嚴謹?shù)膽B(tài)度，合理制定臨床試驗方案，以確保能夠評價試驗藥物的安全性、有效性。本指導原則所提出的要求，只是藥品監(jiān)管部門目前較為一致的看法和認識，具有階段性的特點；除了藥品監(jiān)管法規(guī)和技術(shù)要求中所規(guī)定的，不要求必須執(zhí)行。采用本指導原則以外的方法和標準進行研究的，如果申請人能夠有充分的科學證據(jù)說明臨床研究具備科學性、合理性，結(jié)果也同樣會獲得認可。同時，隨著醫(yī)學科學和醫(yī)療實踐的發(fā)展，疾病診斷、治療的手段會不斷改進，臨床試驗的要求也會隨之更新，因此，本指導原則也會隨著醫(yī)學科學的進步，在更加科學、合理和方法公認的基礎(chǔ)上，及時更新修訂。

3、本指導原則中未討論臨床試驗設(shè)計或統(tǒng)計分析中的一般原則問題，這些內(nèi)容的相關(guān)要求參見相關(guān)法規(guī)性文件和中藥新藥臨床研究一般原則。二、臨床試驗研究要點新藥臨床試驗的主要目的是通過臨床試驗探索或確認新藥對目標適應(yīng)癥人群的安全性和有效性。在開展中藥新藥的臨床試驗時，應(yīng)關(guān)注藥物臨床試驗的目的與定位、疾病診斷標準、納入人群、試驗設(shè)計與研究方法、給藥方案、療程及療效觀察時點、療效觀察指標、安全性研究與評價以及統(tǒng)計學要求等問題。（一）臨床試驗目的和定位中藥新藥用于CVA臨床試驗應(yīng)是目標明確、設(shè)計科學、質(zhì)量可控和實施規(guī)范的一系列研究過程。開展臨床試驗的首要問題是根據(jù)非臨床研究結(jié)果，擬定研究的目的，明確中醫(yī)證候，確定

4、新藥的臨床定位。中藥新藥用于CVA的臨床定位一般可從以下方面考慮：1.改善咳嗽癥狀 CVA主要癥狀為咳嗽，可伴有咽癢、咯痰等。2.控制疾病 通過治療CVA，降低咳嗽敏感性及復發(fā)的頻率，減輕復發(fā)時咳嗽的嚴重程度等，改善患者狀態(tài)，使疾病病情得以一定或完全控制。3.預防發(fā)展為典型哮喘 CVA長期反復發(fā)作，部分患者可能發(fā)展為典型哮喘。研究者可進行預防CVA向典型哮喘轉(zhuǎn)變的研究。（二）診斷標準1.CVA診斷標準 CVA診斷標準根據(jù)中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組咳嗽的診斷與治療指南（2015）進行診斷。臨床表現(xiàn)：主要表現(xiàn)為刺激性干咳，通常咳嗽比較劇烈，夜間及凌晨咳嗽為其重要特征。感冒冷空氣、灰塵及油煙等容

5、易誘發(fā)或加重咳嗽，但其他原因的慢性咳嗽也同樣存在這些誘發(fā)因素。診斷標準：（1）慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽。（2）支氣管激發(fā)試驗陽性，或PEF平均變異率>10%，或支氣管舒張試驗陽性。（3）抗哮喘治療有效。2.中醫(yī)證候診斷標準 中藥復方制劑，應(yīng)符合“方證相應(yīng)”的基本原則，選擇公認的證候診斷標準。本病主要以“風”為致病因素，兼有臟腑功能失調(diào)，以肺氣上逆為核心病機。研究者可參考以下中醫(yī)證候分型，也可根據(jù)本病的臨床表現(xiàn)、試驗藥物的功能主治、目標適應(yīng)癥的特點，以相關(guān)部門發(fā)布的臨床指南或?qū)＜夜沧R等制定證候標準。中醫(yī)證候診斷標準：風邪戀肺證：咳嗽陣作，咽癢即咳，無痰或痰少，或鼻流清涕，舌淡，

