特發(fā)性肺纖維化診療專家共識(shí)2019

1、特發(fā)性肺纖維化診療專家共識(shí)20202002年7月中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定了“特發(fā)性肺（間質(zhì)）纖維化診斷和治療指南（草案）”1。近十幾年來(lái)對(duì)特發(fā)性肺纖維化（idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF）的自然病程、病因?qū)W、發(fā)病機(jī)制和診斷方法都有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)2-3，特別是抗肺纖維化藥物的研發(fā)取得了一定進(jìn)展，使IPF的治療進(jìn)入了新階段4。為規(guī)范IPF的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)間質(zhì)性肺疾病學(xué)組組織專家充分討論后，結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展，參照國(guó)際最新指南，制定本專家共識(shí)。一1、概念I(lǐng)PF是一種病因不明，慢性進(jìn)行性纖維化性間質(zhì)性肺炎，病變局限在肺臟，好發(fā)于中老年男性人群，主要表

2、現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難，伴限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙，導(dǎo)致低氧血癥、甚至呼吸衰竭，預(yù)后差，其肺組織學(xué)和胸部高分辨率CT（HRCT）表現(xiàn)為普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）1-3。在臨床上，IPF的概念需要與以下疾病概念區(qū)分。1 .間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitiallungdisease,ILD）：亦稱作彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾?。―PLD）,是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病的總稱。臨床主要表現(xiàn)進(jìn)行性加重的呼吸困難、通氣功能障礙伴彌散功能降低、低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變。2 .特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathicinterstitialpneumo

3、nias,IIPs）:即目前病因不明的間質(zhì)性肺炎，屬于ILD疾病譜的一組疾病。2013年發(fā)表的有關(guān)IIPs的國(guó)際多學(xué)科分類，將IIPs分為主要的IIPs、罕見的IIPs和未分類的IIPs3（表1）。主要的IIPs有6種類型，包括IPF、特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎（iNSIP）、呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病（RB-ILD）、脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）、隱源性機(jī)化性肺炎（COP）、急性間質(zhì)性肺炎（AIP）。罕見的IIPs有2種類型，包括特發(fā)性淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（iLIP）和特發(fā)性胸膜肺實(shí)質(zhì)彈力纖維增生癥（iPPFE）。IPF是主要的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎中最為重要的一種類型。表1美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸

4、學(xué)會(huì)有關(guān)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIPs）的國(guó)際多學(xué)科分類（2013）分類臨床-影像-病理診斷相應(yīng)影像和（或）組織病理形態(tài)學(xué)類型主要的慢性纖維化性間特發(fā)性肺纖維化（IPF）普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）IIPs質(zhì)性肺炎特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎非特異性間質(zhì)性肺炎(iNSIP)(NSIP)吸煙相關(guān)性間質(zhì)呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺呼吸性細(xì)支氣管炎（RB）性肺炎疾病(RB-ILD)DIP脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）急性/亞急性間隱源性機(jī)化性肺炎（COP）機(jī)化性肺炎（OP）質(zhì)性肺炎急性間質(zhì)性肺炎（AIP）彌漫性肺泡損傷（DAD）罕見的IIPs特發(fā)性淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎LIP(iLIP)PPFE特發(fā)性胸膜肺交質(zhì)彈力纖

5、維增生癥(iPPFE)未分類的IIPs、診斷1 .臨床表現(xiàn)：發(fā)病年齡多在中年及以上，男性多于女性。起病隱匿，主要表現(xiàn)為干咳、進(jìn)行性呼吸困難，活動(dòng)后明顯。大多數(shù),患者雙下肺可聞及吸氣末爆裂音（velcro啰音），超過半數(shù)可見杵狀指（趾）。終末期可出現(xiàn)發(fā)綃、肺動(dòng)脈高壓、肺心病和右心功能不全的征象。2 .胸部HRCT:胸部X片診斷IPF的敏感性和特異性差，胸部HRCT是診斷IPF的必要手段。UIP的胸部HRCT特征性表現(xiàn)為胸膜下、基底部分布為主的網(wǎng)格影和蜂窩影，伴（或不彳）牽拉性支氣管擴(kuò)張，磨玻璃樣改變不明顯2（圖1,2）,其中蜂窩影是診斷確定UIP型的重要依據(jù)。當(dāng)胸部HRCT顯示病變呈胸膜下、基底

