臨床藥代動力學

1、第1節(jié) 概 述l藥物代謝動力學藥物代謝動力學(pharmacokinetics)，簡稱藥代動力學，是應用動力學原理與數學模型，定量地描述藥物的吸收、分布、代吸收、分布、代謝和排泄謝和排泄隨時間變化動態(tài)規(guī)律的一門學科 換言之，即研究體內藥物的存在位置、數量與時間之間的關系l研究意義：研究意義：通過研究藥物在體內的動力學過程，制定最佳的給藥方案以及給藥劑量、給藥頻度，指導臨床合理用藥第第2節(jié)節(jié) 藥物的體內過程藥物的體內過程 吸吸 收收 absorption 分分 布布 distribution 代代 謝謝 metabolism 排排 泄泄 elimination藥物體內過程吸吸 收收 指藥物未經化

2、學變化而進入血液循環(huán)的過程指藥物未經化學變化而進入血液循環(huán)的過程 靜脈給藥直接進入血液循環(huán)，不存在吸收過程 口服、肌注、皮下注射、直腸給藥等，進入循環(huán)要有 一定的通路和時間，這個過程為吸收 通常認為，只有吸收的藥物，才能發(fā)揮預期療效，因此，藥物吸收的多少與難易，對藥物作用有決定性的影響消化道給藥的吸收消化道給藥的吸收n口腔吸收：口腔吸收：如舌下給藥，可通過口腔黏膜吸收 口腔崩解片、口頰片n胃吸收：胃吸收：藥物的脂溶性及pH值是決定胃吸收量的 主要因素。由于藥物在胃內滯留時短，吸收量有限n小腸吸收：小腸吸收：藥物吸收的主要部位n直腸吸收：直腸吸收：栓劑等直腸給藥，通過直腸黏膜吸收影響消化道吸收的

3、因素影響消化道吸收的因素n 藥物的性質：藥物的性質：藥物的解離度及藥物分子的脂溶性。 一般來說，分子型的藥物較離子型的易吸收n 藥物的劑型：藥物的劑型：溶液劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、 緩控釋劑等n 首關效應：首關效應：藥物經腸道吸收或隨血流首次進入肝 臟時，藥物被腸液或腸酶破壞及在肝臟受到藥酶代謝，導致進入體循環(huán)的藥量減少。 例如：普奈洛爾、硝酸甘油由于首關效應，僅有例如：普奈洛爾、硝酸甘油由于首關效應，僅有10%的藥的藥 物進入體循環(huán)物進入體循環(huán)n藥物相互作用：藥物相互作用：不同藥物合用，有時會生成復合物、不同藥物合用，有時會生成復合物、 離子對及絡合物等，減少了藥物離子對及絡合物等，減少了

4、藥物 的吸收的吸收 例如：阿奇霉素與鋁、鎂鹽同服可生成絡合物，影響吸收，從而降低血例如：阿奇霉素與鋁、鎂鹽同服可生成絡合物，影響吸收，從而降低血藥峰濃度藥峰濃度n食物的影響：食物的影響： 食物的食物的pH值、脂溶性、纖維素含量、值、脂溶性、纖維素含量、 對胃腸道的刺激程度等，都會影響對胃腸道的刺激程度等，都會影響 到藥物的吸收到藥物的吸收注射給藥的吸收注射給藥的吸收n靜脈注射：靜脈注射：藥物直接進入血液循環(huán)n肌肉注射：肌肉注射：吸收速率與藥物的水溶性和注射部位的局部血流量有關n皮下注射：皮下注射：吸收速度較肌肉注射慢 經皮膚給藥的吸收經皮膚給藥的吸收n劑型劑型:貼劑、霜劑、凝膠劑等貼劑、霜劑、

