制藥溶出方法有效性評價

1、12溶出分析課程3導言4內(nèi)容范圍5背景- 16背景- 27溶出方法課程8910111213141516171819202122溶出分析課程23裝置的合格評價 1/224合格評價的背景25安裝的合格性評價26操作的合格性評價27性能的合格性評價v轉(zhuǎn)速v晃動v軸中調(diào)節(jié)v溫度v漿葉高度v振動v拆解片劑v非拆解片劑28轉(zhuǎn)速v實際轉(zhuǎn)速應該不超過設定轉(zhuǎn)速的 4%。這可以用一個機械或光學測速表來檢驗。29晃動v說明書要求每一個軸的中線不能超出溶出燒杯中的圓筒中線1毫米?；蝿赢a(chǎn)生的位移如果不超過2毫米就滿足溶出裝置的說明要求。30軸中v軸中-轉(zhuǎn)動的軸中線不應該超離溶出裝置軸中線的 2毫米v這可以用一般的測中儀

2、檢驗。31溫度v每一個容器都需要保持37C 0.5C的恒溫。v這可以用校正過的NIST溫度計來檢測。32漿葉/籃體高度v漿葉或籃體高度應該以可同時容納所有轉(zhuǎn)軸的高度為準。v注意要保持測表在一個垂直位置上。33振動v采用穩(wěn)定的實驗臺或桌子來減少振動。減少震動v使用風扇、泵等振動部件的機械設備不應該放置在附近。34校正用藥片v分解片劑強的松片劑10毫克 新版USP批號v非分解片劑水楊酸片劑300毫克新版USP批號35校正過程的誤差來源v介質(zhì)的不平衡（例如除氣泡問題） 使用即時平衡后的介質(zhì)v機械和振動問題搬離振動原如風善、泵等軸偏斜v自動化經(jīng)常進行相應的手動對比檢驗36校正過程的誤差來源v片劑把校正

3、同用藥片儲藏在原裝容器并放置在干燥的環(huán)境v參比標準使用最近批號的USP參比標準并適當干燥v過濾不要使用離心 立即過濾塊狀物v漿葉和籃檢查轉(zhuǎn)軸和蒸發(fā)蓋37美國藥典裝置- 138美國藥典裝置- 239溶出方法的建立40樣品制備總論-1 把500-1000毫升的溶出介質(zhì)引入 容器之中保持溫度 370.5C檢測整個裝置（轉(zhuǎn)籃或者漿葉）與轉(zhuǎn)軸的協(xié)調(diào)把裝置調(diào)節(jié)到特定轉(zhuǎn)速按照法定程序，檢測整個裝置與轉(zhuǎn)軸的接合覆蓋容器避免溶出介質(zhì)蒸發(fā)41樣品制備總論-2使用使用轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)籃法法時時，樣樣品需置放于干燥的品需置放于干燥的籃籃中，并使中，并使籃籃與偶合與偶合盤協(xié)調(diào)盤協(xié)調(diào)，然后，然后調(diào)調(diào)低到特定位置并立即開始低到特定位

4、置并立即開始轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)動動使用使用漿漿葉法葉法時時，樣樣品可以浸入容器底部，并按照特品可以浸入容器底部，并按照特定定轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)速立即開速立即開動動如果需要使用浸泡器，如果需要使用浸泡器，樣樣品先放入浸泡器中，并使品先放入浸泡器中，并使得浸泡器可以浸入容器底部得浸泡器可以浸入容器底部小心收集樣品，過濾然后分析濾出液小心收集樣品，過濾然后分析濾出液計算在特定時間內(nèi)溶解的樣品數(shù)量并按照百分比進計算在特定時間內(nèi)溶解的樣品數(shù)量并按照百分比進行標定行標定42漿葉法與轉(zhuǎn)籃法的藥典要求-143漿葉法與轉(zhuǎn)籃法的藥典要求-244漿葉法與轉(zhuǎn)籃法的藥典要求-345漿葉法與轉(zhuǎn)籃法的藥典要求-446漿葉法與轉(zhuǎn)籃法的藥典要求-547漿

5、葉法與轉(zhuǎn)籃法的藥典要求-648漿葉法與轉(zhuǎn)籃法的藥典要求-749漿葉法與轉(zhuǎn)籃法的藥典要求-8 注意事項:美國藥典允許1、2、4升的額定容積，歐洲藥典和日本藥典不允許美國藥典要求使用拆解和非拆解藥片來校正裝置，歐洲和日本藥典則不必各藥典允許的添加劑不一樣各藥典要求的浸泡器不一樣按照法定程序測試整個裝置相對于轉(zhuǎn)軸的協(xié)調(diào)數(shù)據(jù)解釋：美國藥典 S1, S2, S3 相對于 歐洲/日本藥典50漿葉法與轉(zhuǎn)籃法的藥典要求-9注意事項:v某些特征用于溶出裝置的普通性能的系統(tǒng)檢查。51根據(jù)制劑參數(shù)選擇裝置/介質(zhì)-1v制劑的自然屬性決定溶出裝置的類型v藥品的表態(tài)：片劑還是膠囊?v需要浸泡器吧？v在溶出介質(zhì)中DS有多穩(wěn)