6、部分布，但只有網(wǎng)格改變，沒有蜂窩影時(shí)，為可能UIP型2（圖35）。當(dāng)胸部HRCT示肺部病變分布特征和病變性質(zhì)與上述情況不符時(shí)為非UIP型（圖6）,如廣泛微結(jié)節(jié)、氣體陷閉、非蜂窩狀改變的囊狀影、廣泛的磨玻璃影、實(shí)變影，或沿支氣管血管束為著的分布特點(diǎn)，均提示其他疾病。如UIP型改變合并胸膜異常，如胸膜斑、鈣化、顯著的胸腔積液時(shí)，多提示為其他疾病引起的繼發(fā)性UIP。IPF患者可見輕度的縱隔淋巴結(jié)腫大，短軸直徑通常v1.5cm。圖1,2普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）型：患者男，74歲，軸位高分辨率CT肺窗（圖1）示雙下肺胸膜下網(wǎng)格影及蜂窩影（箭頭所示）；冠狀位重組像（圖2）示網(wǎng)格影及蜂窩影，雙下肺分布圖3

7、5可能普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）型：患者男，78歲，軸位高分辨率CT肺窗中間支氣管層面（圖3）顯示雙肺胸膜下少許小葉間隔增厚；冠狀重組像（圖4）顯示雙肺外周胸膜下線狀及網(wǎng)狀影，雙下肺分布；兩側(cè)肺底層面（圖5）顯示雙側(cè)下葉后基底段網(wǎng)狀影，無(wú)蜂窩影圖6非普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）型：患者男，62歲，淋巴瘤化療后，冠狀重組像顯示雙肺多發(fā)斑片狀實(shí)變影及磨玻璃影，內(nèi)見多發(fā)小含氣腔，病變以雙上肺分布為主，雙肺含氣腔不是蜂窩影，為小葉中心型肺氣腫基礎(chǔ)上的實(shí)變影和磨玻璃所致3 .肺功能：主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、彌散量降低伴低氧血癥或I型呼吸衰竭。早期靜息肺功能可以正?；蚪咏?，但運(yùn)動(dòng)肺功能表現(xiàn)P（A-

8、a）O2增加和氧分壓降低。4 .組織病理學(xué)：對(duì)于HRCT呈不典型UIP改變，診斷不清楚，沒有手術(shù)禁忌證的患者需考慮外科肺活檢。IPF的特征性組織病理學(xué)改變是UIP,其主要病變?yōu)槔w維化，病變的程度及分布不均一。低倍顯微鏡下觀察，同時(shí)可見伴有蜂窩肺改變的瘢痕纖維化區(qū)域和病變較輕甚至正常的肺組織區(qū)域2（圖7）。病變通常以胸膜下和間隔旁肺實(shí)質(zhì)為著。炎癥較為輕微，可有少量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞間質(zhì)浸潤(rùn)，伴n型肺泡上皮細(xì)胞和細(xì)支氣管上皮細(xì)胞增生。纖維化區(qū)域主要由致密的膠原纖維組成，可見散在分布的成纖維細(xì)胞灶2（圖8）。蜂窩肺區(qū)域由囊性纖維化的氣腔組成，通常襯附著細(xì)支氣管上皮細(xì)胞，腔內(nèi)有黏液和炎癥細(xì)胞填充。肺纖維

9、化區(qū)域和蜂窩肺病變區(qū)域中的肺臟間質(zhì)可見平滑肌增生。圖7病理組織學(xué)普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）:顯微鏡下可見斑片狀肺纖維化，病變分布不均，有殘存正常的肺組織，纖維化病變主要分布于肺周邊部肺膜下HE染色低倍放大圖8普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）病變中的纖維母細(xì)胞灶。顯微鏡下可見纖維母細(xì)胞灶位于肺泡壁一側(cè)，常呈梭形，微隆起，其內(nèi)見增生的肌纖維母細(xì)胞及藍(lán)染的間質(zhì)HE染色高倍放大UIP的病理鑒別診斷主要包括結(jié)締組織病相關(guān)性ILD、慢性過敏性肺炎、藥物性肺損傷和石棉肺等。5 .診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除其他已知原因的ILD（例如家庭或職業(yè)環(huán)境暴露、結(jié)締組織病和藥物毒性）。（2）HRCT表現(xiàn)為UIP型（此類患者不建議行