5、凝膠劑等n除小分子外，藥物主要經過透皮吸收除小分子外，藥物主要經過透皮吸收n吸收速率主要決定于油吸收速率主要決定于油/水分配系數水分配系數n主要是發(fā)揮局部作用主要是發(fā)揮局部作用n也有經過透皮吸收發(fā)揮全身作用的制劑也有經過透皮吸收發(fā)揮全身作用的制劑呼吸道給藥的吸收呼吸道給藥的吸收n經鼻黏膜或肺泡吸收經鼻黏膜或肺泡吸收n由于肺泡面積大，血管豐富，呼吸道給藥能很由于肺泡面積大，血管豐富，呼吸道給藥能很快吸收快吸收n臨床上的劑型有：鼻噴劑、吸入劑等臨床上的劑型有：鼻噴劑、吸入劑等分分 布布n藥物吸收進入循環(huán)后，向各個臟器和組織的轉運稱為藥物吸收進入循環(huán)后，向各個臟器和組織的轉運稱為分布分布n藥物在體內

6、的分布與藥物作用的強度、速度、持續(xù)時藥物在體內的分布與藥物作用的強度、速度、持續(xù)時間及毒副作用和組織的蓄積性都有密切的關系間及毒副作用和組織的蓄積性都有密切的關系n藥物到達某組織的分布速度，主要決定于該組織的藥物到達某組織的分布速度，主要決定于該組織的血血流量和膜的通透性流量和膜的通透性影響因素影響因素n灌注速率：灌注速率：藥物在血流豐富組織的分布遠比血流少的組織迅速n膜屏障：膜屏障：血腦屏障及胎盤屏障n血漿蛋白結合率血漿蛋白結合率：進入循環(huán)系統的藥物，部分以游離狀態(tài)存在于血漿中，部分與血漿蛋白結合，僅游離型藥物才能轉運到作用部位產生藥理效應 血漿蛋白結合血血液液血細胞血細胞(45%)血漿血漿

7、(55%)紅細胞紅細胞蛋白質蛋白質(7%)血小板血小板水水(91%)白細胞白細胞糖類糖類(0.1%)無機鹽無機鹽(0.9%)脂質脂質(1%)白蛋白白蛋白a1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白脂蛋白脂蛋白球蛋白球蛋白其他蛋白等其他蛋白等 酸性藥物主要與白蛋白結合 堿性藥物主要與1酸性糖蛋白或脂蛋白 結合 許多內源性物質及維生素等主要與球蛋 白結合注意注意:這種結合是可逆的，結合與解離處于動這種結合是可逆的，結合與解離處于動態(tài)平衡態(tài)平衡蛋白結合蛋白結合血漿蛋白結合率血漿蛋白結合率n藥物與血漿蛋白結合的程度。常以結合藥物的濃度與總濃度的比值表示n比值大于90%，表示高度結合n小于20%，表示低度結合n結合率的大

8、小是影響藥物在體內分布的重要因素蛋白結合對藥物作用的影響n對于血漿蛋白結合率高的藥物，在藥物結合達飽和時，再增加給藥量，血藥濃度驟增n兩種藥物競爭血漿蛋白的同一結合部位可使蛋白結合率低的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產生毒性反應n某些藥物與組織中存在的蛋白質、脂肪、酶等發(fā)生可逆的非特異結合，可逆的非特異結合，使組織中濃度高于血漿中游離藥物濃度代代 謝謝 也稱藥物的生物轉化。指藥物進入人體后，受也稱藥物的生物轉化。指藥物進入人體后，受機體作用發(fā)生的機體作用發(fā)生的化學結構變化化學結構變化藥物被代謝后：藥物被代謝后： 多數可能轉化為無活性物質 也可能從原來無藥理活性的物質轉變?yōu)橛谢钚缘?代謝物 有

9、時生成不同活性的代謝物 甚至有時可能生成有毒物質因而代謝過程并不等于解毒過程因而代謝過程并不等于解毒過程 生物轉化分為兩相生物轉化分為兩相n相反應相反應：藥物在酶的作用下氧化、還原或水解等，主要由肝微粒體混合功能氧化酶(細胞色素P450)以及存在于細胞漿、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化n相反應：相反應：為結合反應，許多經過氧化反應的藥物可在相應酶催化下，與體內葡萄糖醛酸、乙?；?、谷胱甘肽、甘氨酸、磺酸等結合，或乙?；?、甲基化，使水溶性增加或活性下降并易于排泄影響因素影響因素年齡年齡 胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低，對藥物的敏感性比成人高，常規(guī)劑量就可能出現很強毒性。老年人的