6、定？v是IR劑型還是ER劑型？v是透皮吸收貼片嗎？52根據(jù)制劑參數(shù)選擇裝置/介質(zhì)-2v美國藥典1、2通常適用于IR劑型v美國藥典3 通常適用于ER劑型、 緩釋規(guī)格（多重pH和時間點）v低劑量DP可以通過低體積（例如100-200毫升容器）測試方法進行穿流分析v一個裝置一旦選定后且證明是合適的，在驗證過程中不需要做進一步的評價53根據(jù)制劑參數(shù)選擇裝置/介質(zhì)-3v常用介質(zhì)：水、0.1N HCl, 各種pH緩沖液v水-常用，但是應該盡量避免使用原因：pH值易受制劑組分影響，致使數(shù)據(jù)改變 v0.1N HCl 常用原因：可以模仿胃部的酸性環(huán)境54根據(jù)制劑參數(shù)選擇裝置/介質(zhì)-4v其它介質(zhì): pH 4.5

7、或 6.8的緩沖液v水 常用，但是應該盡量避免使用模仿病人（空腹或滿腹）期望的胃部狀況改進緩釋數(shù)據(jù)和/或減少歧義v表面活性劑 (例如聚山梨醇酯80)加入后以改進溶出特性55影響選擇介質(zhì)的因素vDS的溶解度v制劑劑型的自然屬性v藥物分子的化學結構vDS物理化學結構56溶出介質(zhì)的除氣泡-1v除氣泡之所以重要是因為氣泡可以影響DS的釋放速度v溶出方法原則上應該與除氣泡無關v減少除氣泡的影響: 需要通過實驗來說明除氣泡程度的不同將不會嚴重地改變結果v表面活性劑不應該除氣泡v3 個技術: 真空過濾、氦氣驅(qū)氣泡、加熱和超聲57溶出介質(zhì)的除氣泡-2v真空： 常在加熱/非加熱過濾后，采用水管吸氣法建立低真空水

8、壓改變和抽真空時間的不同會影響除氣泡效果v氦氣驅(qū)氣泡: 如同在HPLC儀器中驅(qū)趕和置換空氣驅(qū)氣泡時間比較重要v加熱：很少采用。 加熱介質(zhì)超過37C并施以同時攪拌驅(qū)趕溶解的空氣 溫度和時間區(qū)間很重要v超聲波58溶出介質(zhì)的除氣泡-3v氧氣水平可以用來指示除氣泡的有效程度v除氣泡應該在介質(zhì)使用前進行。如果無法在使用前進行，需要建立一套氧氣水平、除氣泡和時間的試驗數(shù)據(jù)。59轉(zhuǎn)動速度v籃子的轉(zhuǎn)速可達每分鐘1000轉(zhuǎn)，漿葉常用每分鐘5-75轉(zhuǎn)。v在驗證期間，轉(zhuǎn)速改變10% 以便測試可以方法的穩(wěn)定性60樣品收集-1v需要考慮的因素從溶出容器中取等量的樣品過濾等量的樣品v自動取樣相對于手動取樣v需要建立取樣的

9、等當性質(zhì)v在自動取樣中從試管中轉(zhuǎn)移取樣時要把偏差控制在可以接受的水平。61樣品收集-2v根據(jù)程度不同，實施一個減少樣品轉(zhuǎn)移的過程方法。v試管吸附會造成取樣誤差，因此可以僅限于手工取樣。v取樣管可以改變?nèi)萜髦械牧黧w力學在比較自動和手動取樣時需要考慮原則上，取樣管只在取樣時沒入容器中62過濾v不溶解輔料需要在分析前過濾掉v應該進行并紀錄適當?shù)幕厥找詸z查偏差原因v取樣后應立即進行過濾63采用非美國藥典做法的效應v在方法建立或驗證過程中需要涉及一些非法定做法（例如采用非額定的容器和浸泡器）v為什么一定要采用非法定裝置需要加以說明和論證64清洗的驗證v通過使用”空白”操作來確定容器的清洗程序是恰當?shù)膙獨

10、特的清洗程序需要在方法建立和驗證時鑒定并包括在最后的測試程序中65取樣程式化-1v實驗設計可以用于最后的驗證步驟v將可以研究所有或部分前面討論的參數(shù)v通過表格4.4來說明v總結實驗設計數(shù)據(jù)66取樣程式化-267溶出方法的驗證提綱v目的和策略v重要的嚴正參數(shù)v溶出重要事項v樣品分析重要事項v例子68溶出測試的目的v檢察制劑和過程的變化(質(zhì)量控制)v比較具有不同制劑和過程的藥品(產(chǎn)品開發(fā))v溶出的速度(體外)應該可以反映高藥物在人體(體內(nèi))釋放/吸收的速度69溶出方法驗證的策略-170溶出方法驗證的策略-271溶出方法驗證的策略-372驗證要求特征要求特征要求準確度+檢測極限-精確度定量極限-重復