10、外科肺活檢）。（3）已進(jìn)行外科肺活檢的患者，根據(jù)HRCT和外科肺活檢特定的組合進(jìn)行診斷。三、鑒別診斷1 .鑒別診斷流程：IPF的臨床診斷過程采用排除法，對(duì)疑似患者均需要詳細(xì)采集現(xiàn)病史、既往史、治療經(jīng)過、職業(yè)和環(huán)境暴露史、吸煙史、個(gè)人史、家族史，并進(jìn)行體格檢查。此外，以下輔助檢查，如自身抗體、腫瘤標(biāo)志物、支氣管肺泡灌洗液（BALF）細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類，經(jīng)支氣管鏡肺活檢（TBLB）、經(jīng)皮穿刺肺活檢、經(jīng)支氣管淋巴結(jié)穿刺活檢以及外科肺活檢和縱隔鏡淋巴結(jié)活檢等，均有助于與其他ILD相鑒別。2 .其他輔助診斷技術(shù)的臨床價(jià)值：BALF細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類：IPF的BALF細(xì)胞學(xué)檢查不具有特異性，細(xì)胞總數(shù)在正常范圍，中

11、性粒細(xì)胞和（或）嗜酸粒細(xì)胞比例增高，部分患者細(xì)胞分類在正常范圍5。胸部HRCT表現(xiàn)為肯定UIP型的IPF患者，診斷通常不需要進(jìn)行BALF細(xì)胞學(xué)分析5。有條件進(jìn)行BALF細(xì)胞學(xué)分析的醫(yī)院或胸部影像表現(xiàn)為不典型UIP型的患者，可以考慮做這項(xiàng)檢查，對(duì)于排除其他診斷，如過敏性肺炎、嗜酸粒細(xì)胞肺浸潤(rùn)、肺抱子菌肺炎及惡性腫瘤等具有一定價(jià)值。（2）TBLB:TBLB對(duì)于某些ILD,如結(jié)節(jié)病，具有診斷價(jià)值。TBLB由于所獲取的組織塊小，部位局限，通常不能有效地反映肺組織整體病變特征，對(duì)于IPF診斷的特異性低6。（3）自身免疫病血清學(xué)檢查：結(jié)締組織病相關(guān)性ILD可以表現(xiàn)為UIP型。ILD可以作為某種結(jié)締組織病的

12、首發(fā)表現(xiàn)，先于其他特定癥狀出現(xiàn)。大多數(shù)患者均需要篩查血清學(xué)標(biāo)志物，特別是抗核抗體類型和滴度、類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、自身抗體譜和抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體等7。IPF患者的抗核抗體和類風(fēng)濕因子水平可以呈低滴度陽(yáng)性，但是缺乏結(jié)締組織病的其他臨床特征。因此，需要仔細(xì)篩查有無(wú)結(jié)締組織病的癥狀和體征，如關(guān)節(jié)炎、雷諾現(xiàn)象、皮膚肌肉改變、食管運(yùn)動(dòng)異常等。當(dāng)除外結(jié)締組織病后，才能夠診斷為IPF。在患者隨訪的過程中，需要定期復(fù)查上述臨床癥狀、體征或血清學(xué)指標(biāo)，當(dāng)達(dá)到結(jié)締組織病的診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)修正IPF的診斷2。（4）臨床-放射-病理（CRP）多學(xué)科診斷：多學(xué)科診斷模式有助于提高ILD,包括IPF診斷的準(zhǔn)確性