10、藥物代謝功能也會降低遺傳差異遺傳差異 不同種族和不同個體間由于遺傳因素的影響，對同一藥物的代謝存在極為顯著的差異病理狀態(tài)病理狀態(tài) ：如肝炎患者對乙酰氨基酚的半衰期如肝炎患者對乙酰氨基酚的半衰期比正?；颊唛L比正常患者長藥物誘導和抑制藥物誘導和抑制 誘導劑：包括苯巴比妥和其他巴比妥類藥物、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合氯醛等（加速代謝） 共同特點是：親脂、易與細胞色素P450結合并具有較長的半衰期 抑制劑：包括氯霉素、對氨基水楊酸、異煙肼和保泰松等 特點：常與抑制劑的血藥濃度有關排排 泄泄n藥物的原形或其代謝產物通過排泄器官排出體藥物的原形或其代謝產物通過排泄器官排出體外的過程稱為排泄外的過程稱

11、為排泄n藥物可通過腎、肺、膽囊、唾液、乳腺、汗腺排泄。其中最重要的是腎、肝膽排泄腎排泄腎排泄n腎臟是最重要的排泄器官n包括： 腎小球濾過 腎小管分泌 腎小管的重吸收：n腎排泄率濾過率分泌率重吸收率 腎小球濾過腎小球濾過：腎小球毛細血管通性大，分子量低于20000的物質均能通過，除了與血漿蛋白結合的藥物外，游離藥物及藥物的代謝物均通過腎小球濾過進入腎小管 腎小管分泌腎小管分泌： 包括兩個主動轉運系統： 一個主動分泌弱酸性藥物一個主動分泌弱酸性藥物 一個分泌弱堿性藥物一個分泌弱堿性藥物 兩個系統均為非特異性，可發(fā)生競爭性抑制 例：例：丙磺舒屬酸性藥物，可能抑制其他酸性藥物如對氨基水楊酸、吲哚美辛、

12、青霉素等的排泄。所以臨床上青霉素和丙磺舒合用，可以抑制青霉素的代謝，提高青霉素的血藥濃度和作用時間注意：注意：許多藥物與主動轉運系統的親和力大于與血漿蛋白的親和力，所以腎小管排泌藥物不受蛋白結合率影響腎小管的重吸收腎小管的重吸收：濾過液中的藥物在腎小管 被吸收回血主動重吸收：主動重吸收：發(fā)生在腎近曲小管，主要回收身體必需的營養(yǎng)物質被動重吸收：被動重吸收：主要在腎遠曲小管，屬被動擴散吸收 膽汁排泄膽汁排泄n以原形或與葡萄糖醛酸及谷胱甘肽結合后主動轉運到膽汁以原形或與葡萄糖醛酸及谷胱甘肽結合后主動轉運到膽汁中，然后隨糞便排出中，然后隨糞便排出n肝臟三個彼此獨立的載體主動轉運系統，分別如下肝臟三個彼

13、此獨立的載體主動轉運系統，分別如下： 陰離子轉運系統 (有機酸類如對氨基馬尿酸、磺溴酞、青霉素等) 陽離子轉運系統 (有機堿類如奎寧、紅霉素等) 中性化合物轉運系統如強心苷等n肝臟排泌有機酸和有機堿至膽汁的機制也存在同類藥物相互競爭的現象，例如丙磺舒抑制利福平及吲哚美辛的膽汁排泄 肝腸循環(huán)（肝腸循環(huán)（hepatoenteral circulation） 藥物在肝細胞與葡萄糖醛酸等結合后排入膽汁，隨膽汁到達小腸后被水解，游離藥物被重吸收例子：例子：洋地黃苷、苯巴比妥、卡馬西平、吲哚美辛等藥物在體內可進行肝腸循環(huán)，使藥物作用時間延長第第3節(jié)節(jié) 臨床藥代動力學研究進展臨床藥代動力學研究進展l群體藥代