6、苔薄白，脈弦。寒飲伏肺證：陣咳夜甚，痰少清稀有沫，畏寒怕冷，遇冷易咳，舌淡，苔薄滑，脈緊。氣陰兩虛證：干咳無痰，咳聲低微，氣短懶言，舌淡少苔，脈細。（三）受試者的選擇1.納入標準 符合CVA的診斷，以及選擇與處方相應(yīng)的中醫(yī)證候的診斷標準。自愿簽署知情同意書者。對于年齡的選擇，研究者可以根據(jù)研究需要決定入組受試者的年齡范圍。2.排除標準 需根據(jù)藥物的特點、目標適應(yīng)癥的情況，以及倫理學等因素合理制定。需排除其他病因?qū)е碌穆钥人?、有并發(fā)癥以及有其他系統(tǒng)性疾病的受試者。妊娠或哺乳期婦女，過敏體質(zhì)或有藥物過敏（史）者，也不宜參加研究。3.對照藥選擇 在符合醫(yī)學倫理的基礎(chǔ)上，臨床試驗可采用安慰劑對照；選

7、用陽性藥物對照的，該藥物必須具有充分的循證醫(yī)學的證據(jù)。（四）退出或中止標準受試者的退出：根據(jù)CVA的臨床特點，制定嚴格的中止標準和緊急情況處理措施。試驗中受試者出現(xiàn)病情加重或者并發(fā)癥的，或出現(xiàn)嚴重不良事件者，該受試者一般應(yīng)退出試驗，并采取必要的治療措施。試驗開始前，申辦者應(yīng)擬定病情惡化時，是否決定受試者退出的具體標準，并會同研究者討論核準。另外，根據(jù)知情同意書的規(guī)定，受試者有權(quán)中途退出試驗，或受試者雖未明確提出退出試驗，但不再接受用藥及檢測而失訪，也屬于“退出”（或“脫落”），應(yīng)盡可能了解其退出的原因，并加以記錄。無論何種原因，對研究者或受試者決定退出試驗的病例，應(yīng)保留其原始病歷及病例記錄表，

8、并以其最后一次的檢測結(jié)果轉(zhuǎn)結(jié)為最終結(jié)果，對其療效和不良反應(yīng)進行全數(shù)據(jù)集分析。試驗中止：臨床試驗中發(fā)生嚴重安全性問題，研究者認為受試者安全性可能受到損害危險；在試驗中發(fā)現(xiàn)臨床試驗方案有重大失誤，難以評價藥物效應(yīng)；臨床試驗方案設(shè)計較好，但在實施中發(fā)生了重要偏差，難以評價藥物效應(yīng)等。以上情況應(yīng)及時中止臨床試驗。（五）療程與觀測時點設(shè)計根據(jù)臨床試驗目的、藥物處方特點、前期研究基礎(chǔ)和主要療效指標的變化特點，設(shè)定合理的療程和觀測時點。對定位于改善咳嗽癥狀的試驗，療程可在714天。對定位于控制疾病的試驗，療程可在812周。對定位于預防發(fā)展為典型哮喘的試驗，療程應(yīng)根據(jù)具體情況合理確定，并在停藥后隨訪。研究者應(yīng)

9、考慮到季節(jié)、氣候等變化會對CVA產(chǎn)生影響，療程的設(shè)計應(yīng)考慮這些因素，避免其對疾病的轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生影響。受試者癥狀/體征、緩解程度等應(yīng)有受試者日記卡記錄。（六）有效性評價根據(jù)臨床試驗目的和定位，確定主要療效指標和次要療效指標。1.對定位于改善咳嗽癥狀的試驗，應(yīng)以咳嗽減輕所需要的時間為起效時間，以咳嗽癥狀緩解的程度來評價。2.對定位于控制疾病的試驗，應(yīng)以降低咳嗽敏感性，降低氣道高反應(yīng)性，減少復發(fā)的頻率，減輕復發(fā)時咳嗽的嚴重程度等的結(jié)果來評價。3.對定位于預防發(fā)展為典型哮喘的試驗，應(yīng)以CVA最終演變?yōu)榈湫拖霓D(zhuǎn)化率來評價。4.中醫(yī)證候的療效評價，可以考慮采用中醫(yī)主癥+次癥的積分值計算。即證候療效判定標準