13、8。雖然目前許多醫(yī)院，呼吸?？漆t(yī)生、胸部放射科醫(yī)生和呼吸病理科醫(yī)生共同診斷的模式在實(shí)施中尚存在困難，但是仍必須提倡在有條件的醫(yī)院開展臨床-放射-病理多學(xué)科診斷。四、IPF的自然病程與急性加重1.自然病程：IPF是一類慢性進(jìn)行性加重的疾病，肺功能逐漸惡化，因呼吸衰竭或合并癥而死亡。IPF患者的自然病程呈現(xiàn)異質(zhì)性，大多數(shù)患者表現(xiàn)為緩慢漸進(jìn)性病程，幾年內(nèi)病情穩(wěn)定。部分患者病情進(jìn)展較為迅速，少部分患者經(jīng)歷一次或幾次急性加重，進(jìn)展為呼吸衰竭或死亡3。這些不同自然病程的IPF患者是否代表著不同的臨床表型以及影響自然病程的危險(xiǎn)因素尚不清楚。合并肺動(dòng)脈高壓和肺氣腫可能影響IPF疾病病程9-10。2.IPF急性

14、加重：IPF急性加重是指在無(wú)明確誘因時(shí)出現(xiàn)的病情急劇惡化、呼吸困難加重和肺功能下降，導(dǎo)致呼吸衰竭甚至死亡11。IPF急性加重的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）有IPF病史，或目前臨床、影像和（或）組織學(xué)符合IPF的診斷標(biāo)準(zhǔn)；如果根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)，既往沒有診斷為IPF,目前的影像和（或）肺組織病理應(yīng)該符合普通型間質(zhì)性肺炎型。（2）近30天內(nèi)呼吸困難加重或肺功能惡化，不能用其他原因解釋。（3）胸部高分辨率CT顯示雙肺網(wǎng)格或蜂窩影，符合普通型間質(zhì)性肺炎的表現(xiàn)，在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的磨玻璃影和（或）實(shí)變影；如果沒有既往的高分辨率CT做對(duì)比，可忽略“新出現(xiàn)的肺部影像表現(xiàn)"。（4）氣管內(nèi)分泌物或支氣管肺泡灌洗液檢查

15、沒有肺部感染的證據(jù)；病原學(xué)檢查應(yīng)該包括常規(guī)的細(xì)菌、機(jī)會(huì)性病原體和常見的病毒。（5）排除其他原因，包括左心衰竭、肺血栓栓塞癥和其他原因引起的急性肺損傷。急性肺損傷的病因包括膿毒癥、誤吸、創(chuàng)傷、再灌注性肺水腫、肺挫傷、脂肪栓塞、吸入性損傷、心臟搭橋術(shù)、藥物中毒、急性胰腺炎、輸注血液制品以及干細(xì)胞移植等。當(dāng)臨床資料不完整，不符合上述全部5項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，定義為疑似IPF急性加重。其組織病理學(xué)通常表現(xiàn)為UIP和彌漫性肺泡損傷（DAD）同時(shí)存在，可以出現(xiàn)機(jī)化性肺炎和顯著的成纖維細(xì)胞灶。急性加重能夠使IPF患者的肺功能加劇惡化，縮短生存時(shí)間，治療效果差，病死率高。五、治療（一）非藥物治療1 .戒煙：大多數(shù)I

16、PF患者是吸煙者，吸煙與疾病的發(fā)生具有一定的相關(guān)性，必須勸導(dǎo)和幫助吸煙的患者戒煙。2 .氧療：氧療可以改善患者的缺氧狀況。雖然沒有直接證據(jù)證明氧療可以影響伴有低氧血癥IPF患者的預(yù)后，但從慢性阻塞性肺疾病得出的間接證據(jù)表明，長(zhǎng)程氧療對(duì)患者預(yù)后有顯著的改善作用。推薦參照慢性阻塞性肺疾病氧療指征，靜息狀態(tài)低氧血癥（PaO2<55mmHg,1mmHg=0.133kPa,或SaO2W88%）的IPF患者應(yīng)該接受長(zhǎng)程氧療，氧療時(shí)間>15h/d12。3.機(jī)械通氣：對(duì)于預(yù)后不良的終末期肺纖維化患者，氣管插管機(jī)械通氣治療不能降低病死率13。醫(yī)生應(yīng)該權(quán)衡利弊，與患者及家屬充分溝通。機(jī)械通氣可能是極少