14、動力學及其臨床應用群體藥代動力學及其臨床應用l手性藥物的藥代動力學研究手性藥物的藥代動力學研究l中藥藥代動力學研究中藥藥代動力學研究1、群體藥代動力學及其臨床應用、群體藥代動力學及其臨床應用前前 提：提： 從臨床實際治療環(huán)境及醫(yī)學倫理學出發(fā)，在臨床病人中特別是重病患者、兒童及老年病人中采用頻繁取血、較嚴格的取樣時間研究治療藥物的藥代動力學往往非常困難。為了解決這一矛盾，引入了群體藥動學的概念概概 念：念：l所謂群體群體就是根據觀察目的所確定的研究對象或病人的總體l群體藥動學群體藥動學即藥代動力學的群體分析法，定量地考察患者群體中藥物濃度的決定因素，即群體藥代動力學參數，包括群體典型值、固定效應

15、參數、個體間變異、個體自身變異l群體分析法群體分析法就是應用經典藥動學基本原理結合統計學方法研究群體參數的分布特征，即典型藥代動力學參數和群體存在的變異群體藥動學具有以下優(yōu)點：群體藥動學具有以下優(yōu)點：(1) 取樣點少，適合臨床開展，易為病人接受(2) 定量考察患者生理、病理因素對藥代動力學參數的影響，以及各種隨機效應。群體藥代動力學參數的估算對于制定特殊群體病人的用藥劑量方案及根據所測得的血藥濃度來優(yōu)化給藥有重要意義(3) 群體藥代動力學原理適用于群體藥效學、群體藥動藥效學(PK-PD)研究2、手性藥物的藥代動力學研、手性藥物的藥代動力學研究究l手性藥物從原子組成來看是完全一樣，但其空間結構完

16、全不同，他們構成了實物和鏡像的關系，也可比喻成左右手的關系，所以叫做手性藥物 l手性藥物之間，除了某些光學特征之外，物理性質幾乎完全一致，化學性質也大致相同l然而盡管藥物的分子結構完全相同，但是不同的立體構象卻會導致其體內的藥代動力學過程的差異手性特征對吸收過程中的影響l藥物在胃腸道的被動擴散，看不到手性對映體之間的差異l當藥物的吸收有某種主動轉運方式參與時，對映體之間因立體構象的不同而與載體的親和能力存在差異，使得吸收后的對映體的比例發(fā)生了變化手性特征對分布過程中的影響分布過程兩個影響因素：l藥物的油水分配系數，為一物理常數，不存在手性差異的影響l與血漿及組織蛋白的結合能力，藥物與蛋白質的三

17、維結合，立體構象的差別必然反映在結合程度的強弱上手性特征對代謝過程中的影響 l影響肝臟代謝的主要因素包括肝血流量，藥物與藥酶反應的活性，與葡萄糖醛酸等活性物質的結合能力，以及游離藥物的濃度等幾個因素l除肝血流量外的幾個因素均屬于分子之間的三維結合，藥物的手性特征必然會產生影響l只有游離藥物可以進入原尿，對映體與血漿蛋白立體結合的多少會影響到其在腎小球的濾過l腎小管分泌屬主動轉運，有載體參與，所以藥物立體構象的影響也會十分明顯l手性藥物的研究還有助于人們進一步認識藥物的作用(或相互作用機制)手性特征對排泄過程中的影響3、中藥藥代動力學研究、中藥藥代動力學研究意意 義義：l闡明和完善中藥復方組方原理及其作用機制，獲取中藥復方藥動學參數l發(fā)現新活性代謝產物和創(chuàng)新中藥新藥l中藥復方成分復雜，干擾因素多，因此其藥動學研究不同于西藥，有較大的難度(1) 血藥濃度法 通過測定中藥復方已知成分在體液中的濃度，計算各種藥動學參數缺點：l中藥復方有效成分難以確定，其效應具有多重性，而且中藥復方是作為一個整體發(fā)揮作用的，其中的某一成分不能完全反映中藥的活性l對檢測方法要求高 (2) 生物效應法 中藥復方成分可分為有效成分和毒性成分兩部分，可針對性地分別進行研究，推算其藥動學參數 關鍵：如何選擇合適的藥理效應指標關鍵：如何選擇合適的藥理效應指標l選擇