10、積分值下降程度：臨床控制：95%，顯效：70%，有效30%，無效：不足30%。（七）安全性評價對于安全性的評價，首先應(yīng)關(guān)注一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、脈搏、血壓），血、尿、便常規(guī)，血糖、肝、腎功能和心電圖等安全性指標。其次，除上述指標外，應(yīng)根據(jù)試驗目的和試驗藥物可能存在的潛在安全性問題，設(shè)計相應(yīng)的安全性指標，并制定合理的訪視時點。試驗過程中若出現(xiàn)不良反應(yīng)、實驗室指標的異常，應(yīng)及時觀察受試者病情變化，并及時復查、追蹤，進行綜合分析。應(yīng)重視不良事件的報告。同時，注意試驗藥物的禁忌、注意事項以及飲食方面等的相關(guān)研究。（八）合并用藥需要注意的是，在實施臨床研究時，需避免選擇對研究目標有干擾的藥物。

11、受試者既往服用了控制慢性病的藥物，如治療高血壓、糖尿病等藥物，在試驗中要如實記錄服藥情況，在研究中應(yīng)盡量減少或者避免合并用藥對試驗藥物安全性和有效性評價造成影響。（九）試驗的質(zhì)量控制為了保證研究的一致性，研究過程中實施盲法操作，保證受試者隨機入組，降低選擇偏倚，做到均衡可比。應(yīng)重視脫落和失訪。研究者要如實報告脫落和失訪的實際情況，不能隨意剔除相應(yīng)的病例，因這部分受試者的情況變化可能包含試驗藥物的不良反應(yīng)等情況。（十）統(tǒng)計方法應(yīng)符合統(tǒng)計學的一般要求。樣本量的設(shè)計應(yīng)根據(jù)統(tǒng)計學和法規(guī)的要求計算，事先要有研究藥物的有效率的數(shù)據(jù)。可以參考該類藥以前治療CVA的有效率，或該藥有效率的預試驗等資料來確定。（

12、十一）隨訪根據(jù)試驗目的不同，決定隨訪的方式、時點、內(nèi)容等。三、附錄咳嗽的評估主要包括視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）、咳嗽癥狀積分、生活質(zhì)量測評、咳嗽頻率監(jiān)測及咳嗽敏感性檢測等，有助于病情評估及療效觀察。1.VAS評分系統(tǒng)：由患者根據(jù)自己的感受在標記010cm的直線上劃記相應(yīng)刻度以表示咳嗽的程度，也可采用從0100mm標記。與咳嗽癥狀積分相比，VAS的評分等級劃分更細，有助于治療前后的縱向比較。2.咳嗽癥狀積分：采用咳嗽癥狀積分表進行相對量化的癥狀評分，用于咳嗽程度和療效的臨床評定?？人园Y狀積分表分為日間積分和夜間積分兩部分，但不同級別之間不容易區(qū)分，具體見下

13、表。咳嗽癥狀積分表分值日間咳嗽癥狀積分夜間咳嗽癥狀積分0無咳嗽無咳嗽1偶有短暫咳嗽入睡時短暫咳嗽或偶有夜間咳嗽2頻繁咳嗽，輕度影響日常活動因咳嗽輕度影響夜間睡眠3頻繁咳嗽，嚴重影響日常活動因咳嗽嚴重影響夜間睡眠3.咳嗽生活質(zhì)量測評：針對咳嗽的專用量表主要為慢性咳嗽影響問卷（CCIQ），包括咳嗽專用生活質(zhì)量問卷（CQLQ）、萊切斯特咳嗽問卷（LCQ）等。4.咳嗽頻率監(jiān)測：咳嗽癥狀積分、VAS評分和咳嗽生活質(zhì)量測評仍為主觀評價工具。咳嗽頻率監(jiān)測是對患者一定時間內(nèi)發(fā)生的咳嗽頻次、強度及其特征所進行的客觀記錄和分析，是客觀評估咳嗽病情及療效觀察的理想方法。受患者的主觀耐受性影響，咳嗽頻率不一定與患者自我感知的咳嗽嚴重程度成正比。5.咳