17、數(shù)IPF患者IPF患者的缺氧，延長(zhǎng)生存時(shí)間。進(jìn)行肺移植之前的過渡方式。無(wú)創(chuàng)正壓通氣可能改善部分4 .肺康復(fù)：肺康復(fù)是針對(duì)有癥狀及日?；顒?dòng)能力下降的慢性肺疾病患者的一項(xiàng)干預(yù)手段，旨在減輕癥狀，改善機(jī)體功能，穩(wěn)定或延緩疾病發(fā)展，降低醫(yī)療花費(fèi)。肺康復(fù)的內(nèi)容包括呼吸生理治療，肌肉訓(xùn)練（全身性運(yùn)動(dòng)和呼吸肌鍛煉），營(yíng)養(yǎng)支持，精神治療和教育。肺康復(fù)已經(jīng)用于呼吸功能障礙的慢性阻塞性肺疾病患者的治療,IPF患者肺康復(fù)治療的研究雖然有限，大多數(shù)IPF患者可以推薦接受肺康復(fù)治療。但I(xiàn)PF患者肺康復(fù)的適應(yīng)證、肺康復(fù)處方以及肺康復(fù)對(duì)患者肺臟病理生理、生活質(zhì)量和預(yù)后的影響值得進(jìn)一步研究14。5 .肺移植：不斷發(fā)展的肺移植

18、技術(shù)已經(jīng)成為各種終末期肺疾病的主要治療手段之一。肺移植可以改善IPF患者的生活質(zhì)量，提高生存率，5年生存率達(dá)50%56%15。國(guó)內(nèi)已經(jīng)有多家醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展肺移植，供體捐贈(zèng)與資源共享網(wǎng)絡(luò)的逐步健全，臟器移植準(zhǔn)入制度的建立與完善，使IPF患者篩選和等待肺移植的登記隨訪成為可能。推薦符合肺移植適應(yīng)證的IPF患者納入等待名單，進(jìn)行移植前評(píng)估。IPF接受肺移植的時(shí)機(jī)以及單肺或雙肺移植對(duì)IPF患者預(yù)后的影響，需要進(jìn)一步研究。（二）藥物治療1.酌情使用的藥物：IPF尚無(wú)肯定顯著有效的治療藥物。根據(jù)近年來(lái)的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的結(jié)果，結(jié)合我國(guó)臨床實(shí)際情況，可以酌情使用下列藥物。（1）口比非尼酮：口比非尼酮是種多效性

19、的口比咤化合物，具有抗炎、抗纖維化和抗氧化特性。在動(dòng)物和體外實(shí)驗(yàn)中，口比非尼酮能夠抑制重要的促纖維化和促炎細(xì)胞因子,抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原沉積?？诒确悄嵬軌蝻@著地延緩用力呼氣肺活量下降速率，可能在一定程度上降低病死率16，但副作用包括光過敏、乏力、皮疹、胃部不適和厭食17。推薦輕到中度肺功能障礙的IPF患者應(yīng)用口比非尼酮治療。重度肺功能受損的IPF患者服用口比非尼酮治療能否獲益，以及藥物服用的療程需要進(jìn)一步研究。（2）尼達(dá)尼布：是一種多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血小板衍化生長(zhǎng)尼達(dá)尼布能夠顯著地減少因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體。IPF患者FVC下降的絕對(duì)值，一定

20、程度上緩解疾病進(jìn)程18,希望可為IPF的治療增加選項(xiàng)。最常見的不良反應(yīng)是腹瀉，大多數(shù)病情不嚴(yán)重，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生18。推薦輕到中度肺功能障礙的IPF患者應(yīng)用尼達(dá)尼布治療。重度肺功能障礙的IPF患者服用尼達(dá)尼布治療能否獲益，以及藥物服用的療程需要進(jìn)一步探討。（3）抗酸藥物：IPF合并高發(fā)的胃食管反流病，其中近半數(shù)患者沒有臨床癥狀19。慢性微吸入包括胃食管反流是繼發(fā)氣道和肺臟炎癥的危險(xiǎn)因素，可能引起或加重IPF。應(yīng)用抗酸藥物包括質(zhì)子泵抑制劑或組織胺2受體拮抗劑，可能降低胃食管反流相關(guān)肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)。雖然沒有足夠的證據(jù)證實(shí)抗酸藥物治療能夠延緩IPF肺功能的下降，抗酸治療也不能降低IPF患者的全因病死