11、性+中間態(tài) +1線性+專屬性+范圍+表示該特征通常需要評估-表示該特征通常不需要評估-1 進行了重復性檢查，中間態(tài)精確度就不需要做了73驗證的重要參數(shù)v溶出不同的除氣泡方法 pH對介質(zhì)的效應不同的每分鐘轉(zhuǎn)數(shù)自動相對于手動取樣（過濾方式）采用非美國藥典做法的效應(例如使用非額定容器、蒸發(fā)氣帽、不同的浸泡器等)清洗74驗證的重要參數(shù)v高效液相色譜HPLC/紫外光譜UV 分析線性準確度精確度范圍穩(wěn)定性專屬性 75驗證參數(shù)分析v線性使用新鮮的標準溶液來覆蓋要測的濃度范圍單時間點數(shù)據(jù)收集25% 到125% 響應對濃度作圖視圖檢查、相關系數(shù)檢查、剩余誤差平方和檢查、Y軸截距檢查76驗證參數(shù)分析v線性修改釋

12、放產(chǎn)物的溶出情況: 在規(guī)定范圍的在規(guī)定范圍的+/- 20% (例如，對于20%到90%的釋放情況，線性范圍應該在0% 到 110%之間 )77驗證參數(shù)分析v準確度使用已知濃度的標準溶液進行溶出測試(例如安慰劑）確定因取樣和分析溶液造成的任何偏差對于溶出情況，需要在不同濃度下來確定準確度理論% 78驗證參數(shù)分析v精確度 重復性： 六次重復使用相同的儀器（n=6)中間精度：使用不同的一起做不同的分析（2 x n=6）不能區(qū)別方法差異與藥片到藥片的差異精確度最壞的情況（包含有藥片到藥片、取樣和分析的差異）79驗證參數(shù)分析v精確度修改釋放融溶出情況：確定多時間點的數(shù)據(jù)收集標量化數(shù)據(jù)消除一個藥片到另一個

13、藥片的偏差一個批號到另一個批號的偏差只能在研究階段使用80驗證參數(shù)分析標量化 (以一個藥片到另一個藥片的偏差為例）% t=% t% % % normalizedtt =81驗證參數(shù)分析標量化 (一個批號到另一個批號的偏差一個批號到另一個批號的偏差)% % lot potencynormalizedt82驗證參數(shù)分析v適用范圍:從數(shù)據(jù)結果的線性、準確度、精確度幾個方面決定方法的適用范圍單點溶出適用范圍跨度從25% 到 125% 修改釋放制劑的溶出情況下允許在規(guī)定范圍的+/- 20% 83驗證參數(shù)分析v穩(wěn)定性高效液相色譜（HPLC） 分析柱子、流動相、波長類似于HPLC 強度/相關物質(zhì)純度溶液穩(wěn)定

14、性在不同日子分析溶液在相同日子分析陳溶液和新鮮溶液84驗證參數(shù)分析vRobustnessUV analysis wavelength accuracy, wavelength repeatabilitydiluting solvent (pH, concentration)solution stabilitybubble formation in zipper85驗證參數(shù)分析v專屬性HPLC分析:排除輔料和系統(tǒng)干擾所能達到的對藥物的分辨率UV 分析： 安慰劑對UV的吸收與方法穩(wěn)定性無關 86進行方法驗證前的注意事項v溶出:使用哪種取樣方法(自動還是手動?)需要采用非美國藥典方法嗎?標明重要參數(shù)

15、(如蒸發(fā)損失、除氣泡方法）標明方法驗證使用合適的樣品批號（例如該批號樣品含量具有一致性）87進行方法驗證前的注意事項v分析:方法的濃度范圍（例如溶出范圍）HPLC 的峰高和峰面積標明重要驗證參數(shù)HPLC: 柱子和流動相的有機試劑百分比UV: 波長準確度/重現(xiàn)性標明合適的系統(tǒng)適用性參數(shù)單時間點或多時間點的數(shù)據(jù)精度88溶出方法驗證analysis 3111832425570808590comparison of dissolution profile020406080100120051015202530hours% releaseanalysis 1analysis 2analysis 389負偏差的可能原因v不同濃度具有不同偏差:濃度范圍的非線性方法穩(wěn)定性不夠-方法變化v在濃度范圍出現(xiàn)持續(xù)的負偏差過濾器或試管的吸附影響HPLC柱子和進樣器的的滯留強度變化 (例如，穩(wěn)定強度下降)90驗證小結-191驗證小結-292驗證小結-393溶出課程94analysis 3111832425570808590comparison of dissolution profile020406080100120051015202530hours% releas