21、率或住院率2,4,19o但是鑒于慢性微吸入包括胃食管反流可能的肺損傷作用，IPF患者可以規(guī)律應(yīng)用抗酸治療。IPF抗酸治療的有效性和安全性以及與抗纖維化治療藥物的相互作用，需要進(jìn)一步研究。（4）N-乙酰半胱氨酸：N-乙酰半胱氨酸能夠打破黏蛋白的二硫鍵，降低黏液的黏稠度；高劑量（1800mg/d）時(shí)，N-乙酰半胱氨酸在IPF患者體內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽前體，間接提高肺臟上皮細(xì)胞襯液中谷胱甘肽水平，起到抗氧化作用。N-乙酰半胱氨酸單藥治療可以改善IPF患者的咳痰癥狀，長(zhǎng)期服用安全性好20。在臨床試驗(yàn)中，N-乙酰半胱氨酸單藥治療，對(duì)IPF患者FVC的下降沒有延緩作用，不能改善生活質(zhì)量，也不能降低IPF急

22、性加重頻率和病死率21,但對(duì)于部分TOLLIP基因表型的IPF患者，N-乙酰半胱氨酸有一定療效22。并且，N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合口比非尼酮治療中晚期IPF患者優(yōu)于單用口比非尼酮23。對(duì)于已經(jīng)應(yīng)用N-乙酰半胱氨酸單藥治療的IPF患者，可以維持治療。2.不推薦使用的藥物或治療方案：下列藥物或治療方案對(duì)于大多數(shù)IPF患者不推薦使用，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)臨床情況酌情掌握。（1）潑尼松、硫陛喋吟和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療：糖皮質(zhì)激素（以下簡(jiǎn)稱激素）聯(lián)合硫陛喋吟和N-乙酰半胱氨酸曾經(jīng)被認(rèn)為是IPF的“標(biāo)準(zhǔn)治療”。IPF以肺纖維化改變?yōu)橹?，激素?lián)合免疫抑制劑治療缺乏理論依據(jù)。三藥聯(lián)合治療IPF患者，不能延緩疾病進(jìn)展卻伴

23、有諸多的副作用，或使原有合并癥如糖尿病、心腦血管疾病和骨質(zhì)疏松等惡化24。不推薦應(yīng)用潑尼松、硫陛喋吟和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療穩(wěn)定期的IPF。（2）抗凝藥物：肺纖維化形成中伴隨著血管內(nèi)皮的損傷，凝血系統(tǒng)激活、纖維蛋白沉積和纖溶異常。口服華法林治療IPF有可能增加病死率、出血等副作用25。對(duì)于沒有合并靜脈血栓栓塞癥或心房顫動(dòng)的IPF患者，不推薦長(zhǎng)期應(yīng)用抗凝藥物治療。（3）西地那非：西地那非是一種磷酸二酯酶5抑制劑，能夠改善IPF患者的生活質(zhì)量，但是不能延緩IPF疾病進(jìn)展，也不能降低IPF急性加重頻率或病死率，可能帶來(lái)副作用和高昂的醫(yī)療花費(fèi)26。不推薦IPF患者應(yīng)用西地那非治療。（4）波生坦和馬西替坦：波生坦和馬西替坦是雙重內(nèi)皮素-A、內(nèi)皮素-B拮抗劑，用于肺動(dòng)脈高壓的治療，均不能延緩IPF疾病進(jìn)展或降低病死率27。不管IPF患者是否合并肺動(dòng)脈高壓，均不推薦波生坦或馬西替坦治療。但是，合并肺動(dòng)脈高壓是IPF患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素9,由于IPF合并肺動(dòng)脈高壓的治療研究資料有限，需要探討選擇適當(dāng)?shù)乃幬镏委煼蝿?dòng)脈高壓，評(píng)估其有效性和安全性。（5）伊馬替尼：伊馬替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制PDGFR,抑制肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化和增殖，抑制細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮抗肺纖維化作用。口服伊馬替尼不能延緩IPF疾病進(jìn)